CN104173309B - 一种硫酸氢氯吡咯雷片剂及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种硫酸氢氯吡咯雷片剂及其制备工艺，该片剂中含有硫酸氢氯吡咯雷与交联聚维酮的复合物，所述的复合物是将硫酸氢氯吡咯雷溶解在醇溶剂中，加入交联聚维酮混匀后喷雾干燥制得。本发明制备了硫酸氢氯吡咯雷交联聚维酮复合物，既避免了生产过程中的粘冲，又成功地解决了硫酸氢氯吡咯雷制备及存储过程中的稳定性问题，同时工艺简单，易于工业化大生产。

Description

一种硫酸氢氯吡咯雷片剂及其制备工艺

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种固体口服制剂，尤其涉及一种含有硫酸氢氯吡咯雷的片剂及其制备工艺。

背景技术

硫酸氢氯吡格雷是一种噻吩并吡啶类化合物，其化学结构与噻氯匹定类似，能够选择性地抑制剂二磷酸腺苷与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIIb/IIIa复合物的活化，具有不可逆抑制血小板聚集的作用，在临床上被用作抗血栓药物。硫酸氢氯吡格雷在水、甲醇、乙醇或冰醋酸中溶解，在丙酮或氯仿中极微溶解；目前硫酸氢氯吡格雷的临床剂型主要是商品名为“Plavix”与“帅克”的口服片剂(规格为75mg氯吡格雷)以及商品名为“泰嘉”的口服片剂(规格为25mg氯吡格雷)。其中，Plavix片剂使用的是硫酸氢氯吡格雷II晶型。

硫酸氢氯吡格雷片剂在制备过程中存在三个技术难题：①粘冲。氯吡格雷为粘稠的油状物，即便制备成盐，如硫酸氢盐，在压片过程中也易出现粘冲的现象；②稳定性较差。硫酸氢氯吡格雷分子结构中含有酯键和手性碳，对光、热、湿、高pH值均较敏感，容易发生降解，制备过程中也易发生手性反转、与辅料产生相容性问题；③硫酸氢氯吡格雷水溶性差，制剂溶出行为难以控制，不易达到与波立维溶出曲线类似的程度。

由于硫酸氢氯吡格雷具有极强的吸附性，在生产过程中容易吸附在冲头和模具表面，并且原料药微粒之间也容易相互吸附，从而导致粘冲。为解决粘冲问题，本领域技术人员通常会在配方中添加适宜的润滑剂加以克服，常用的润滑剂有硬脂酸镁、氢化蓖麻油、硬脂酸、滑石粉等。

CN 103976963 A公开了一种使用羟丙基纤维素来提高氯吡格雷在水中及pH4.5磷酸盐缓冲液中溶出度的口服固体制剂。采用I晶型原料药，研究发现，I晶型在水中及pH4.5磷酸盐缓冲液中的溶解度均远小于II晶型，这可能会引起I晶型的生物利用度小于II晶型。大量实验研究发现，使用I晶型制备的片剂在人工胃液及pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出曲线与Plavix均相似，但在水中及pH4.5磷酸盐缓冲液中的溶出度均显著低于Plavix。采用加入常规崩解剂(包括羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等)来提高崩解速度的方法对提高其溶出度无明显作用。

CN 103877056 A公开了一种氯吡格雷片及其制备方法。该氯吡格雷片为包衣片剂解决了压片过程中粘冲的问题，同时该混合润滑剂与氯吡格雷也具有良好的相容性。

硬脂酸镁是常用的润滑剂，美国专利US4847265、US4847265、中国专利201110226019.4、201010028004.2均采用硬脂酸镁作为润滑剂。氯吡格雷属于噻吩[3,2-c]衍生物，酸性的氯吡格雷与硬脂酸镁合用时会发生化学反应，从而会影响到氯吡格雷的稳定性。波立维配方中未使用硬脂酸镁，且EP1310245也披露硬脂酸镁会导致氯吡格雷降解为氯吡格雷酸。因此，硬脂酸镁在氯吡格雷制剂中的应用值得商榷。

