CN102309465B - 含盐酸多奈哌齐活性成分的缓释片及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含盐酸多奈哌齐活性成分的缓释片，由活性成分盐酸多奈哌齐、缓释材料以及其它辅料组成。其中活性成分盐酸多奈哌齐：缓释材料重量比为1∶0.2～20，优选1∶0.5～10，更优选重量比为1∶0.7～8。本发明制备的盐酸多奈哌齐缓释片药物平稳释放，有利于降低体内药物的波动，从而减少副作用，更适合用于治疗阿尔茨海默型痴呆症病人的用药。

Description

含盐酸多奈哌齐活性成分的缓释片及其制备方法和用途

技术领域

本发明属于药物缓释制剂领域，更具体的说，是一种治疗阿尔茨海默病的药物盐酸多奈哌齐的缓释片。

背景技术

老年性痴呆是一种主要发生于老年人的常见病，是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退化性疾病，主要表现为：记忆障碍，计算力下降，视空间定向障碍，语言障碍，理解力和判断力下降，情感与行为障碍。随着我国人口老龄化进程的推进，全国老年人口以每年3％的速度增长，2000年大多数省市已进入老年型的人口结构，据调查发现，老年痴呆患病率在65岁以上人群年龄每增高10岁，患病率就明显翻番，65岁为5％，75岁以上为10％，85岁以上为25％，因而，老年痴呆病已成为全社会十分关注的问题。

盐酸多奈哌齐是第二代治疗老年痴呆药物即胆碱酯酶(ChE)抑制剂，其治疗作用是可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)引起的乙酰胆酰水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量。与同类药物比较不良反应发生率低，在所有治疗老年痴呆的药物中，盐酸多奈哌齐作用最明显，是唯一能达到美国FDA痴呆症治疗指南标准的药物，主要用于轻度或中度阿尔茨海默型痴呆症状的治疗。目前国内已有重庆桑田药业有限公司、江苏豪森药业股份有限公司、陕西方舟制药有限公司、天津力生制药股份有限公司、贵州圣济堂制药有限公司和卫材(中国)药业有限公司等上市了盐酸多奈哌齐片。盐酸多奈哌齐初始治疗用量一日一次，一次5mg(以盐酸多奈哌齐计)。盐酸多奈哌齐应于晚上睡前口服。口服大约3～4小时后达到最高血浆浓度，消除半衰期约70小时，治疗开始后3周左右达稳态，稳态后血浆盐酸多奈哌齐浓度和相应的药效学活性在一日变化很小。

在目前治疗方案中，为了减少盐酸多奈哌齐在给药后快速血药浓度上升导致的胆碱能系统副作用，采用睡前口服，为了减少不良反应，采用5mg一次给药，在3周内使血药浓度达到稳态。因此，目前的速释制剂存在一个缺限，由于多奈哌齐在给药后快速血药浓度上升导致常见一段时间内的胆碱能系统副作用，如：恶心、腹泻、失眠、呕吐、肌肉痉挛等，这种一段时间血药浓度过高的现象限制了治疗剂量的提高，另一方面，由于盐酸多奈哌齐在血中的清除半衰期为70小时，调整剂量需要长期时间过程，所以普通制剂的不足限制了临床的疗效。

为了克服现有技术的不足，提高血药浓度平稳性从而降低副作用，本发明采用缓释技术开发了盐酸多奈哌齐缓释制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种含盐酸多奈哌齐活性成分的缓释片，该缓释片在给药后血药浓度上升平稳，不良反应小，使病人的长期服用更为安全有效。本发明的另一个目的是提供该缓释片的用途。本发明的又一个目的是提供该缓释片的制备方法。

为用于实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一方面，本发明提供含盐酸多奈哌齐活性成分的缓释片，该缓释片含有缓释材料，并且缓释材料为包含丙烯酸树脂、纤维素、胶类和脂肪类的一种或几种的组合物。

优选地，在本发明所述的含盐酸多奈哌齐活性成分的缓释片中，活性成分盐酸多奈哌齐：缓释材料的重量比为1∶0.2～20，重量比优选为1∶0.5～10，更优选1∶0.7～8。

