CN100490796C

CN100490796C - 一种亚微米级吉非罗齐药物粉体的制备方法

Info

Publication number: CN100490796C
Application number: CNB2007101184784A
Authority: CN
Inventors: 陈建峰; 黄巧萍; 陈桂子; 王洁欣
Original assignee: Beijing University of Chemical Technology
Current assignee: Beijing University of Chemical Technology
Priority date: 2007-07-06
Filing date: 2007-07-06
Publication date: 2009-05-27
Anticipated expiration: 2027-07-06
Also published as: CN101081214A

Abstract

一种亚微米级吉非罗齐药物粉体的制备方法属于难溶性药物微粉化领域。本发明是通过将吉非罗齐药物溶解在氢氧化钠水溶液中，再加入含有表面活性剂的盐酸水溶液进行中和及置换反应，得到吉非罗齐药物悬浮液。将所得的吉非罗齐药物悬浮液过滤、洗涤和干燥，从而得到颗粒尺寸在亚微级的类球形吉非罗齐药物粉体，实现了该难溶性药物的微粉化。该方法操作简单，易放大，生产成本低，所得颗粒形貌规则，粒度分布窄，分散性良好，为微粉化吉非罗齐药物的工业化生产及其新剂型的开发与利用奠定了基础。

Description

一种亚微米级吉非罗齐药物粉体的制备方法

技术领域

本发明涉及吉非罗齐药物粉体的制备方法，特别是采用反应结晶法制备亚微米级超细吉非罗齐药物粉体的方法。

背景技术

吉非罗齐(Gemfibrozil)，化学名为2，2-二甲基-5-(2，5-二甲苯基氧基)-戊酸，其结构式为：

它是一种非卤化的氯贝丁酯类降血脂药物，可有效降低血液中的总胆固醇、总甘油三酯、极低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的含量，提高高密度脂蛋白胆固醇的浓度。因此，在临床上广泛应用于治疗Fredrickson IIa型、IIb型、III型、IV型、V型高血脂症以及各种冠状动脉心脏病，由糖尿病所引起的血脂异常及代谢综合症等。目前，吉非罗齐药物在市场上通常是以片剂和胶囊剂的形式出现。

吉非罗齐药物的憎水性很强，通常需要与药物赋形剂混合使用，但即便如此，它在水或酸性介质(例如胃液)中的溶出速率很慢，造成药物经口服后达到的生物利用度很低，使得吉非罗齐药物的日剂量很大，通常为1200mg/天。同时，也限制了该药物新剂型的开发和利用。

为了降低吉非罗齐药物的日剂量以及适应市场对药物新剂型的要求，必须提高该药物的溶出速率及其生物利用度。

U.S.Pat.No.5281421描述了一种经过改进的口服吉非罗齐配方。这种配方通过将吉非罗齐和亲水亲油平衡值(HLB值)在10～50范围内的表面活性剂例如吐温85混合而成，从而提高药剂混合物的溶出速率。该配方的缺点是作为非药物活成分的表面活性剂的用量较大，约为1％～4％(wt/wt)。

U.S.Pat.No.4761033揭示了一种药物吸附剂及其制备方法。这种吸附剂由吸附吉非罗齐和表面活性剂在其中的镁铝硅酸盐组成。

U.S.Pat.No.4753800介绍了一种药物吸附剂及其制备方法。这种吸附剂由吸附吉非罗齐和食用蜡在其中的镁铝硅酸盐组成。

上述这些方法都是借助于药物赋形剂的增溶作用来提高吉非罗齐药物的溶出速率。本发明的不同之处在于，通过反应结晶法对吉非罗齐药物进行微粉化，提高其比表面积，从而显著提高药物的溶出速率。目前尚未见有通过微粉化提高吉非罗齐药物溶出速率的报道。

反应结晶法，其原理是：通过两种或更多种组分的化学反应产生过饱和度而进行结晶的过程。在该过程中，可以通过加入反应剂或调节酸碱比例来产生新物质。当该新物质在溶液中的浓度超过其溶解度时就会结晶析出。通过对过程中反应温度、表面活性剂种类与用量、酸碱体积比等反应参数的控制，可以达到形成微细颗粒的目的。

药物颗粒粒径的大小对药物溶出速度有很大的影响。一般来讲，药物颗粒的粒径越小，其比表面积越大，对应的溶出速率也越快。因此，我们以药物颗粒形貌和大小作为所制备粉体的主要表征手段，辅于少量的溶出实验。

用于表征药物颗粒形貌和大小的仪器为扫描电子显微镜(SEM)(JSM-6360LV，JEOL公司，日本)。

吉非罗齐药物浓度测试采用的是高效液相色谱仪(Waters 2695，Waters公司，美国)，配套的紫外光谱检测器为Waters 2996(Waters公司，美国)。