US6914141对硫酸氢氯吡格雷制剂中润滑剂进行了相关研究，研究发现当配方中使用硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、硬脂酸较硬脂酸镁具有更好的稳定性。国内学者也对氯吡格雷制剂中的润滑剂进行了探索性的研究，201010136423.8采用滑石粉与液体石蜡组成的混合物作为润滑剂，PEG 6000与氢化蓖麻油1:1组合或微粉硅胶与硬脂酸1:2组合；201110421327.2采用山嵛酸甘油酯和滑石粉的混合物作为润滑剂；201110453376.4采用蔗糖脂肪酸酯作为润滑剂。

综上所述为解决硫酸氢氯吡咯雷稳定性和压片容易粘冲的问题，进行了大量的研究，但是在解决药物稳定性和压片粘冲的过程中，无一例外的加入了大量的填充剂和其他药用辅料，导致片重大，患者用药的顺应性差。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种片重小、稳定性高的硫酸氢氯吡咯雷片剂，同时还提供一种压片时不粘冲的制备工艺。

氯吡格雷分子结构中含有酯基和手性中心，容易降解生成氯吡格雷酸，此外，湿热环境和高压条件(压片)下易出现构型转化现象，即氯吡格雷由右旋异构体转化成左旋异构体。左旋氯吡格雷几乎没有抗血小板凝集的作用，其毒性显著高于右旋氯吡格雷，并且会引发惊厥。因此在片剂生产中应尽量避免接触水和高湿环境，以提高制剂的稳定性。在此思路基础上，发明人进行了大量实验，意外的发现，当将交联聚维酮与硫酸氢氯吡咯雷通过喷雾干燥制备成复合物后，硫酸氢氯吡咯雷的不稳定基团羧酸酯等可能与交联聚维酮复合，从而大大提高药物稳定性，并且药物溶出迅速。

具体而言，本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

一种硫酸氢氯吡咯雷片剂，其中所述的片剂中含有硫酸氢氯吡咯雷与交联聚维酮的复合物，所述的复合物是将硫酸氢氯吡咯雷溶解在醇溶剂中，加入交联聚维酮混匀后喷雾干燥制得。

优选地，如上所述的硫酸氢氯吡咯雷片剂，其中的硫酸氢氯吡咯雷与交联聚维酮的重量用量比为1：0.05-0.5。

进一步优选地，如上所述的硫酸氢氯吡咯雷片剂，其中的硫酸氢氯吡咯雷与交联聚维酮的重量用量比为1：0.1-0.3。

在本发明的一个最优选的实施例中，如上所述的硫酸氢氯吡咯雷片剂，其中的硫酸氢氯吡咯雷与交联聚维酮的重量用量比为1：0.3。

再进一步优选地，如上所述的硫酸氢氯吡咯雷片剂，其中所述的醇溶剂为甲醇、乙醇。

本发明所述的硫酸氢氯吡咯雷片剂的制备工艺，该工艺包括如下步骤：

(1)将硫酸氢氯吡咯雷溶解在乙醇中，加入交联聚维酮，搅拌均匀，喷雾干燥制得硫酸氢氯吡咯雷与交联聚维酮的复合物；

(2)将步骤(1)所得复合物与药学上可接受的润滑剂混合均匀，直接压片即得。

优选地，如上所述的硫酸氢氯吡咯雷片剂的制备工艺，其中所述的药学上可接受的润滑剂选自硬脂酸锌、硬脂酸富马酸钠和滑石粉的一种或多种。

与现有技术相比，本发明涉及的硫酸氢氯吡咯雷片剂及其制备工艺具有如下优点和显著进步性：

(1)制备了硫酸氢氯吡咯雷与交联聚维酮的复合物，既避免了生产过程中的粘冲问题，又成功地解决了硫酸氢氯吡咯雷制备及存储过程中的稳定性问题；

(2)大幅度减少了辅料用量，所制备的硫酸氢氯吡咯雷片剂的片重小，利于患者用药；

(3)制备工艺简单，不需要复杂的制剂设备，易于工业化大生产。

具体实施方式

现通过以下实施例来进一步描述本发明的制备过程和实施效果，但本发明的保护范围并不局限于以下实施例。

实施例1

制备工艺：

(1)处方量称取硫酸氢氯吡咯雷，加入到处方量无水乙醇中，搅拌使溶解，然后加入处方量的过100目筛的交联聚维酮，搅拌混合均匀，在喷雾干燥机上，干燥温度设定55℃，喷雾速度45ml/min，喷雾干燥混悬液，收集接受室内干燥物，制得硫酸氢氯吡咯雷交联聚维酮复合物；