优选地，在本发明所述的含盐酸多奈哌齐活性成分的缓释片中，活性成分盐酸多奈哌齐在缓释片中的重量百分比为0.5％-25％，优选1％-15％；其中每片载药含量为5～40mg，优选为10～30mg。

优选地，在本发明提供的含盐酸多奈哌齐活性成分的缓释片中，所述丙烯酸树脂选自甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物的一种或几种；进一步优选为丙烯酸树脂RS100、丙烯酸酯RL100、丙烯酸酯NE30D水分散体的一种或几种。

优选地，所述纤维素选自甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素的一种或几种；进一步优选为高粘度羟丙甲纤维素和/或乙基纤维素。

优选地，所述胶类是黄原胶、瓜耳胶、卡波姆、阿拉伯胶、西黄芪胶的一种或几种；进一步优选为瓜耳胶和/或西黄芪胶。

优选地，所述的脂肪类选自单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、硬脂酸丁酯的一种或几种，进一步优选为单硬脂酸甘油酯和/或硬脂醇。

另一方面，在本发明提供的含盐酸多奈哌齐活性成分的缓释片中还包含常规辅料，其中活性成分盐酸多奈哌齐：缓释材料：常规辅料的重量比为1∶0.2～20∶1～100，重量比优选为1∶0.5～10∶5～50，进一步优选1∶0.7～8∶5～30。

优选地，所述常规辅料包括稀释剂、粘合剂、润滑剂等，选自乳糖、淀粉、聚维酮、低粘度羟丙甲纤维素(5cp～15cp)、聚乙二醇、药用乙醇、硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、十二烷基硫酸钠、滑石粉的一种或多种；进一步优选为聚维酮和/或硬脂酸镁。

本发明提供的含盐酸多奈哌齐活性成分的缓释片在水、0.1mol/L的盐酸溶液、pH6.8和7.4缓冲液或模拟的生理环境中具有的药物释放特性为：

时间(h)   累计释放％

1         5％～40％

2         10％～50％

4         20％～70％

8         40％～90％

12        60％～100％

24        75％～100％。

又一方面，本发明提供所述缓释片在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。

再一方面，本发明提供所述缓释片的直接压片制备方法，所述方法包括以下步骤：取一定比例的盐酸多奈哌齐和缓释材料以及普通辅料混合均匀后，测定粉体学参数和中间体含量，压片制成缓释片。

以下是本发明的详细描述：

本发明的目的在于，克服现有技术的缺点与不足，提供一种血药浓度平稳的盐酸多奈哌齐缓释片，该缓释片体外溶出度为缓释12～24小时以上，有利于实现血药浓度平稳，有效的降低副作用，病人长期服用更为安全有效。

本发明的含有盐酸多奈哌齐活性成分的缓释片是由活性成分盐酸多奈哌齐与缓释材料，加上其他常规辅料组成。活性成分盐酸多奈哌齐：缓释材料：普通辅料重量比为1∶0.2～20∶1～100，优选1∶0.5～10∶5～50，其中，每片中载药含量是5～40mg，优选每片载药含量是10～30mg。

本发明所述的缓释材料是丙烯酸树脂与纤维素、胶类、脂肪类的一种或几种的组合物。

其中所述的丙烯酸树脂是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物的一种或几种的组合物。

其中所述的纤维素是甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素的一种或几种的组合物。

其中所述的胶类是黄原胶、瓜耳胶、卡波姆、阿拉伯胶、西黄芪胶的一种或几种的组合物。

其中所述的脂肪类选自单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、硬脂酸丁酯的一种或几种的组合物。

本发明还包括其它常规辅料作为稀释剂、粘合剂、润滑剂等，具体成份如乳糖、淀粉、聚维酮、低粘度羟丙甲纤维素(5cp～15cp)、聚乙二醇、药用乙醇、硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅等等，按一定比例与盐酸多奈哌齐、缓释材料混合，按制剂常规方法制成缓释片。