发明内容

本发明提供一种制备吉非罗齐药物结晶性粉体的新方法。根据该方法制备得到的吉非罗齐药物粉体形貌为规则的类球形、粒度分布窄、粒径为亚微米级。

本发明的技术方案如下：在反应结晶温度为2℃～30℃下，将含有吉非罗齐原料药的氢氧化钠水溶液，与含有表面活性剂的盐酸水溶液搅拌混合，搅拌速度为500rpm～10000rpm，搅拌时间为30min～5h，药物结晶析出，得到含有吉非罗齐药物微粒的悬浮液，所得悬浮液经过滤、洗涤和干燥，即可得到形貌较规则、粒度分布窄的类球形吉非罗齐药物结晶产品。

本发明所述氢氧化钠水溶液中吉非罗齐原料药的浓度为1.0g/100ml～3.5g/100ml。

本发明所述氢氧化钠水溶液浓度为0.1mol/L～0.25mol/L。

本发明所述盐酸水溶液浓度为0.05mol/L～1.0mol/L。

本发明所述表面活性剂为非离子型表面活性剂聚乙烯吡咯烷酮和甲基纤维素。

本发明所述表面活性剂的用量为药物总重量的0.1％～15％。

本发明所述盐酸水溶液和氢氧化钠水溶液的体积比为1/1～5/1。

本发明所得吉非罗齐结晶性粉体呈类球形，粒度分布窄，粒径为500nm～5μm。

附图说明

图1是吉非罗齐原料药的扫描电镜照片。

图2是实施例1得到的吉非罗齐药物粉体的扫描电镜照片。

图3是实施例2得到的吉非罗齐药物粉体的扫描电镜照片。

图4是实施例3得到的吉非罗齐药物粉体的扫描电镜照片。

图5是实施例4得到的吉非罗齐药物粉体的扫描电镜照片。

图6是实施例5得到的吉非罗齐药物粉体的扫描电镜照片。

图7是实施例6得到的吉非罗齐药物粉体的扫描电镜照片。

图8是实验例2、5、6得到的吉非罗齐药物粉体与吉非罗齐原料药的红外光谱图。

图9是实验例5、6得到的吉非罗齐药物颗粒与吉非罗齐原料药的溶出曲线图。

具体实施方式

实施例1

称取0.16g聚乙烯吡咯烷酮K30溶于100ml浓度为0.25mol/L的盐酸水溶液中，待其完全溶解后，倒入反应釜中，以1000rpm的速度进行搅拌。再称取3.0g吉非罗齐原料药溶于100ml浓度为0.15mol/L的氢氧化钠水溶中，得到吉非罗齐原料药溶液。将所得的原料药溶液快速加入反应釜中，使吉非罗齐药物在20℃下进行反应结晶，得到吉非罗齐药物颗粒的悬浮液，继续搅拌陈化30min。然后过滤，用去离子水冲洗滤饼。将所得滤饼放入40℃的鼓风干燥箱中干燥3h以上，得到干燥的吉非罗齐药物粉体。用电子扫描电镜进行观察，如图2扫描电镜照片所示，吉非罗齐药物颗粒呈类球型，粒径为1μm～5μm。

实施例2

称取0.15g甲基纤维素溶于100ml浓度为0.25mol/L的盐酸水溶液中，待其完全溶解后，倒入反应釜中，以10000rpm的速度进行搅拌。再称取3.0g吉非罗齐原料药溶于100ml浓度为0.15mol/L的氢氧化钠水溶中，得到吉非罗齐原料药溶液。将所得的原料药溶液快速加入反应釜中，使吉非罗齐药物在18℃下进行反应结晶，得到吉非罗齐药物颗粒的悬浮液，继续搅拌陈化30min，然后过滤，用去离子水冲洗滤饼。将所得滤饼放入烧杯中，加入重量相当于湿滤饼重量5倍的水，并在超声作用下使滤饼再分散在水中，得到均匀的悬浮液。将所得的悬浮液倒入液氮中，用冷冻干燥机干燥含有吉非罗齐药物颗粒的冰块，得到干燥的吉非罗齐药物颗粒。用扫描电镜观察，吉非罗齐药物颗粒为类球型，粒径为500nm～2μm，粒度分布窄，颗粒之间有连结，形成网状结构，如图3扫描电镜照片所示。

实施例3

称取0.39g甲基纤维素溶于500ml浓度为0.05mol/L的盐酸水溶液中，待其完全溶解后，倒入反应釜中，以2000rpm的速度进行搅拌。再称取2.6g吉非罗齐原料药溶于100ml浓度为0.10mol/L的氢氧化钠水溶中，得到吉非罗齐原料药溶液。将所得的原料药溶液快速加入反应釜中，使吉非罗齐药物在20℃下进行反应结晶，得到吉非罗齐药物颗粒的悬浮液，继续搅拌陈化30min，然后过滤，用去离子水冲洗滤饼。将所得的滤饼放入快速干燥仪中进行干燥，得到干燥的吉非罗齐药物粉体。用扫描电镜观察，吉非罗齐药物颗粒为类球型，粒径为500nm～2μm，粒度分布窄，如图4扫描电镜照片所示。

