CN102302465A - 一种含硫酸氢氯吡格雷的片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种含硫酸氢氯吡格雷的片剂，含有硫酸氢氯吡格雷微丸，该微丸经包衣后被制备成片剂，所述的微丸由硫酸氢氯吡格雷、稀释剂和粘合剂制备而成，所述的稀释剂为甘露醇或/和微晶纤维素，所述的粘合剂为羟丙纤维素或聚维酮的无水乙醇溶液，所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、聚乙二醇6000、硬脂酸、富马酸硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠和氢化植物油的一种或两种以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种含抗血小板聚集药物的口服固体制剂，特别涉及一种含硫酸氢氯吡格雷的片剂及其制备方法。
背景技术
心脑血管血栓性疾病是我国的常见病，也是我国人的重要死因。我国心肌梗塞平均发病率约为42人/10万人；而且随着营养状况的改善，发病率呈增长趋势。我国也是脑血栓病人高发地区，目前患病人数已超过800万，每年新发病例约150万人，每年死亡者达100多万，在存活者中，约25％的人不同程度地丧失劳动力，其中重度致残高达40％以上。目前，氯吡格雷、阿司匹林是心脑血管病中抗血栓治疗的主流药物。
硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel Hydrogen Shlfate)是一种具有不可逆抑制血小板聚集的噻吩并吡啶化合物，化学结构与噻氯匹定(Ticlopidine)类似，其作用机理是通过阻止二磷酸腺苷与其血小板受体相结合，从而减少凝集的血小板数量。硫酸氢氯吡格雷适用于有过近期发作的中风、心肌梗死和确诊外周动脉疾病的患者。该药可减少动脉粥样硬化性事件的发生(如心肌梗死，中风和血管性死亡)。
硫酸氢氯吡格雷的分子式为(C16H16ClNO2S ·H2SO4，化学名称为2-(2-氯苯基)-2-(6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)乙酸甲酯硫酸氢盐，其结构式如下：
目前，国内外临床上使用的是硫酸氢氯吡格雷的片剂。如法国塞诺非-安万特的波利维(规格为75mg氯吡格雷片)和深圳信立泰药业的泰嘉(规格为25mg氯吡格雷片)。然而硫酸氢氯吡格雷片剂的生产中存在的两个主要问题：(1)硫酸氢氯吡格雷具有羧酸酯结构，对湿热不稳定，容易水解脱脂，形成氯吡格雷酸。另外，欧洲专利EP1310245中报道了氯吡格雷与常用润滑剂硬脂酸镁之间的相互作用会加速氯吡格雷降解为氯吡格雷酸；(2)由于硫酸氢氯吡格雷原料的粘度较大，其片剂的生产过程中易出现严重的粘冲问题。
通过检索分析，为了解决上述问题，大量文献公开了硫酸氢氯吡格雷的固体口服制剂，尤其是片剂。WO2007035028公开了一种新型的(+)-氯吡格雷(clopidogrel)光学异构体的树脂酸盐复合物，其中(+)-氯吡格雷异构体与含有磺酸基的水溶性阳离子交换树脂相结合，然后作为原料压片以改善氯吡格雷的稳定性，但是树脂材料的造价高，显然提高了制剂的生产成本。EP1310245公开了一种硫酸氢氯吡格雷的固体口服制剂，以硬脂酸锌代替硬脂酸镁为润滑剂，解决了硬脂酸镁产生的不稳定性；US5520928通过采用硬脂酸替代硬脂酸镁，克服硬脂酸镁加速氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的问题；为了解决同样的问题，WO0001364使用聚乙二醇代替硬脂酸镁；US4591592公开了将苯甲酸、酒石酸或富马酸及抗氧化剂与硬脂酸镁联合使用作为润滑剂，以提高制剂的稳定性，其中硬脂酸镁的用量非常少，仅为活性成分的0.008倍；WO2005070464公开了以氢化蓖麻油和羧甲基纤维素钠合用解决制剂的不稳定性。然而，由于除硬脂酸镁(熔点186℃)以外的润滑剂的熔点低，车间生产过程中因摩擦造成冲头热量高，易导致低熔点的润滑剂熔化，从而加剧了硫酸氢氯吡格雷片的粘冲问题。
发明内容