本发明的盐酸多奈哌齐缓释片经体外释放度测定结果可知：选择不同的缓释材料，所制得的缓释片起到缓释作用是不相同的，其中缓释材料优选羟丙甲纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂Rs100、丙烯酸酯RL100、丙烯酸酯NE30D水分散体、瓜耳胶、西黄芪胶、单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、硬脂酸丁酯；常规辅料优选聚乙烯吡咯烷酮K30、硬脂酸，盐酸多奈哌齐与它们的重量比应控制在1∶0.2～20∶1～100，优选1∶0.5～10∶5～50，缓释材料比例过高会缓释太慢，比例过低缓释作用不明显。

本发明的盐酸多奈哌齐缓释片与目前已上市的盐酸多奈哌齐片剂、胶囊剂等相比具有如下的优点：

释药规律的重现性、一致性更好，释药不易发生突释；并可在较长的时间内保持所需血药浓度，发生崩释的可能性小，服用安全，毒副作用小，生物利用度高等特点。另外本发明采用普通片剂设备即可进行生产，生产成本较低，工艺较简单，易于工业化生产。

附图说明

以下，结合附图来详细说明本发明的实施例，其中：

图1表示盐酸多奈哌齐缓释片紫外扫描图；

图2表示盐酸多奈哌齐普通片与缓释片粉末X-衍射图；

图3A表示实施例1的普通片全溶出度曲线，3B为实施例2-9的缓释片释放度曲线；

图4表示口服给予Beagle犬盐酸多奈哌齐普通片与缓释片后，血浆中药物浓度-时间曲线；

图5表示实施例2、实施例15、实施例16制备的缓释片释放度比较图。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。

实施例中采用的盐酸多奈哌齐可以购自重庆桑田药业有限公司、上海楷韧实业公司、济南川成医药科技开发有限公司、天津力生制药股份有限公司、武汉益华成医药原料生产责任有限公司。

实施例1：

普通片剂处方：    100片

盐酸多奈哌齐      1.0g

乳糖              10.0g

淀粉              5.0g

聚维酮K30         2.0g

水                适量

硬脂酸镁          0.02g

滑石粉            0.02g

工艺：将主药与辅料分别过100目筛备用；先称取乳糖、淀粉、聚维酮K30与主药盐酸多奈哌齐充分混合均匀，再加入水制软材，20目筛制粒，55℃干燥约1h，18目筛整粒；最后加入滑石粉与硬脂酸镁混合均匀后压片。

实施例2：

缓释片处方：           100片

盐酸多奈哌齐           0.5g

乳糖                   10.0g

预胶化淀粉             3.0g

丙烯酸树脂RS100        4.0g

10％聚维酮K30水溶液    适量

硬脂酸镁               适量

工艺：将主药与其它组分分别过100目筛备用；先称取处方量乳糖、预胶化淀粉、丙烯酸树脂RS100与主药盐酸多奈哌齐充分混合均匀，再加入10％聚维酮K30水溶液制软材，20目筛制粒，55℃干燥约1h，18目筛整粒；最后加入硬脂酸镁混合均匀后压片。

实施例3：

缓释片处方：                  100片

盐酸多奈哌齐                  1.0g

乳糖                          14.0g

羟丙甲纤维素4000cp            2.0g

乙基纤维素100cp               1.0g

十二烷基硫酸钠                0.5g

2％羟丙甲纤维素30％醇水溶液   适量

硬脂酸镁                      适量

滑石粉                        适量

工艺：将主药与辅料分别过100目筛备用；先称取处方量乳糖、羟丙甲纤维素4000cp、乙基纤维素100cp、十二烷基硫酸钠与主药充分混合均匀，再加入2％羟丙甲纤维素(30％醇水溶液)制软材，20目筛制粒，55℃干燥约1h，18目筛整粒；最后加入硬脂酸镁、滑石粉混合均匀后压片。

实施例4：

缓释片处方：        100片

盐酸多奈哌齐        2.0g

乳糖                12.0g

聚维酮K30           1.5g

十二烷基硫酸钠      1.0g

50％醇水            适量

羟丙甲纤维素K4M     3.0g

羟丙甲纤维素K100M   2.0g

硬脂酸镁            适量

滑石粉              适量

工艺：将主药过100目筛，其它辅料分别过80筛备用；先称取处方量主药与乳糖、聚维酮K30、十二烷基硫酸钠充分混合均匀，加入50％醇水制软材，20目筛制粒，55℃干燥约1～2h，18目筛整粒；最后加入羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K100M、硬脂酸镁、滑石粉混合均匀后压片。

