CN103877056B - 一种氯吡格雷片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氯吡格雷片及其制备方法。该氯吡格雷片为包衣片剂，其由氯吡格雷素片和包衣材料构成，其中氯吡格雷素片含有如下重量份数的组分：氯吡格雷药学上可接受的盐，以氯吡格雷游离碱的重量计75、硬脂富马酸钠6～9、滑石粉3～6、稀释剂90～135、粘合剂2～6、崩解剂7～17，其中稀释剂为甘露醇和微晶纤维素的组合，二者重量比为2:1～1:1，包衣材料的重量为氯吡格雷素片重量的2.7%～3.3%。本发明不仅解决了压片过程中粘冲的问题，同时该混合润滑剂与氯吡格雷也具有良好的相容性，未发现活性成分降解和构型转化的现象，氯吡格雷片的稳定性高，具有良好的质量，溶出行为与原研制剂波立维相似度高。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种氯吡格雷片及其制备方法。
背景技术
硫酸氢氯吡格雷是一种二磷酸腺苷(ADP)受体阻滞剂，可与血小板膜表面ADP受体结合，使纤维蛋白原无法与糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体结合，从而抑制血小板相互聚集。临床上广泛应用于预防动脉粥样硬化血栓形成事件:1.心肌梗死患者（从几天到小于35天）、缺血性卒中患者（从7天到小于6个月）或确诊外周动脉性疾病的患者；2.急性冠脉综合征的患者；3.非ST段抬高性急性冠脉综合征（包括不稳定性心绞痛或非Q波心肌梗死），包括经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者，与阿司匹林合用；4.用于ST段抬高性急性冠脉综合征患者，与阿司匹林联合，可合并在溶栓治疗中使用。
硫酸氢氯吡格雷的化学名称为甲基(+)-(S)-α-(2-氯苯基)-6,7,-二氢噻吩[3,2-c]吡啶-5(4H)-乙酸酯硫酸氢盐，其化学结构式如下：
目前，国内仅3家厂家生产硫酸氢氯吡格雷片，包含赛诺菲生产的波立维(Plavix)，其规格为75mg、300mg，制剂规格是以氯吡格雷游离碱(C16H16ClNO2S)计，例如规格为75mg片剂折合为硫酸氢氯吡格雷为97.875mg。国内厂家获批规格除75mg、300mg外，还有25mg规格，如深圳信立泰的泰嘉。
氯吡格雷片剂制备过程中存在三个技术难题：①粘冲。氯吡格雷为粘稠的油状物，即便制备成盐，如硫酸氢盐，在压片过程中也易出现粘冲的现象；②稳定性较差。氯吡格雷分子结构中含有酯键和手性碳，对光、热、湿、高pH值均较敏感，容易发生降解，制备过程中也易发生手性反转、与辅料产生相容性问题；③氯吡格雷水溶性差，制剂溶出行为难以控制，不易达到与波立维溶出曲线类似的程度。
由于氯吡格雷具有极强的吸附性，在生产过程中容易吸附在冲头和模具表面，并且原料药微粒之间也容易相互吸附，从而导致粘冲。为解决粘冲问题，本领域技术人员通常会在配方中添加适宜的润滑剂加以克服，常用的润滑剂有硬脂酸镁、氢化蓖麻油、硬脂酸、滑石粉等。
硬脂酸镁是常用的润滑剂，美国专利US4847265、US4847265、中国专利201110226019.4、201010028004.2均采用硬脂酸镁作为润滑剂。氯吡格雷属于噻吩[3,2-c]衍生物，酸性的氯吡格雷与硬脂酸镁合用时会发生化学反应，从而会影响到氯吡格雷的稳定性。波立维配方中未使用硬脂酸镁，且EP1310245也披露硬脂酸镁会导致氯吡格雷降解为氯吡格雷酸。因此，硬脂酸镁在氯吡格雷制剂中的应用值得商榷。
US6914141对硫酸氢氯吡格雷制剂中润滑剂进行了相关研究，研究发现当配方中使用硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、硬脂酸较硬脂酸镁具有更好的稳定性。国内学者也对氯吡格雷制剂中的润滑剂进行了探索性的研究，201010136423.8采用滑石粉与液体石蜡组成的混合物作为润滑剂，PEG6000与氢化蓖麻油1:1组合或微粉硅胶与硬脂酸1:2组合；201110421327.2采用山嵛酸甘油酯和滑石粉的混合物作为润滑剂；201110453376.4采用蔗糖脂肪酸酯作为润滑剂。
虽然配方是解决粘冲的主要途径，但是制备方法同样是解决制剂问题的重要途径，201010106188.X采用硫酸氢氯吡格雷粉末和微粉硅胶混合制备预混合颗粒，将微粉硅胶作为抗粘剂，所制备的预混合颗粒再与其他制剂辅料制备成片剂。所述的预混合颗粒包括或由以下成分构成：硫酸氢氯吡格雷以及包裹硫酸氢氯吡格雷的微粉硅胶，其中微粉硅胶的重量是硫酸氢氯吡格雷重量的0.5-10％；201210547125.7采用β-环糊精包裹，氯吡格雷进入其空穴中，可改善氯吡格雷的性状。
