CN101579337A - 氯吡格雷组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及氯吡格雷组合物及其制备方法，更确切为具有优异抑制血小板凝聚效果的活性成份氯吡格雷及其盐制剂制备方法。按质量比氯吡格雷1份，环糊精4.5～30份，赋型剂1～10份，加注射用水10～100份。将以β－环糊精为代表的环糊精及其衍生物，加入氯吡格雷碱溶液中；或置注射用水中，溶解，再加入氯吡格雷盐溶液，或搅拌或超声或真空干燥，得氯吡格雷－环糊精包合物，制备氯吡格雷制剂，使制剂更稳定、更安全。

Description

氯吡格雷组合物及其制备方法

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，确切的说它是抗凝血药氯吡格雷组合物的制备方法。

技术背景：

硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel Hydrogen sulfate)；化学名称：S(+)-2-(2-氯苯基)-2-(4，5，6，7-四氢噻吩)[3，2，C]并吡啶-5)乙酸甲酯硫酸氢盐；CAS号：113665-84-2；135046-48-9(硫酸盐)；分子式：C16H16ClNO2S·H2SO4；分子量：419.90。

氯吡格雷是一种新型的噻吩并吡啶类衍生物，它通过选择性地与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的ADP受体结合而不可逆地抑制血小板的聚集。

氯吡格雷的血小板抑制作用呈剂量依赖性，口服给药2小时后可观察到。从第一天起，每天重复给氯吡格雷75mg；抑制ADP诱导的血小板聚集，抑制作用在3～7天达到稳态。在稳态，每天服用氯吡格雷75mg平均抑制水平维持在40％～60％，在治疗中止后一般约在5天内血小板聚集和出血时间逐渐回到基线。

氯吡格雷口服易吸收，氯吡格雷在肝脏被广泛代谢，主要代谢产物是羧酸衍生物(占85％)，该代谢物没有抗血小板聚集作用，原药的血浆浓度很低。服药后约1小时，主要代谢物羧酸衍生物达血浆峰浓度，其清除半衰期约8小时。

本品及代谢物50％由尿排泄，46％由粪便排泄，一次和重复给药后，血浆中主要代谢

氯吡格雷主要由一种药物前体，通过氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷，然后再经水解形成活性代谢物(一种硫醇衍生物)。氧化作用主要由细胞色素P450同功酶2B6和3A4调节，1A1、1A2和2C19也有一定的调节作用。

氯吡格雷50-150mg，主要代谢物药代动力学为线性增长(血浆浓度与剂量成正比)。

氯吡格雷及其主要代谢物可在体外与人体的血浆蛋白可逆性结合(分别为98％和94％)。

氯吡格雷主要用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环障碍疾病。

氯吡格雷抑制血小板凝集作用远比阿司匹林有效(低剂量也可)，而且胃肠道反应少。因此；氯吡格雷是一个非常有效的抗血小板凝集剂。

作为全新的ADP受体拮抗剂，氯吡格雷是一种安全、有效的血小板聚集抑制剂。它为动脉粥样硬化血栓性疾病的预防提供了全方位的对策，与环氧化酶抑制剂如阿司匹林联用能降低急性冠脉综合征的危险性，提供短期及长期的心脏保护作用。

氯吡格雷是一种新型高效的抗血小板药物，临床上应用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。与其他抗血小板药物相比，硫酸氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点。

现我国临床应用的口服片剂，为25mg和75mg，薄膜衣片/素片。由于氯吡格雷易吸潮、降解、晶型转化，包装和储存均需注意。

发明内容：

本发明的目的是提供药学上稳定的氯吡格雷组合物及其制备方法，它解决了氯吡格雷制剂稳定性问题。

它是由如下方案实现的：各组份按质量比氯吡格雷1份，环糊精及其衍生物(以β-环糊精为代表)4.5～30份，赋型剂1～10份，加注射用水10～100份。将环糊精加入到氯吡格雷碱溶液中；或置于注射用水中，溶解后，再加入氯吡格雷盐溶液，搅拌或研磨或超声或真空干燥等，得氯吡格雷-环糊精包合物，加入填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，经过制粒、烘干或烘干、压片、包衣制成的口服固体制剂。

本发明的优点是：环糊精，尤其β-环糊精，口服无任何急性毒性反应、无刺激性，是一优良的药用辅料。本发明利用以环糊精对氯吡格雷碱及氯吡格雷盐进行包合制成口服固体制剂，解决了氯吡格雷制剂稳定性问题、尤其是降解吸湿问题，更加方便储存及临床应用。