实施例5：

缓释片处方：    100片

盐酸多奈哌齐    1.0g

乳糖                   10.0g

丙烯酸树脂RS100        4.0g

丙烯酸树脂RL100        2.0g

聚乙二醇400070％醇水   适量

羟丙甲纤维素K15M       2.5g

硬脂酸镁               适量

滑石粉                 适量

工艺：将主药过100目筛，其它辅料分别过80筛备用；先称取处方量主药与乳糖、丙烯酸树脂RS100、丙烯酸树脂RL100充分混合均匀，加入聚乙二醇4000(70％醇水溶液)制软材，20目筛制粒，55℃干燥约1～2h，18目筛整粒。最后加入羟丙甲纤维素K15M、硬脂酸镁、滑石粉混合均匀后压片。

实施例6：

缓释片处方：                        100片

盐酸多奈哌齐                        3.0g

乳糖                                12g

预胶化淀粉                          3.0g

瓜耳胶                              1.8g

2％羟丙甲纤维素15cp 30％醇水溶液    适量

硬脂酸镁                            适量

二氧化硅                            适量

工艺：将主药与辅料分别过100目筛备用；先称取处方量乳糖、预胶化淀粉、瓜耳胶与主药充分混合均匀，再加入2％羟丙甲纤维素15cp(30％醇水溶液)制软材，20目筛制粒，55℃干燥约1h，18目筛整粒；最后加入硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀后压片。

实施例7：

缓释片处方：        100片

盐酸多奈哌齐        4.0g

乳糖                15g

聚维酮K30           1.0g

瓜耳胶              1.8g

西黄芪胶            1.0g

50％醇水溶液        适量

硬脂酸镁            适量

二氧化硅            适量

工艺：将主药与辅料分别过100目筛备用；先称取处方量乳糖、聚维酮K30、瓜耳胶、西黄芪胶与主药充分混合均匀，再加入50％醇水溶液制软材，20目筛制粒，55℃干燥约1h，18目筛整粒；最后加入硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀后压片。

实施例8：

缓释片处方：        100片

盐酸多奈哌齐        2.0g

乳糖                12.0g

聚维酮K30           1.0g

50％醇水溶液        适量

羟丙甲纤维素K15M    2.0g

羟丙甲纤维素K100M   1.5g

硬脂酸镁            适量

二氧化硅            适量

工艺：将主药过100目筛，其它辅料分别过80目筛备用；先称取处方量主药与乳糖、聚维酮K30、充分混合均匀，加入50％醇水溶液制软材，20目筛制粒，55℃干燥约1～2h，18目筛整粒；最后加入羟丙甲纤维素K15M、羟丙甲纤维素K100M、硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀后压片。

实施例9：

缓释片处方：    1000片

A：含药丸芯：

盐酸多奈哌齐                            25g

乳糖                                    150g

聚维酮K30                               10g

2％羟丙甲纤维素15cp 30％醇水溶液        适量

B：缓释微丸：

含药微丸                       160g

丙烯酸树脂NE30D水分散体        20g

滑石粉                         6g

柠檬酸三乙酯                   3.5g

水                             150ml

C：缓释片的制备

缓释微丸        175g

硬脂酸镁        3.5g

二氧化硅        1.5g

工艺：将主药与辅料分别过100筛备用；将主药与乳糖、聚维酮K30混合均匀，加入粘合剂2％羟丙甲纤维素15cp(30％醇水溶液)，用造粒机(或包衣锅)起母并滚丸至所需的目数25-40目(边滚丸边加入润滑剂滑石粉)，烘干，制得光滑圆球状含药微丸；将含药微丸进行过筛整粒，取30～40目微丸置于流化床或包衣锅中，用丙烯酸树脂NE30D水分散体、柠檬酸三乙酯、滑石粉、水等形成均匀的混悬液；将上述混悬液在25-40℃喷涂于含药微丸的外层制成缓释微丸，使其增重控制在5％～30％(重量百分比)；取缓释微丸加入硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀后压片。