氯吡格雷分子结构中含有酯基和手性中心，容易降解生成氯吡格雷酸，此外，湿热环境和高压条件（压片）下易出现构型转化现象，即氯吡格雷由右旋异构体转化成左旋异构体。左旋氯吡格雷几乎没有抗血小板凝集的作用，其毒性显著高于右旋氯吡格雷，并且会引发惊厥。因此在片剂生产中应尽量避免接触水、高湿环境以提高制剂的稳定性。
WO2005/070464使用氢化植物油和羧甲基淀粉作为润滑剂，可解决片剂中氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的问题；EP1310245使用聚氧乙烯氢化蓖麻油和聚乙二醇6000作润滑剂，200610063151.7使用硬脂酸酯棕榈酸甘油酯与微粉硅胶作润滑剂，均可解决氯吡格雷右旋异构体转化成左旋异构体。
200810061954.8使用维生素C、丁羟基茴香醚作润滑剂，200810305453.X使用β环糊精、用亮氨酸和氯化钠作润滑剂，可同时解决氯吡格雷降解及构型转化的问题。
粘冲属于原料药特性，氯吡格雷降解和构型转化属于稳定性问题，有可能采用技术背景中所披露的技术方案加以解决，保证制剂具有良好的成型性和稳定性。在成型性和稳定性的前提条件下，制剂的有效性必须得以保证，而体外溶出成为仿制药有效性评估的一种快速、简便、可行的方法。因此，制剂的溶出行为应成为制剂质量考察的重点内容之一，解决制剂所存在的粘冲、稳定性差、溶出行为难以控制三个核心问题需要根据原辅料的性质综合考虑。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明了提供一种具有良好药学性质的氯吡格雷片及其制备方法，既能确保氯吡格雷片具有良好的成型性，实现工业化生产，又能保证氯吡格雷片的稳定性和溶出行为，解决制剂降解、溶出行为与波立维相似度不高的问题。
本发明围绕氯吡格雷的粘性、湿热不稳定性、溶出行为三个主要难题进行制剂开发，采用硬脂富马酸钠和滑石粉混合润滑剂解决粘冲和原辅料相容性问题，采取直接压片法制备工艺和选用低含水量的稀释剂解决湿热不稳定性和构型转化的问题，通过对制备的压力、粘合剂和崩解剂进行控制和考察，调节制剂的体外溶出行为与波立维类似，以保证制剂体内生物等效，从而完成了本发明。
本发明提供的氯吡格雷片为包衣片剂，其由氯吡格雷素片和包衣材料构成，其中所述氯吡格雷素片含有如下重量份数的组分：
氯吡格雷药学上可接受的盐，以氯吡格雷游离碱的重量计75；
硬脂富马酸钠6～9；
滑石粉3～6；
稀释剂90～135；
粘合剂2～6；
崩解剂7～17；
其中所述的稀释剂为甘露醇和微晶纤维素的组合，二者重量比为2:1～1:1；
所述包衣材料的重量为氯吡格雷素片重量的2.7%～3.3%。
优选地，所述氯吡格雷素片含有如下重量份数的组分：
氯吡格雷药学上可接受的盐，以氯吡格雷游离碱的重量计75；
硬脂富马酸钠7～8；
滑石粉4～5；
稀释剂110～125；
粘合剂3～5；
崩解剂10～14。
其中，所述的稀释剂为甘露醇和微晶纤维素的组合，二者重量比为1.7:1～1.3:1。
进一步优选地，所述氯吡格雷素片含有如下重量份数的组分：
氯吡格雷药学上可接受的盐，以氯吡格雷游离碱的重量计75；
硬脂富马酸钠7.5；
滑石粉4.5；
稀释剂120；
粘合剂4；
崩解剂12。
其中，所述的稀释剂为甘露醇和微晶纤维素的组合，二者重量比为1.5:1。
优选地，所述粘合剂为聚维酮、乙基纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或两种以上任意组合；所述崩解剂为交联聚维酮、羧甲淀粉钠或交联羧甲纤维素钠中的一种或两种以上任意组合。
进一步优选地，所述粘合剂为羟丙基纤维素，所述崩解剂为交联聚维酮。
优选地，所述微晶纤维素，粒径100μm，含水量不超过1.5%。
本发明中，所述氯吡格雷药学上可接受的盐是氯吡格雷游离碱与有机酸或者无机酸形成的盐。优选地，所述氯吡格雷药学上可接受的盐是硫酸氢氯吡格雷、氯吡格雷氢溴酸或氯吡格雷盐酸。
优选地，所述包衣材料为欧巴代。
本发明提供制备上述氯吡格雷片的方法，其特征在于，包含如下步骤：
(1)氯吡格雷药学上可接受的盐、硬脂富马酸钠、滑石粉、稀释剂、粘合剂和崩解剂分别粉碎，过30目筛，备用；
(2)将氯吡格雷盐、滑石粉、稀释剂、粘合剂和崩解剂按所述量混合均匀，备用；
(3)将所述量的硬脂富马酸钠加入步骤(2)的混合物中，混合均匀；