鉴于现有技术无法同时解决硫酸氢氯吡格雷片剂的稳定性问题和生产过程中的粘冲问题，本发明的目的在于提供一种含有硫酸氢氯吡格雷的片剂及其制备方法，以克服现有技术的缺陷。
本发明的目的是这样实现的：
一种含硫酸氢氯吡格雷的片剂，含有硫酸氢氯吡格雷微丸，所述的硫酸氢氯吡格雷微丸经包衣后被制备成片剂。
所述的硫酸氢氯吡格雷微丸由硫酸氢氯吡格雷、稀释剂和粘合剂制备而成，所述的稀释剂为甘露醇或/和微晶纤维素，所述的粘合剂为羟丙纤维素或聚维酮的无水乙醇溶液。
所述的硫酸氢氯吡格雷微丸经包衣后与润滑剂混匀压片，所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、聚乙二醇6000、硬脂酸、富马酸硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠和氢化植物油的一种或两种以上。
所述的硫酸氢氯吡格雷微丸经包衣后相比所述微丸增重1％-3％。
所述的硫酸氢氯吡格雷与稀释剂的重量比为1∶1.5-4。
所述的粘合剂为8％-10％羟丙纤维素的乙醇溶液或2％-5％聚维酮的乙醇溶液。
本发明还提供了一种制备硫酸氢氯吡格雷片剂的方法，包括在湿度低于30％的条件下按如下步骤操作：
①将硫酸氢氯吡格雷和稀释剂加入到8％-10％羟丙纤维素的乙醇溶液或2％-5％聚维酮的乙醇溶液中制软材，20-40目过筛后的湿颗粒；
②将湿颗粒置于抛丸机内，将抛丸机底部转盘转速调节为600～900rpm，鼓风机频率在10～20HZ，颗粒在流化床内流化滚圆约5～8min，出料，流化干燥后得硫酸氢氯吡格雷微丸；
③以羟丙甲基纤维素为包衣材料配制包衣液，对硫酸氢氯吡格雷微丸进行包衣，所述的硫酸氢氯吡格雷微丸经包衣后相比所述微丸增重1％-3％；
④将包衣后的硫酸氢氯吡格雷微丸与润滑剂混匀压片。
所述的稀释剂为甘露醇或/和微晶纤维素，与硫酸氢氯吡格雷的用量比为1∶1.5-4。
所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、聚乙二醇6000、硬脂酸、富马酸硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠和氢化植物油的一种或两种以上。所述的润滑剂优选为硬脂酸镁。
与现有技术相比，本发明涉及的硫酸氢氯吡格雷片具有的有益效果体现如下：①片剂生产过程中不粘冲；②达到了市售片的溶出度，15min内释放超过80％，30min内释放超过95％。③解决了硬脂酸镁作为润滑剂时加速氯吡格雷降解的问题，片子的稳定性更好，显著优于现有技术。
附图说明
图1实施例一制备的硫酸氢氯吡格雷片剂中氯吡格雷累积溶出度曲线图
图2实施例二制备的硫酸氢氯吡格雷片剂中氯吡格雷累积溶出度曲线图
图3实施例三制备的硫酸氢氯吡格雷片剂中氯吡格雷累积溶出度曲线图
图4市售硫酸氢氯吡格雷片剂中氯吡格雷累积溶出度曲线图
具体实施例
在本发明的片剂中，还可以包括其他药学上可接受的添加剂。对于所述添加剂的类型没有具体限制，可以是本领域中常规的添加剂。另外，对于所述添加剂的用量没有任何限制。
对比实施例
硫酸氢氯吡格雷片剂配方：
制备工艺：
①将硫酸氢氯吡格雷、微晶纤维素和甘露醇加入到10％羟丙纤维素的无水乙醇溶液中制软材，20目过筛后的湿颗粒；
②将湿颗粒置于抛丸机内，将抛丸机底部转盘转速调节为800rpm，鼓风机频率在10HZ，颗粒在流化床内流化滚圆约5min，出料，流化干燥后得硫酸氢氯吡格雷微丸；
③将硫酸氢氯吡格雷微丸与硬脂酸镁混匀压片，压片12分钟后略有粘冲。
实施例一
硫酸氢氯吡格雷片剂配方：
制备工艺：
①将硫酸氢氯吡格雷、微晶纤维素和甘露醇加入到10％羟丙纤维素的无水乙醇溶液中制软材，20目过筛后的湿颗粒；
②将湿颗粒置于抛丸机内，将抛丸机底部转盘转速调节为800rpm，鼓风机频率在10HZ，颗粒在流化床内流化滚圆约5min，出料，流化干燥后得硫酸氢氯吡格雷微丸；
③以羟丙甲基纤维素为包衣材料配制包衣液，对硫酸氢氯吡格雷微丸进行包衣；
④将包衣后的硫酸氢氯吡格雷微丸与硬脂酸镁混匀压片，没有发生粘冲现象。
实施例二
硫酸氢氯吡格雷片剂配方：
制备工艺：
①将硫酸氢氯吡格雷、微晶纤维素和甘露醇加入到10％羟丙纤维素的无水乙醇溶液中制软材，20目过筛后的湿颗粒；