(2)将步骤(1)所得复合物与处方量的硬脂酸锌在多项运动混合机中混合均匀，利用旋转压片机压片即得。

实施例2

制备工艺：

(1)处方量称取硫酸氢氯吡咯雷，加入到处方量无水乙醇中，搅拌使溶解，然后加入处方量的过100目筛的交联聚维酮，搅拌混合均匀，在喷雾干燥机上，干燥温度设定50℃，喷雾速度40ml/min，喷雾干燥混悬液，收集接受室内干燥物，制得硫酸氢氯吡咯雷交联聚维酮复合物；

(2)将步骤(1)所得复合物与处方量的硬脂富马酸钠在多项运动混合机中混合均匀，利用旋转压片机压片即得。

实施例3

制备工艺：

(1)处方量称取硫酸氢氯吡咯雷，加入到处方量无水乙醇中，搅拌使溶解，然后加入处方量的过80目筛的交联聚维酮，搅拌混合均匀，在喷雾干燥机上，干燥温度设定50℃，喷雾速度40ml/min，喷雾干燥混悬液，收集接受室内干燥物，制得硫酸氢氯吡咯雷交联聚维酮复合物；

(2)将步骤(1)所得复合物与处方量的硬脂酸锌在多项运动混合机中混合均匀，利用旋转压片机压片即得。

对比例1

硫酸氢氯吡咯雷 75g

交联聚维酮 22.5g

硬脂酸锌 0.7g

制备工艺：

处方量称取过100目筛的硫酸氢氯吡咯雷、交联聚维酮和处方量的硬脂酸锌，在多项运动混合机中混合均匀，利用旋转压片机压片即得。

对比例2

制备工艺：

(1)处方量称取硫酸氢氯吡咯雷，加入到处方量无水乙醇中，搅拌使溶解，然后加入处方量的过80目筛的交联羧甲基纤维素钠，搅拌混合均匀，在喷雾干燥机上，干燥温度设定50℃，喷雾速度40ml/min，喷雾干燥混悬液，收集接受室内干燥物；

(2)将步骤(1)所得复合物与处方量的硬脂酸锌在多项运动混合机中混合均匀，利用旋转压片机压片即得。

实施例4硫酸氢氯吡咯雷片有关物质研究

1、溶出度测定

取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以0.01mol/L盐酸溶液1000ml为溶剂，转速为每分钟50转。依法操作，经30min时，取溶液10ml，滤过，取续滤液作为供试品溶液(75mg规格：精密量取续滤液3ml，用0.01mol/L盐酸溶液稀释至10ml，摇匀，作为供试品溶液)。另精密称取硫酸氢氯吡格雷对照品适量，加甲醇20ml使溶解，并用溶出介质稀释制成每1ml中约含30μg的溶液，作为对照品溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，240nm处测定其吸收值，计算每片的溶出量。结果见表1。

表1 溶出度测定结果比较

从表1的试验结果中可以看出：本发明实施例1-3制备的硫酸氢氯吡咯雷片几乎完全溶出，在加速条件下放置6个月后药物仍能完全溶出；而对比例1、2经过加速后，溶出度明显下降，可能与药物降解有关。

2、有关物质检测

照高效液相色谱法测定(中国药典2010年版附录VD)。色谱条件：ULTRON ES-OVM(150mm×4.6mm，5μm)色谱柱，以硫酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾1.36g，用水500ml溶解并稀释至1000ml)∶乙腈(80∶20)为流动相，检测波长220nm，柱温25℃，流速1.0ml/min。硫酸氢氯吡格雷与相邻杂质峰的分离度应符合要求。硫酸氢氯吡格雷对照品溶液配制：精密称取约25mg硫酸氢氯吡格雷对照品，置50ml容量瓶，加约5ml甲醇，超声使溶解，用流动相定容至刻度，移取5.0ml上述溶液至50ml容量瓶，用流动性定容至刻度，移取1.0ml上述溶液至100ml容量瓶，用流动相定容至刻度，即得。