(4)测定混合物料中活性成分的含量，压片，得氯吡格雷素片；
(5)对步骤(4)所得氯吡格雷素片包薄膜衣，将包衣材料以水配制质量百分比浓度为13%-17%的包衣液，然后对氯吡格雷素片进行包衣，即得所述氯吡格雷片。
作为优选技术方案，步骤(4)中压片所用的压力为6~12kg/mm2。
作为优选技术方案，步骤(5)中所述包衣温度为35℃～45℃，得到的氯吡格雷片中包衣材料的重量为氯吡格雷素片的2.7%～3.3%。
本发明的第一方面提供了一种氯吡格雷片，其中包含75重量份的氯吡格雷药学上可接受的盐（以氯吡格雷游离碱的重量计）、润滑剂、稀释剂，其中，润滑剂为硬脂富马酸钠与滑石粉的混合物，硬脂富马酸钠重量份数为6～9，滑石粉重量份数为3～6；稀释剂为甘露醇、微晶纤维素的混合物，且总重量份数为90～135。本发明人经大量试验研究发现，硬脂富马酸钠、滑石粉的润滑效果、抗粘效果与其两者的用量和比例有关，同时与片剂的溶出行为也有很大的关联。本发明润滑剂硬脂富马酸钠、滑石粉的混合物，硬脂富马酸钠重量份数为6～9，滑石粉重量份数为3～6，优选为硬脂富马酸钠重量份数为7～8，滑石粉重量份数为4～5，更优选为硬脂富马酸钠重量份数为7.5，滑石粉重量份数为4.5。
本发明稀释剂甘露醇和微晶纤维素的混合物用量为90～135重量份，优选为110～125重量份，更优选为120重量份。其中甘露醇与微晶纤维素比例为2:1～1:1，优选为1.7:1～1.3:1，更优选为1.5:1。
含水量低的微晶纤维素（粒径100μm，含水量不超过1.5%）作为稀释剂可以抑制氯吡格雷的水解。
本领域技术人员可以理解，本发明的氯吡格雷片可包含其他的制剂辅料，包含但不限于粘合剂和崩解剂。
所述粘合剂选自聚维酮、乙基纤维素、羟丙甲纤维素中的一种或多种以上，优选为羟丙甲纤维素；
所述崩解剂选自交联聚维酮、羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠中的一种或多种，优选为交联聚维酮。
本发明粘合剂（优选为羟丙基纤维素）用量为2～6重量份，优选为3～5重量份，更优选为4重量份。
本发明崩解剂（优选为交联聚维酮）用量为7～17重量份，优选为10～14重量份，更优选为12重量份。
在本发明的一个具体实施方式中，本发明的氯吡格雷片，其中包含75重量份的氯吡格雷盐，7重量份的硬脂富马酸钠，4.5重量份的滑石粉，75重量份的甘露醇，50重量份的微晶纤维素，4重量份羟丙羟丙基纤维素，10重量份交联聚维酮。
本发明中涉及到氯吡格雷药学上可接受的盐重量时，均以氯吡格雷游离碱(C16H16ClNO2S)计，而不考虑其具体的成盐形式。例如75mg的氯吡格雷游离碱相当于约97.875mg的硫酸氢氯吡格雷。
本发明第二方面提供了所述氯吡格雷片的制备方法。所述氯吡格雷片包括氯吡格雷盐、硬脂富马酸钠、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素，以及崩解剂、粘合剂等其他制剂辅料，该方法包含如下步骤：(1)氯吡格雷盐、硬脂富马酸钠、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素以及其他辅料粉碎，分别过30目筛，备用；(2)将氯吡格雷盐、滑石粉以及其他辅料按处方量混合均匀，备用；(3)将处方量的硬脂富马酸钠加入步骤(2)的混合物中，混合均匀；(4)测定混合物料中活性成分的含量，调整压片参数，压片，得素片；对素片可进行片重、硬度、厚度考察；(5)对步骤(4)所得素片包薄膜衣。
根据本发明第二方面的方法，压片压力为6kg/mm2-12kg/mm2，例如6kg/mm2、8kg/mm2、10kg/mm2、12kg/mm2。
根据本发明第二方面的方法，包衣材料为欧巴代，欧巴代用纯化水配制质量比为13%～17%的包衣液。
根据本发明第二方面的方法，包衣温度为35℃～45℃，直至增重2.7%～3.3%，即得薄膜包衣片。
采用实施例12的配方，分别考察压片压力为6kg/mm2、8kg/mm2、10kg/mm2、12kg/mm2时片剂的性质，从溶出曲线可知，在处方组成相同的条件下，压片压力越大，片剂的硬度越大，溶出越慢。
在本发明中，当涉及“氯吡格雷”、“氯吡格雷片”以及“氯吡格雷片剂”时，如未做特别说明，均指具有如下化学结构式所代表的物质其药学上可接受的盐以及它们的片剂：
在本发明中，若未明确指明为何种盐时，氯吡格雷盐是指氯吡格雷游离碱与有机酸或者无机酸形成的盐，例如但不限于硫酸氢氯吡格雷、氯吡格雷氢溴酸、氯吡格雷盐酸等。