实施例4

称取0.05g甲基纤维素溶于100ml浓度为0.5mol/L的盐酸水溶液中，待其完全溶解后，倒入反应釜中，以500rpm的速度进行搅拌。再称取0.5g吉非罗齐原料药溶于50ml浓度为0.5mol/L的氢氧化钠水溶中，得到吉非罗齐原料药溶液。将所得的原料药溶液快速加入反应釜中，使吉非罗齐药物在17℃下进行反应结晶，得到吉非罗齐药物颗粒的悬浮液，继续搅拌陈化30min，然后过滤，用去离子水冲洗滤饼。将所得滤饼进行干燥，得到干燥的吉非罗齐药物粉体。用扫描电镜观察，吉非罗齐药物颗粒粒径为1μm～3μm，如图5扫描电镜照片所示。

实施例5

称取0.15g甲基纤维素溶于100ml浓度为0.25mol/L的盐酸水溶液中，待其完全溶解后，倒入反应釜中，以1500rpm的速度进行搅拌。同时，在反应釜夹套中通入低温醇水混合物，使反应釜内盐酸水溶液的温度下降至2℃。再称取3.0g吉非罗齐原料药溶于100ml浓度为0.15mol/L的氢氧化钠水溶中，得到吉非罗齐原料药溶液。将所得的原料药溶液快速加入反应釜中，使吉非罗齐药物在2℃～5℃下进行反应结晶，得到吉非罗齐药物颗粒的悬浮液，继续搅拌陈化5h，然后过滤，用去离子水冲洗滤饼。将所得的滤饼放入烧杯中，加入重量相当于湿滤饼重量5倍的水，并在超声作用下使滤饼再分散在水中，得到均匀的悬浮液。将所得的悬浮液喷入液氮中，用冷冻干燥机干燥含有吉非罗齐药物颗粒的冰粉末，得到干燥的吉非罗齐药物粉体。用扫描电镜观察，吉非罗齐药物颗粒为类球形，粒径为500nm～2μm，粒度分布窄，颗粒之间有连结，形成网状结构，如图6扫描电镜照片所示。

实施例6

称取0.30g甲基纤维素溶于200ml浓度为0.25mol/L的盐酸水溶液中，待其完全溶解后，倒入反应釜中，以2500rpm的速度进行搅拌。再称取6.0g吉非罗齐原料药溶于200ml浓度为0.15mol/L的氢氧化钠水溶中，得到吉非罗齐原料药溶液。将所得的原料药溶液一次性加入反应釜中，使吉非罗齐药物在28～30℃下进行反应结晶，得到吉非罗齐药物颗粒的悬浮液，继续搅拌陈化4h，然后过滤，用去离子水冲洗滤饼。将所得的滤饼放入烧杯中，加入重量相当于湿滤饼重量5倍的水，并在超声作用下使滤饼再分散在水中，得到均匀的悬浮液。将所得的悬浮液喷入液氮中，用冷冻干燥机干燥含有吉非罗齐药物颗粒的冰粉末，得到干燥的吉非罗齐药物颗粒。用扫描电镜观察，吉非罗齐药物颗粒为类球型，粒径为500nm～2μm，粒度分布窄，颗粒之间有连结，形成网状结构，如图7扫描电镜照片所示。

Claims

1.一种亚微米级吉非罗齐药物粉体制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将吉非罗齐药物溶解于浓度为0.10mol/L～0.25mol/L的氢氧化钠水溶液中，配制成吉非罗齐原料药溶液，其中吉非罗药物的浓度为1.0g/100ml～3.5g/100ml；

2)在反应结晶温度为2℃～30℃下，将上述吉非罗齐原料药溶液加入到搅拌状态下的、含有表面活性剂的盐酸水溶液中，其中盐酸水溶液的浓度为0.05mol/L～0.50mol/L，得到吉非罗齐药物颗粒悬浮液；所述的表面活性剂为非离子型表面活性剂聚乙烯吡咯烷酮或甲基纤维素；表面活性剂的重量为吉非罗齐药物重量的0.1％～15％；搅拌速度为500rpm～10000rpm；

3)继续搅拌所得悬浮液使其陈化30min～5h；

4)将所得的吉非罗齐药物颗粒悬浮液过滤、洗涤和干燥，得到粒径为500nm～5μm的类球形吉非罗齐药物粉体。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：盐酸水溶液和氢氧化钠水溶液的体积比为1/1～5/1。