氯吡格雷盐，指的是一般药物制剂可接受的盐。如：盐酸盐、硫酸(氢)盐、磷酸盐、醋酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、草酸盐等。以硫酸氢盐为代表。

具体实施方式：

实施例1：称取2.0g硫酸氢氯吡格雷，加入5ml去离子水中搅拌，加去离子水至200mL，完全溶解；再慢慢加入β-环糊精15g，慢慢加热温度升至50-60℃，搅拌2-3h。冷至室温后，加入2N氢氧化钠溶液3mL，搅拌6h，将沉淀物过滤、洗涤，真空干燥24h，即得。

实施例2：称取2.0g硫酸氢氯吡格雷，加入5ml去离子水中搅拌，使溶解；另称取β-环糊精15g，加入去离子水200mL，搅拌。然后将硫酸氢氯吡格雷水溶液加入，慢慢加热温度升至50-60℃，保持3-4h，冷至室温后，加入2N氢氧化钠溶液3mL，搅拌6h，将沉淀物过滤、洗涤，真空干燥24h，即得。

实施例3：称取1.5g氯吡格雷碱，溶于入5mL丙酮中，加入0.2mL浓硫酸，搅拌5’，然后加入去离子水150mL，加热至50-60℃，加入12g β-环糊精，搅拌3h-4h，加入2N氢氧化钠溶液3mL，冷至室温，搅拌3-4h，将沉淀物过滤、洗涤，真空干燥24h，即得。

实施例4：称取1.5g氯吡格雷碱，溶于入5mL丙酮中，加入0.2mL浓硫酸，搅拌5’，然后加入200mL1％HPC溶液，加入15g β-环糊精，加热至50-60℃，搅拌3h-4h，加入2N氢氧化钠溶液3mL，冷至室温，搅拌3-4h，将沉淀物过滤、洗涤，真空干燥24h，即得。

实施例5：称取1.5g氯吡格雷碱，溶于入5mL丙酮中，加入0.2mL浓硫酸，搅拌5’，然后加入200mL1％PVA溶液，加入15g β-环糊精，加热至50-60℃，搅拌3h-4h，加入2N氢氧化钠溶液3mL，冷至室温，搅拌3-4h，将沉淀物过滤、洗涤，真空干燥24h，即得。

将实例1-实例5所得氯吡格雷-环糊精包和物，分别加入填充剂(淀粉、糊精、乳糖、微晶纤维素、可压性淀粉、甘露醇等)、粘合剂(羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等)、崩解剂(干淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等)和润滑剂(硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇类等)适量，制粒、烘干或制粒、烘干、压片、包衣得氯吡格雷制剂。

Claims (8)

1、氯吡格雷组合物及其制备方法，其特征在于各组份按质量比为氯吡格雷1份，环糊精及其衍生物4.5～30份，赋型剂1～10份，加注射用水10～100份。

2、根据权利要求1所述的氯吡格雷组合物及其制备方法，其特征在于：所说的环糊精包括α-，β-，γ-三种及其衍生物。其中的代表为β-环糊精。

3、根据权利要求1所述的氯吡格雷组合物及其制备方法，其特征在于：所说的赋型剂是指甘露醇、乳糖、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、聚甘油硬脂酸脂、硬脂酸棕榈酸甘油酯、淀粉、糊精、微晶纤维素、可压性淀粉、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、干淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇类等。

4、氯吡格雷组合物及其制备方法，其特征在于将以β-环糊精为代表的环糊精及其衍生物，加入氯吡格雷碱溶液中；或置注射用水中，溶解，再加入氯吡格雷盐溶液，或搅拌或超声或真空干燥，得氯吡格雷环糊精包合物，以此包和物制备氯吡格雷口服固体制剂。

5、根据权利要求1和4所述的氯吡格雷组合物及其制备方法，其特征在于：所说的口服固体制剂包括“普通片剂”、“包衣片”、“颗粒及胶囊剂”。

6、根据权利要求5所述的氯吡格雷组合物及其制备方法，其特征在于：所说的“口服固体制剂”是氯吡格雷环糊精包合物，加入赋型剂，经过制粒、烘干或制粒烘干、压片、包衣制成的口服固体制剂。

7、根据权利要求5所述的氯吡格雷组合物及其制备方法，其特征在于：所说的“口服固体制剂”是氯吡格雷-环糊精衍生物包合物粉末，制成的口服固体制剂。

8、根据权利要求7所述的氯吡格雷组合物及其制备方法，其特征在于：氯吡格雷-环糊精衍生物包合物粉末是氯吡格雷包合物，通过“真空干燥”得到的固体。