在本发明中，氯吡格雷盐的重量均以氯吡格雷游离碱(C16H16ClNO2S)计，例如，97.875mg的硫酸氢氯吡格雷折合为氯吡格雷游离碱为75mg。
在本发明中，术语“重量份”是以质量为基础的相对量。例如，对于本发明含有氯吡格雷盐75重量份、硬脂富马酸钠7重量份、滑石粉4.5重量份、甘露醇75重量份、微晶纤维素50重量份、羟丙基纤维素4重量份，交联聚维酮10重量份。若该片剂的规格75mg，则氯吡格雷盐为75mg、硬脂富马酸钠7mg、滑石粉4.5mg、甘露醇75mg、微晶纤维素50mg、羟丙基纤维素4mg，交联聚维酮10mg；若该片剂规格为300mg，则氯吡格雷盐为300mg、硬脂富马酸钠28mg、滑石粉18mg、甘露醇300mg、微晶纤维素200mg、羟丙基纤维素16mg，交联聚维酮40mg。
本发明能够达到以下技术效果：
1、硬脂富马酸钠和滑石粉共同作为润滑剂，不仅解决了压片过程中粘冲的问题，同时该混合润滑剂与氯吡格雷也具有良好的相容性，未发现活性成分降解和构型转化的现象，提高了氯吡格雷片的稳定性。在40℃/75%RH加速条件下放置6个月后，未发现明显的降解。其次硬脂富马酸钠和滑石粉的熔点较高，分别为224～245℃和800℃，两者均较常规润滑剂硬脂酸(熔点56℃左右)、氢化蓖麻油(熔点85℃左右)、甘油棕榈酸硬脂酸酯(熔点66℃左右)熔点高，使用硬脂富马酸钠和滑石粉作为润滑剂时可以避免大规模长时间生产时因摩擦而导致润滑剂熔化加剧粘冲的现象；
2、选用含水量低的微晶纤维素作为稀释剂，能有效地降低和控制片剂的含水量，避免或降低氯吡格雷的降解；
3、本发明采用直接压片方法，工艺简便可行，且易于工业化生产，所制备的氯吡格雷片的硬度、含量、有关物质、溶出度等均符合药品注册标准，未发现明显的降解和构型转化现象，尤其是本发明技术方案制备的硫酸氢氯吡格雷片在pH2.0、3.0、4.5三种溶出介质中的溶出曲线与波立维类似，为保证药物的有效性奠定了基础。
附图说明
图1为本发明实施例12制备的硫酸氢氯吡格雷片与波立维在pH2.0溶出介质中的溶出曲线图。
图2为本发明实施例12制备的硫酸氢氯吡格雷片与波立维在pH3.0溶出介质中的溶出曲线图。
图3为本发明实施例12制备的硫酸氢氯吡格雷片与波立维在pH4.5溶出介质中的溶出曲线图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1：
制法：(1)硫酸氢氯吡格雷、硬脂富马酸钠、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮分别粉碎，过30目筛，备用；(2)将硫酸氢氯吡格雷、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮按处方比例混合均匀，备用；(3)将处方量的硬脂富马酸钠加入步骤(2)的混合物中，混合均匀；(4)测定混合物料中活性成分的含量，8kg/mm2压力压片，得素片；(5)对步骤(4)所得素片用欧巴代包薄膜衣，包衣温度为35℃～45℃，直至增重3%（包衣过程中包衣液会以雾状喷出，并配备加热装置，包衣液水分会很快干燥。因此，此处增重是指欧巴代的重量为素片重量的3%）。
实施例2：
制法：(1)硫酸氢氯吡格雷、硬脂富马酸钠、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮分别粉碎，过30目筛，备用；(2)将硫酸氢氯吡格雷、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮按处方比例混合均匀，备用；(3)将处方量的硬脂富马酸钠加入步骤(2)的混合物中，混合均匀；(4)测定混合物料中活性成分的含量，8kg/mm2压力压片，得素片；(5)对步骤(4)所得素片用欧巴代包薄膜衣，包衣温度为35℃～45℃，直至增重2.7%。
实施例3：
制法：(1)硫酸氢氯吡格雷、硬脂富马酸钠、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮分别粉碎，过30目筛，备用；(2)将硫酸氢氯吡格雷、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮按处方比例混合均匀，备用；(3)将处方量的硬脂富马酸钠加入步骤(2)的混合物中，混合均匀；(4)测定混合物料中活性成分的含量，8kg/mm2压力压片，得素片；(5)对步骤(4)所得素片用欧巴代包薄膜衣，包衣温度为35℃～45℃，直至增重3%。
实施例4：