②将湿颗粒置于抛丸机内，将抛丸机底部转盘转速调节为900rpm，鼓风机频率在15HZ，颗粒在流化床内流化滚圆约6min，出料，流化干燥后得硫酸氢氯吡格雷微丸；
③以羟丙甲基纤维素为包衣材料配制包衣液，对硫酸氢氯吡格雷微丸进行包衣；
④将包衣后的硫酸氢氯吡格雷微丸与硬脂酸镁混匀压片，没有发生粘冲现象。
实施例三
硫酸氢氯吡格雷片剂配方：
制备工艺：
①将硫酸氢氯吡格雷、微晶纤维素和甘露醇加入到8％羟丙纤维素的无水乙醇溶液中制软材，20目过筛后的湿颗粒；
②将湿颗粒置于抛丸机内，将抛丸机底部转盘转速调节为800rpm，鼓风机频率在15HZ，颗粒在流化床内流化滚圆约8min，出料，流化干燥后得硫酸氢氯吡格雷微丸；
③以羟丙甲基纤维素为包衣材料配制包衣液，对硫酸氢氯吡格雷微丸进行包衣；
④将包衣后的硫酸氢氯吡格雷微丸与硬脂酸镁混匀压片，没有发生粘冲现象。
溶出度试验
溶出度试验技术是剖析口服固体制剂内在质量的一种重要手段，硫酸氢氯吡格雷片的体外溶出数据是评价该制剂质量的重要数据。
(1)受试制剂：
本发明实施例一、二、三制备的硫酸氢氯吡格雷片(规格均为含硫酸氢氯吡格雷98mg)；杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司生产的硫酸氢氯吡格雷片，商品名为波立维，规格为75mg，批号1011105。
(2)溶出度试验步骤：
参照美国药典中硫酸氢氯吡格雷片质量标准(USP32[S].2009：1993)：桨板法，以pH2.0盐酸缓冲液1000mL(取氯化钾6.57g，加水适量溶解，加0.1mol·L-1盐酸溶液119mL，用水稀释至1000mL)为溶出介质，转速为50r·min-1，分别于5，10，15，20，30，45，60min时，取溶出液5mL(每次取样后补加同温度的溶出介质5mL)，滤过。另精密称取硫酸氢氯吡格雷对照品适量(约相当于氯吡格雷10mg)，置于10mL量瓶中，用甲醇溶解并定容，摇匀，精密量取1mL，置于50mL量瓶中，加相应的溶出介质溶解并定容，摇匀，作为对照品溶液。取上述2种溶液，通过紫外分光光度法在240nm处测定吸光度，计算每片溶出量，以时间(min)对6片平均溶出量(％)作溶出曲线，结果见图1-4。
(3)试验结果分析
通过对图1-4的溶出曲线对比分析可以得出，本发明的硫酸氢氯吡格雷片与市售片均具有快速溶出的优点，15min内释放超过80％，30min内释放超过95％。
稳定性试验
将本发明各实施例制备的硫酸氢氯吡格雷片(规格均为含硫酸氢氯吡格雷98mg)、对比实施例制备的硫酸氢氯吡格雷片，以及市售片(杭州赛诺菲安万特民生制药有限公司生产的硫酸氢氯吡格雷片，商品名为波立维，规格为75mg，批号1011105)分别于40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，分别于第0，1，2，3，6个月取样分析。具体检测方法按照期刊论文(刘淑琴等：硬脂酸锌和PEG6000对硫酸氢氯吡格雷片稳定性的影响，中国药剂学杂志，2008年7月第6卷第4期p.171)公开的方法操作。检测结果见表1。
含量及有关物质的测定：采用HPLC法测定氯吡格雷酸和氯吡格雷左旋异构体含量及有关物质。其中，色谱条件：色谱柱：Kromasil C18柱(4.6mm×250mm，5μm)；含量测定流动相：甲醇-水-三乙胺(体积比800∶200∶2，用磷酸调节pH值至3.8)，有关物质测定流动相：甲醇-水-三乙胺(体积比600∶400∶2，用磷酸调节pH值至3.8)；流速：1mL·min-1；检测波长：270nm；柱温：35℃；进样量：20μL。
表1各种硫酸氢氯吡格雷片的加速试验结果
由表1的试验数据可以看出，本发明的硫酸氢氯吡格雷片相对于现有技术产品，在加速试验过程中，杂质氯吡格雷酸和左旋物的含量变化不明显，加速6个月时的总杂含量不超过0.45％，这表明本发明通过将硫酸氢氯吡格雷制备成微丸并包衣后压片获得的制剂，有力地解决了硬脂酸镁加速氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的问题，片子的稳定性更好，显著优于现有技术。
Claims (10)