实施例12：

对于本发明的含盐酸多奈哌齐活性成分缓释片与盐酸多奈哌齐普通片进行了物料的粉体学比较，具体结果见表1：

表1、不同实施例物料粉体学测定结果

考察指标

实施例1

实施例4

实施例5

实施例6

实施例7

实施例8

实施例9

流动性及可压性

较好

较好

一般

较好

一般

较好

较好

水分

3.2％

2.6％

3.4％

2.2％

3.2％

2.4％

3.5％

休止角

44.8°

39.8°

43.6°

34.2°

42.5°

33.4°

41.9°

堆密度g/ml

0.44

0.48

0.51

0.42

0.53

0.5

0.41

固密度g/ml

0.54

0.63

0.58

0.57

0.61

0.68

0.59

压缩比

0.19

0.24

0.12

0.26

0.13

0.26

0.31

硬度

7-8kg

7-9kg

6-7kg

7-9kg

5-6kg

7-9kg

7-9kg

从上述各实施例粉体学研究可以看出，休止角、压缩比与处方的物料流动性和可压性有关系，实施例4、6、8、9的缓释片与实施例1的普通片相比有较好的流动性和可压性。

实施例11：

对于本发明的含盐酸多奈哌齐活性成分缓释片与盐酸多奈哌齐对照品进行了紫外扫描图，结果见表2和图1

紫外扫描图表明，本发明的缓释片紫外吸收最大、最小特征波长与对照品一致，没有改变。

表2、紫外扫描比较结果

实施例12：

对于本发明的含盐酸多奈哌齐活性成分缓释片与盐酸多奈哌齐原料进行了物料的粉末X-衍射晶型比较，结果见表3，X-衍射图见图2：

表3、粉末X-衍射图比较结果

粉末X-衍射图表明本发明的缓释片和原料的晶型一致，因此在制备过程中不存在晶型的改变，同时说明本身药物稳定性较好，工艺稳定重复性好。

实施例13：

对于本发明的含盐酸多奈哌齐活性成分缓释片与盐酸多奈哌齐普通片进行了体外溶出度和释放度比较实验，实验结果如下：

a.溶出度测定条件：

仪器：ZRS-8G药物溶出仪

取按照实施例1制备的普通片，照溶出度测定方法(中国药典2005年二部附录XC第3法)，以水250m1为溶剂，转速为50转/分钟，依法操作，分别于10、20、30、45、60、90分钟取溶液适量，滤过作为供试品溶液。另取盐酸多奈哌齐对照品(中国药品生物制品检定所100650-200301)适量，加水超声使完全溶解并稀释成浓度为20μg/ml的溶液，作为对照品溶液。量取供试品和对照品溶液，照紫外分光光度法在315nm波长处测定吸收度，计算出每片的溶出度。

计算公式：溶出量(％)＝A测/A对×W对/W标×100％

其中：A测代表实际测定片的吸收度，A对代表对照品的吸收值，W对代表对照品的称样量，W标代表每片里药物标示含量。

测定结果见表4、图3A。

表4、实施例1的普通片全溶出度测定结果

时间(分)	10	20	30	45	60	90
							实例1	50.6％	78.1％	89.9％	94.3％	95.6％	99.8％

b.用本发明方法制备的盐酸多奈哌齐缓释片的体外释放度试验如下：

释放度测定条件：仪器：ZRS-8G药物溶出仪。

取按照实施例2-9制备的缓释片，照释放度测定方法(中国药典2005年二部附录XC第1法)，以水1000ml为溶剂，转速为50转/分，依法操作，分别于1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h取溶液适量，滤过作为供试品溶液。另取盐酸多奈哌齐对照品(同上)适量，加水超声使完全溶解并稀释成浓度为20μg/ml的溶液，作为对照品溶液。量取供试品和对照品溶液，照紫外分光光度法在315nm波长处测定吸收度，计算出每片的释放量。计算方法同前。

测定结果如见表5、图3B。

表5、不同实施例的缓释片释放度测定结果

时间(小时)