制法：(1)硫酸氢氯吡格雷、硬脂富马酸钠、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮分别粉碎，过30目筛，备用；(2)将硫酸氢氯吡格雷、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮按处方比例混合均匀，备用；(3)将处方量的硬脂富马酸钠加入步骤(2)的混合物中，混合均匀；(4)测定混合物料中活性成分的含量，8kg/mm2压力压片，得素片；(5)对步骤(4)所得素片用欧巴代包薄膜衣，包衣温度为35℃～45℃，直至增重3.3%。
实施例5：
制法：(1)硫酸氢氯吡格雷、硬脂富马酸钠、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮分别粉碎，过30目筛，备用；(2)将硫酸氢氯吡格雷、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮按处方比例混合均匀，备用；(3)将处方量的硬脂富马酸钠加入步骤(2)的混合物中，混合均匀；(4)测定混合物料中活性成分的含量，8kg/mm2压力压片，得素片；(5)对步骤(4)所得素片用欧巴代包薄膜衣，包衣温度为35℃～45℃，直至增重2.9%。
实施例6：
制法：(1)硫酸氢氯吡格雷、硬脂富马酸钠、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、乙基纤维素、交联聚维酮分别粉碎，过30目筛，备用；(2)将硫酸氢氯吡格雷、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、乙基纤维素、交联聚维酮按处方比例混合均匀，备用；(3)将处方量的硬脂富马酸钠加入步骤(2)的混合物中，混合均匀；(4)测定混合物料中活性成分的含量，8kg/mm2压力压片，得素片；(5)对步骤(4)所得素片用欧巴代包薄膜衣，包衣温度为35℃～45℃，直至增重3.1%。
实施例7：
制法：(1)硫酸氢氯吡格雷、硬脂富马酸钠、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲纤维钠分别粉碎，过30目筛，备用；(2)将硫酸氢氯吡格雷、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联羧甲纤维钠按处方比例混合均匀，备用；(3)将处方量的硬脂富马酸钠加入步骤(2)的混合物中，混合均匀；(4)测定混合物料中活性成分的含量，8kg/mm2压力压片，得素片；(5)对步骤(4)所得素片用欧巴代包薄膜衣，包衣温度为35℃～45℃，直至增重2.8%。
实施例8：
制法：(1)硫酸氢氯吡格雷、硬脂富马酸钠、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮分别粉碎，过30目筛，备用；(2)将硫酸氢氯吡格雷、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮按处方比例混合均匀，备用；(3)将处方量的硬脂富马酸钠加入步骤(2)的混合物中，混合均匀；(4)测定混合物料中活性成分的含量，8kg/mm2压力压片，得素片；(5)对步骤(4)所得素片用欧巴代包薄膜衣，包衣温度为35℃～45℃，直至增重3%。
实施例9：
制法：(1)硫酸氢氯吡格雷、硬脂富马酸钠、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮分别粉碎，过30目筛，备用；(2)将硫酸氢氯吡格雷、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮按处方比例混合均匀，备用；(3)将处方量的硬脂富马酸钠加入步骤(2)的混合物中，混合均匀；(4)测定混合物料中活性成分的含量，8kg/mm2压力压片，得素片；(5)对步骤(4)所得素片用欧巴代包薄膜衣，包衣温度为35℃～45℃，直至增重2.8%。
实施例10：
制法：(1)硫酸氢氯吡格雷、硬脂富马酸钠、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮分别粉碎，过30目筛，备用；(2)将硫酸氢氯吡格雷、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮按处方比例混合均匀，备用；(3)将处方量的硬脂富马酸钠加入步骤(2)的混合物中，混合均匀；(4)测定混合物料中活性成分的含量，8kg/mm2压力压片，得素片；(5)对步骤(4)所得素片用欧巴代包薄膜衣，包衣温度为35℃～45℃，直至增重3.3%。