1.一种含硫酸氢氯吡格雷的片剂，其特征在于，含有硫酸氢氯吡格雷微丸，所述的硫酸氢氯吡格雷微丸经包衣后被制备成片剂。
2.根据权利要求1所述的含硫酸氢氯吡格雷的片剂，其特征在于，所述的硫酸氢氯吡格雷微丸由硫酸氢氯吡格雷、稀释剂和粘合剂制备而成，所述的稀释剂为甘露醇或/和微晶纤维素，所述的粘合剂为羟丙纤维素或聚维酮的无水乙醇溶液。
3.根据权利要求1或2所述的含硫酸氢氯吡格雷的片剂，其特征在于，所述的硫酸氢氯吡格雷微丸经包衣后与润滑剂混匀压片，所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、聚乙二醇6000、硬脂酸、富马酸硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠和氢化植物油的一种或两种以上。
4.根据权利要求1或2所述的含硫酸氢氯吡格雷的片剂，其特征在于，所述的硫酸氢氯吡格雷微丸经包衣后相比所述微丸增重1％-3％。
5.根据权利要求2所述的含硫酸氢氯吡格雷的片剂，其特征在于，所述的硫酸氢氯吡格雷与稀释剂的重量比为1∶1.5-4。
6.根据权利要求2所述的含硫酸氢氯吡格雷的片剂，其特征在于，所述的粘合剂为8％-10％羟丙纤维素的乙醇溶液或2％-5％聚维酮的乙醇溶液。
7.一种制备硫酸氢氯吡格雷片剂的方法，包括在湿度低于30％的条件下按如下步骤操作：
①将硫酸氢氯吡格雷和稀释剂加入到8％-10％羟丙纤维素的乙醇溶液或2％-5％聚维酮的乙醇溶液中制软材，20-40目过筛后的湿颗粒；
②将湿颗粒置于抛丸机内，将抛丸机底部转盘转速调节为600～900rpm，鼓风机频率在10～20HZ，颗粒在流化床内流化滚圆约5～8min，出料，流化干燥后得硫酸氢氯吡格雷微丸；
③以羟丙甲基纤维素为包衣材料配制包衣液，对硫酸氢氯吡格雷微丸进行包衣，所述的硫酸氢氯吡格雷微丸经包衣后相比所述微丸增重1％-3％；
④将包衣后的硫酸氢氯吡格雷微丸与润滑剂混匀压片。
8.根据权利要求7所述的制备硫酸氢氯吡格雷片剂的方法，其特征在于，所述的稀释剂为甘露醇或/和微晶纤维素，与硫酸氢氯吡格雷的用量比为1∶1.5-4。
9.根据权利要求7所述的制备硫酸氢氯吡格雷片剂的方法，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸锌、滑石粉、聚乙二醇6000、硬脂酸、富马酸硬脂酸钠、十二烷基硫酸钠和氢化植物油的一种或两种以上。
10.根据权利要求9所述的制备硫酸氢氯吡格雷片剂的方法，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂酸镁。
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Address after: 312400, No. 1000, Shengzhou Avenue, Shengzhou, Zhejiang, Shaoxing Patentee after: ZHEJIANG ANGLIKANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Address before: 312400, No. 1000, Shengzhou Avenue, Shengzhou, Zhejiang, Shaoxing Patentee before: ZHEJIANG ANGLIKANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A tablet containing Clopidogrel hydrogen sulfate and its preparation method Effective date of registration: 20230601 Granted publication date: 20130320 Pledgee: Bank of Ningbo Co.,Ltd. Shaoxing Branch Pledgor: ZHEJIANG ANGLIKANG PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980042571 |