实例2

实例3

实例4

实例5

实例6

实例7

实例8

实例9

1

22.4％

12.5％

11.2％

27.6％

16.7％

20.1％

9.0％

12.5％

2

33.2％

19.6％

14.7％

41.7％

28.6％

31.6％

15.0％

19.6％

4

45.9％

40.4％

26.9％

65.0％

40.5％

42.5％

28.9％

32.8％

6

55.0％

48.8％

31.7％

75.2％

53.2％

60.3％

40.0％

45.2％

8

76.8％

64.8％

59.3％

86.6％

76.4％

80.4％

58.9％

60.8％

12

95.5％

77.5％

79.1％

96.8％

88.6％

90.4％

69.2％

71.9％

16

97.9％

88.0％

84.7％

98.2％

95.3％

96.1％

88.2％

89.2％

24

98.2％

97.1％

98.9％

99.6％

97.2％

97.9％

95.2％

95.5％

经体外溶出度测定结果表明实施例1体外全溶出时间为1小时。

经体外释放度测定：实施例2、实施例5、实施例7体外释放度为缓释12小时以上；实施例3、实施例4、实施例6、实施例8、实施例9体外释放度为缓释24小时以上。

由以上结果可知，选择不同的缓释材料，所制得的缓释片在12～24小时内都能起到缓释作用，释放度结果均匀，没有突释现象。其符合2005年版药典关于缓释制剂的指导原则。

实施例14：

对于本发明含盐酸多奈哌齐的普通片和缓释片进行了体内血药浓度测定。

试验仪器：

API4000Q型液相色谱-质谱-质谱联用仪(配有ESI源、LC泵、自动进样器以及Analyst数据处理系统)，美国AB公司；

测试品：

实施例1、实施例6、实施例8的缓释片；

盐酸多奈哌齐对照品：100650-200301

中国药品生物制品检定所，100650-200301内标为盐酸非洛普；

色谱条件：

色谱柱为Symmetry C18，5μm粒径，4.6×100mm I.D.，Waters公司生产；流动相：甲醇-水-三乙胺-冰醋酸(70∶30∶0.3∶0.3)，流速：0.4mL·min^-1；柱温：40℃。

质谱条件：

离子源：ESI源；检测方式：正离子检测；用于定量分析的离子反应分别为m/z 380(多奈哌齐)，m/z 344(内标)。离子源为电喷雾离子源(TurboIonspray源)；喷射电压为-4500V；源温度为550℃；，

给药方法：

6只Beagle犬随机分成三组，每组2只，雌雄各半，试验前禁食12h，进行单剂量给药试验。第一组2只口服实施例1普通片(20mg/只)；第二组2只口服实施例6缓释片(30mg/只)，第三组2只口服实施例8缓释片(20mg/只)。每只犬在服药前取空白血、服药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12、24、32、48、72h、96h、144h各采静脉血1mL，肝素抗凝，3000r·min^-1离10min，分离出血浆，于-20℃冷冻保存供测定血浆中的药物浓度用。

标准溶液的制备：

精密称取盐酸多奈哌齐对照品25mg于25mL的容量瓶中，甲醇定容至刻度，即得1mg/mL的盐酸多奈派齐储备液。于4℃冰箱中保存备用。

精密吸取该储备液1mL于100mL容量瓶中，用甲醇定容至刻度，即得10μg·mL-1的标准工作液，逐级稀释，得20，50，200，500，2000，4000，5000ng·mL-1标准系列工作液。于-4℃冰箱中保存备用。

血浆样品的分析方法：

取犬血浆100μL，加入标准系列溶液100μL，再加入甲醇800μL，混匀。涡旋振荡1min，低温离心(12,000rpm)，取上清液300μL，5μL进样，进行LC/MS/MS分析。

试验结果表明：

实施例1普通片、实施例6和实施例8缓释片的Cmax分别为8.2mg/L、4.3mg/L、5.7mg/L，相对于实施例1，实施例6和实施例8缓释片的生物利用度分别为92.3％和105.7％，因此，达到了保持生物利用度平稳血药浓度的目的，具体结果见附图4。

为了进一步说明本发明的实施例所产生特别效果，我们在实施例2的基础上改变缓释材料丙烯酸树脂RS100重量大小或改变缓释材料的种类，进行释放度测定，考察缓释材料对释放度曲线的影响。