实施例11：
制法：(1)硫酸氢氯吡格雷、硬脂富马酸钠、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮分别粉碎，过30目筛，备用；(2)将硫酸氢氯吡格雷、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮按处方比例混合均匀，备用；(3)将处方量的硬脂富马酸钠加入步骤(2)的混合物中，混合均匀；(4)测定混合物料中活性成分的含量，8kg/mm2压力压片，得素片；(5)对步骤(4)所得素片用欧巴代包薄膜衣，包衣温度为35℃～45℃，直至增重3%。
实施例12：
制法：(1)硫酸氢氯吡格雷、硬脂富马酸钠、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮分别粉碎，过30目筛，备用；(2)将硫酸氢氯吡格雷、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮按处方比例混合均匀，备用；(3)将处方量的硬脂富马酸钠加入步骤(2)的混合物中，混合均匀；(4)测定混合物料中活性成分的含量，8kg/mm2压力压片，得素片；(5)对步骤(4)所得素片用欧巴代包薄膜衣，包衣温度为35℃～45℃，直至增重3%。
实施例13：
制法：(1)氯吡格雷氢溴酸、硬脂富马酸钠、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮分别粉碎，过30目筛，备用；(2)将氯吡格雷氢溴酸、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮按处方比例混合均匀，备用；(3)将处方量的硬脂富马酸钠加入步骤(2)的混合物中，混合均匀；(4)测定混合物料中活性成分的含量，8kg/mm2压力压片，得素片；(5)对步骤(4)所得素片用欧巴代包薄膜衣，包衣温度为35℃～45℃，直至增重3%。
实施例14：
制法：(1)氯吡格雷盐酸、硬脂富马酸钠、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮分别粉碎，过30目筛，备用；(2)将氯吡格雷盐酸、滑石粉、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮按处方比例混合均匀，备用；(3)将处方量的硬脂富马酸钠加入步骤(2)的混合物中，混合均匀；(4)测定混合物料中活性成分的含量，8kg/mm2压力压片，得素片；(5)对步骤(4)所得素片用欧巴代包薄膜衣，包衣温度为35℃～45℃，直至增重3%。
对比例：
制法：(1)硫酸氢氯吡格雷、硬脂富马酸钠、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮分别粉碎，过30目筛，备用；(2)将硫酸氢氯吡格雷、甘露醇、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚维酮按处方比例混合均匀，备用；(3)将处方量的硬脂富马酸钠加入步骤(2)的混合物中，混合均匀；(4)测定混合物料中活性成分的含量，8kg/mm2压力压片，得素片；(5)对步骤(4)所得素片用欧巴代包薄膜衣，包衣温度为35℃～45℃，直至增重3%。
将实施例1～实施例14和对比例所制备的片剂进行相关检测，同时采用f2因子对制剂溶出行为和配方进行评价（参比制剂波立维，溶出介质pH2.0）。结果见表1。
表1实施例1～实施例14和对比例的配方所制备片剂检测结果
注：f2因子作为定量描述制剂体外溶出曲线相似性的非模型依赖方法，可为口服固体制剂的处方筛选、质量控制、生物等效性评价等提供有力的判定依据。f2因子数值越大，则表明两制剂越相似，差异越小。当f2因子大于50时，则两制剂之间的平均偏差在10%之内。
实施例15
在配方、压片模型、片重一定时，压片时压力大小会影响片剂的硬度、厚度、崩解，甚至活性成分可能在较大的压力下出现构型转化的现象。为了达到理想的制备效果，采用实施例12的配方，使用不同压力压片制备素片，以考察压力对氯吡格雷片的影响。其试验结果见表2。
表2不同压片压力时素片的性质
| 压片压力(kg/mm2) | 6 | 8 | 10 | 12 |
| 片重相对偏差(%) | 0.58 | 0.59 | 0.54 | 0.56 |
| 平均硬度(kp) | 5.89 | 7.68 | 9.51 | 11.22 |