杂质对照品储备液配制：精密称取约10mg氯吡格雷有关物质A(化学名(+)-S-(O氯苯基)-6，7二氢噻吩[3，2-c]吡啶-5(4H-醋酸))对照品置100ml容量瓶，加约5ml甲醇超声使溶解，用甲醇定容至刻度，摇匀，即为0.1mg/ml氯吡格雷有关物质A对照品储备液。同法制备氯吡格雷有关物质B(化学名：甲基(±)-(O-氯苯基)-4，5二氢噻吩[2，3-c]吡啶-6(7H-醋酸盐，硫酸氢盐)和氯吡格雷有关物质C(化学名：甲基(-)-(O-氯苯基)-6，7二氢噻吩[3，2-c]吡啶-5(4H-醋酸盐，硫酸氢盐)对照品储备液。

杂质对照品混合溶液：移取1.0ml氯吡格雷有关物质A储备溶液、3.0ml有关物质B储备溶液和5.0ml有关物质C储备液置100ml容量瓶，用流动相定容至刻度，摇匀，作为杂质对照品混合溶液。

供试品溶液：取本品10片，研细，精密称取细粉适量(约相当于氯吡格雷37.5mg)，置100ml容量瓶中，加流动相振摇使硫酸氢氯吡格雷溶解，再加流动相稀释至刻度，滤过，取续滤液作为供试品溶液。

精密量取杂质对照品混合溶液及供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算杂质含量，总杂不得过1.0％。结果见表2。

表2 有关物质测定结果比较

从表2的试验结果中可以看出：本发明实施例1-3制备的硫酸氢氯吡咯雷片在加速考察6个月后有关物质基本不变，显示了较好的稳定性性；而对比例1因药物未与交联聚维酮形成复合物，故有关物质明显增加；对比例2用交联羧甲基纤维素钠代替交联聚维酮，效果也较差。

3、片剂外观检查

抽样检查各实施例和对比例制备的硫酸氢氯吡咯雷片的外观，结果见表3。

表3 片剂外观检查结果比较

样品来源	外观性状
		实施例1	片面光滑
实施例2	片面光滑
		实施例3	片面光滑
对比例1	粘冲明显

对比例2

粘冲明显

从表3的试验结果中可以看出：本发明实施例1-3制备的硫酸氢氯吡咯雷片的片面光滑，没有粘冲现象；而对比例1、2直接压片后粘冲明显。

上述结果进一步表明：本发明技术制备的硫酸氢氯吡格雷片溶出度、有关物质较好，不因加速考察而明显变化，解决了其稳定性差的问题，同时本发明技术制备的片剂片面光滑，解决粘冲问题。

Claims (5)

1.一种硫酸氢氯吡咯雷片剂，其特征在于，所述的片剂由硫酸氢氯吡咯雷与交联聚维酮的复合物及润滑剂组成，所述的复合物是将硫酸氢氯吡咯雷溶解在醇溶剂中，加入交联聚维酮混匀后喷雾干燥制得，硫酸氢氯吡咯雷与交联聚维酮的重量用量比为1：0.05-0.5。

2.根据权利要求1所述的硫酸氢氯吡咯雷片剂，其特征在于，硫酸氢氯吡咯雷与交联聚维酮的重量用量比为1：0.1-0.3。

3.根据权利要求1或2所述的硫酸氢氯吡咯雷片剂，其特征在于，所述的醇溶剂为甲醇、乙醇。

4.一种根据权利要求1或2所述的硫酸氢氯吡咯雷片剂的制备工艺，其特征在于，该工艺包括如下步骤：

(1)将硫酸氢氯吡咯雷溶解在乙醇中，加入交联聚维酮，搅拌均匀，喷雾干燥制得硫酸氢氯吡咯雷与交联聚维酮的复合物；

(2)将步骤(1)所得复合物与药学上可接受的润滑剂混合均匀，直接压片即得。

5.根据权利要求4所述的硫酸氢氯吡咯雷片剂的制备工艺，其特征在于，所述的药学上可接受的润滑剂选自硬脂酸锌、硬脂酸富马酸钠和滑石粉的一种或多种。