实施例15：

缓释片处方：            100片

盐酸多奈哌齐            0.5g

乳糖                    10.0g

预胶化淀粉              3.0g

丙烯酸树脂RS100         0.25g

10％聚维酮K30水溶液     适量

硬脂酸镁                适量

工艺同实施例2。

实施例16：

缓释片处方：            100片

盐酸多奈哌齐            0.5g

乳糖                    10.0g

预胶化淀粉              3.0g

丙烯酸树脂RS100         8.0g

10％聚维酮K30水溶液     适量

硬脂酸镁                适量

工艺同实施例2。

实施例17：

缓释片处方：            100片

盐酸多奈哌齐            0.5g

乳糖                    10.0g

预胶化淀粉              3.0g

川蜡                    4.0g

2％聚乙二醇6000水溶液   适量

硬脂酸镁                适量

工艺同实施例2。

实施例18：

缓释片处方：            100片

盐酸多奈哌齐            0.5g

乳糖                    10.0g

淀粉                    3.0g

单硬脂酸甘油酯          4.0g

2％聚乙二醇6000水溶液   适量

滑石粉                  适量

工艺同实施例2。

实施例19：

缓释片处方：            100片

盐酸多奈哌齐            0.5g

乳糖                    10.0g

淀粉                    3.0g

巴西棕榈蜡              4.0g

8％聚维酮K30水溶液      适量

滑石粉                  适量

工艺同实施例2。

实施例20：

缓释片处方：            100片

盐酸多奈哌齐            0.5g

乳糖                    10.0g

预胶化淀粉              3.0g

硬脂醇                  4.0g

10％聚维酮K30水溶液     适量

硬脂酸镁                适量

工艺同实施例2。

实施例21：

取实施例13的b的释放度测定条件，测定实施例15及实施例16与实施例2比较的结果如下表6：

表6不同实施例的缓释片释放度测定结果

时间(h)	实例2	实例15	实例16
				0	0.0％	0.0％	0.0％
1	22.4％	53.5％	5.6％
				2	33.2％	79.6％	11.2％
4	45.9％	94.4％	19.6％
				6	55.0％	98.8％	29.1％
8	76.8％	100.2％	42.6％

12	95.5％	98.4％	55.4％
				16	97.9％	99.6％	71.3％
24	98.2％	97.8％	78.4％

结果表明；盐酸多奈哌齐与缓释材料及常规辅料的重量比应控制在1∶0.2～20∶1～100，优选1∶0.5～10∶5～50，缓释材料比例过高会缓释太慢，比例过低缓释作用不明显(见图5)。

实施例22：

取实施例13的b的释放度测定条件，测定实施例17、18、19、20与实施例2比较的结果如表7：

表7不同实施例的缓释片释放度测定结果

时间(h)	实施例2	实施例17	实施例18	实施例19	实施例20
						0	0.0％	0.0％	0.0％	0.0％	0.0％
1	22.4％	3.4％	42.9％	4.5％	54.6％
						2	33.2％	10.3％	71.8％	9.8％	76.3％
4	45.9％	18.6％	86.2％	17.5％	89.5％
						6	55.0％	25.4％	96.3％	22.8％	98.2％
8	76.8％	40.3％	97.8％	30.4％	99.4％
						12	95.5％	51.3％	99.1％	39.7％	99.6％
16	97.9％	65.4％	99.4％	55.6％	98.2％
						24	98.2％	72.6％	98.8％	69.7％	97.9％

结果表明：蜡类高分子材料在盐酸多奈哌齐与其他缓释材料及常规辅料的重量比同样的比例条件下，蜡类高分子材料作为缓释材料的缓释片释放过缓。

Claims (3)

1.一种含盐酸多奈哌齐活性成分的缓释片，其中，100片的所述缓释片由以下主辅料组成： 

2.如权利要求1所述的缓释片在制备用于治疗阿尔茨海默病的药物中的应用。 

3.如权利要求1所述的缓释片的压片制备方法，该方法包括以下步骤：取一定比例的盐酸多奈哌齐和缓释材料以及普通辅料混合均匀后，测定粉体学参数和中间体含量，压片制成缓释片。