| 水中崩解时间(min) | 3.5～4.5 | 5.5～6.5 | 8～10.5 | 12～1717 --> |
| 构型转化 | 无 | 无 | 无 | 无 |
| 溶出行为 | 较合适 | 合适 | 合适 | 较合适 |
实施例16：稳定性考察
参照2010版中国药典稳定性试验要求对实施例12制备的硫酸氢氯吡格雷片以及参比制剂波立维进行加速试验考察（40℃/75%RH），同时参照美国药典USP35版硫酸氢氯吡格雷片质量标准进行相关检测。检测结果见表3。
表3硫酸氢氯吡格雷片及波立维检测结果
| 样品 | 试验时间 | 含量 | 杂质A | 杂质B | 杂质C | 其他单个杂质 | 总杂质 |
| 实施例12 | 0月 | 99.2 | 0.02 | 0.04 | 0.03 | 0.03 | 0.12 |
| 1月 | 99.1 | 0.03 | 0.04 | 0.05 | 0.04 | 0.16 | |
| 2月 | 99.0 | 0.03 | 0.04 | 0.05 | 0.04 | 0.16 | |
| 3月 | 99.2 | 0.05 | 0.06 | 0.07 | 0.05 | 0.23 | |
| 6月 | 98.7 | 0.07 | 0.06 | 0.07 | 0.07 | 0.27 | |
| 波立维 | 0月 | 99.8 | 0.03 | 0.04 | 0.02 | 0.02 | 0.11 |
| 1月 | 100.3 | 0.04 | 0.05 | 0.04 | 0.03 | 0.16 | |
| 2月 | 99.6 | 0.04 | 0.06 | 0.05 | 0.04 | 0.19 | |
| 3月 | 99.5 | 0.05 | 0.06 | 0.05 | 0.06 | 0.22 | |
| 6月 | 99.2 | 0.06 | 0.07 | 0.07 | 0.08 | 0.28 |
由上表实验结果可知，采取实施例12方案制备的硫酸氢氯吡格雷片稳定性良好，可以抑制氯吡格雷降解为氯吡格雷酸（杂质A），以及右旋氯吡格雷向左旋氯吡格雷（杂质C）的转化。
实施例17：溶出度检测
对实施例12所得硫酸氢氯吡格雷片与原研制剂波立维进行了三种溶出介质条件下溶出曲线的对比研究。
（1）pH2.0溶出条件
取实施例12所得片剂，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以pH2.0的盐酸缓冲液（0.2MKCl溶液（29.82gKCl稀释到2000ml）500ml中加入0.2MHCl溶液（精密量取浓盐酸18ml稀释至1000ml）130ml，稀释至2000ml）1000ml为溶出介质，转速为50rpm，分别于10、15、20、25、30、40取样10ml，同时补充溶出介质10ml。样品用0.45μm微孔滤膜过滤，备用，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IVA)，在240nm波长处测定其吸光度。另取硫酸氢氯吡格雷对照品适量，精密称定，加甲醇溶解后，用溶出介质稀释制成每1ml约含对照品50μg的溶液，同法测定，绘制出硫酸氢氯吡格雷片的溶出曲线。实施例12所得片剂与原研制剂波立维在pH2.0溶出条件下溶出曲线试验对比结果见表4和图1。
表4硫酸氢氯吡格雷片与波立维在pH2.0溶出条件下平均累积释放度
（2）pH3.0溶出条件
取实施例12所得片剂，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以pH3.0的缓冲液（0.025mol/L一水合柠檬酸溶液（21g一水合柠檬酸稀释至4000ml）用0.05mol/LNa2HPO4溶液（17.75g磷酸氢二钠稀释至2500ml）调节至pH3.0，并向溶液中加入适量十六烷基三甲基溴化铵，其质量百分浓度约为0.5%）1000ml为溶出介质，转速为50rpm，分别于10、20、30、40、50、60取样10ml，同时补充溶出介质10ml。样品用0.45μm微孔滤膜过滤，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)，检测波长为220nm。另取硫酸氢氯吡格雷对照品适量，精密称定，加甲醇溶解后，用HPLC流动相（0.01mol/L磷酸二氢钾(磷酸调pH2.5）:乙腈=40:60）稀释制成每1ml约含对照品50μg的溶液，同法测定，绘制出硫酸氢氯吡格雷片的溶出曲线。实施例12所得片剂与原研制剂波立维在pH3.0溶出条件下溶出曲线试验对比结果见表5和图2。
表5硫酸氢氯吡格雷片与波立维在pH3.0溶出条件下平均累积释放度
（3）pH4.5溶出条件
取实施例12所得片剂，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以pH4.5的缓冲液(称取5.98g三水醋乙酸钠，加入2mol/L乙酸溶液(58ml醋酸稀释至500ml)28ml，稀释至2000ml，再用2mol/L乙酸溶液调节pH至4.5，并向溶液中加入适量十六烷基三甲基溴化铵，其质量百分浓度约为2%）1000ml为溶出介质，转速为50rpm，分别于10、20、30、40、50、60取样10ml，同时补充溶出介质10ml。样品用0.45μm微孔滤膜过滤，照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)，检测波长为220nm。另取硫酸氢氯吡格雷对照品适量，精密称定，加甲醇溶解后，用HPLC流动相（0.01mol/L磷酸二氢钾(磷酸调pH2.5）:乙腈=40:60）稀释制成每1ml约含对照品50μg的溶液，同法测定，绘制出硫酸氢氯吡格雷片的溶出曲线。实施例12所得片剂与原研制剂波立维在pH4.5溶出条件下溶出曲线试验对比结果见表6和图3。
表6硫酸氢氯吡格雷片与波立维在pH4.5溶出条件下平均累积释放度
实施例18：1000片规格为75mg硫酸氢氯吡格雷片的制备方法
取分别过30目筛的硫酸氢氯吡格雷97.875g、滑石粉4.5g、甘露醇72g、微晶纤维素48g、羟丙基纤维素4g、交联聚维酮12g，混合均匀；将7.5g硬脂富马酸钠加入上述混合物中，混合均匀，测定混合物料的活性成分含量，8kg/mm2压力压片；对素片用质量比为15%的欧巴代进行薄膜包衣，包衣温度为35℃～45℃，直至增重3.2%，即得薄膜包衣片。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。
Claims (7)
1.一种氯吡格雷片，其特征在于，所述氯吡格雷片为包衣片剂，其由氯吡格雷素片和包衣材料构成，其中所述氯吡格雷素片含有如下重量份数的组分：
氯吡格雷药学上可接受的盐，以氯吡格雷游离碱的重量计75；
硬脂富马酸钠6～9；
滑石粉3～6；
稀释剂90～135；
粘合剂2～6；
崩解剂7～17；
其中所述的稀释剂为甘露醇和微晶纤维素的组合，二者重量比为2:1～1:1；
所述包衣材料的重量为氯吡格雷素片重量的2.7%～3.3%；
所述粘合剂为乙基纤维素或羟丙基纤维素；所述崩解剂为交联聚维酮或交联羧甲纤维素钠；
制备所述氯吡格雷片的方法，包含如下步骤：
(1)氯吡格雷药学上可接受的盐、硬脂富马酸钠、滑石粉、稀释剂、粘合剂和崩解剂分别粉碎，过30目筛，备用；
(2)将氯吡格雷盐、滑石粉、稀释剂、粘合剂和崩解剂按所述量混合均匀，备用；
(3)将所述量的硬脂富马酸钠加入步骤(2)的混合物中，混合均匀；
(4)测定混合物料中活性成分的含量，压片，得氯吡格雷素片，其中，压片所用的压力为6~12kg/mm2；
(5)对步骤(4)所得氯吡格雷素片包薄膜衣，将包衣材料以水配制质量百分比浓度为13%-17%的包衣液，然后对氯吡格雷素片进行包衣，即得所述氯吡格雷片。
2.根据权利要求1所述的氯吡格雷片，其特征在于，所述氯吡格雷素片含有如下重量份数的组分：
氯吡格雷药学上可接受的盐，以氯吡格雷游离碱的重量计75；
硬脂富马酸钠7～8；
滑石粉4～5；
稀释剂110～125；
粘合剂3～5；
崩解剂10～14；
其中，所述的稀释剂为甘露醇和微晶纤维素的组合，二者重量比为1.7:1～1.3:1。
3.根据权利要求1所述的氯吡格雷片，其特征在于，所述氯吡格雷素片含有如下重量份数的组分：
氯吡格雷药学上可接受的盐，以氯吡格雷游离碱的重量计75；
硬脂富马酸钠7.5；
滑石粉4.5；
稀释剂120；
粘合剂4；
崩解剂12；
其中，所述的稀释剂为甘露醇和微晶纤维素的组合，二者重量比为1.5:1。
4.根据权利要求1~3任一项所述的氯吡格雷片，其特征在于，所述微晶纤维素，粒径100μm，含水量不超过1.5%。
5.根据权利要求1~3任一项所述的氯吡格雷片，其特征在于，所述氯吡格雷药学上可接受的盐是氯吡格雷游离碱与有机酸或者无机酸形成的盐。
6.根据权利要求5所述的氯吡格雷片，其特征在于，所述氯吡格雷药学上可接受的盐是硫酸氢氯吡格雷、氯吡格雷氢溴酸或氯吡格雷盐酸。
7.根据权利要求1~3任一项所述的氯吡格雷片，其特征在于，所述包衣材料为欧巴代。
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