CN105688223B - 一种小粒径微晶纤维素丸芯的制备工艺 - Google Patents

一种小粒径微晶纤维素丸芯的制备工艺 Download PDF

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Abstract

一种小粒径微晶纤维素丸芯的制备工艺，涉及药用辅料，其包括：微晶纤维素滤饼经捏合处理后，加入纯化水制备成微晶纤维素混悬液，微晶纤维素混悬液经高压均质后制备成体积平均粒径D(4,3)粒径为1微米以下的纳米微晶纤维素混悬液，将纳米微晶纤维素混悬液在喷雾塔中进行喷雾干燥，筛分制得小粒径微晶纤维素丸芯。所述小粒径微晶纤维素丸芯的体积平均粒径D(4,3)为20～200微米，适用于直接压片、微丸压片、口崩片、缓控释混悬液等；圆整度高(约为1.1～1.3)：脆碎度低(小于0.1％)：在流化过程中几乎不破碎，包衣后微丸粒径分布集中；微晶纤维素纯度高达100％：完全惰性，无糖无淀粉等其他黏合剂；不影响药物的含量，与药物不产生配伍反应。

Description

一种小粒径微晶纤维素丸芯的制备工艺
技术领域
本发明涉及药用辅料，具体涉及一种小粒径微晶纤维素丸芯的制备工艺。
背景技术
随着制剂技术的发展，特别国内外制药机械的进步，使得大量的药物活性成分层积在小粒径丸芯(小于200微米)上成为可能。
小粒径含药物活性成分丸芯可以直接用于粉末压片，也可经过包隔离层和功能层后，用于胶囊填充、微丸压片、制备口崩片和缓控释混悬液。采用小粒径的丸芯，可以改善粉末直接压片的流动性，制备更高载药量的微丸胶囊，解决微丸压片过程中的混合均匀度和微丸破裂问题，提高缓控释混悬液的混悬稳定性，以及减少口崩片崩解后的颗粒感从而提高用药依从性。
中国专利申请CN 100396278公开了一种由淀粉或微晶纤维素制备丸芯的方法，其采用离心造粒的方法，制备过程中需加入3-15％的黏合剂，制备的丸芯粒径范围为0.3-2.5mm。
中国专利申请CN 102166361公开一种由微晶纤维素、淀粉、低取代羟丙基纤维素组成的一种速崩型微丸丸芯的制备方法,其采用离心造粒的方法，以聚乙烯吡烷酮水溶液作为黏合剂,制成粒径为0.1-5.0mm的微丸丸芯。
中国专利申请CN 104548115A公开一种微晶纤维素丸芯的制备方法，其采用离心造粒的方法，以Avicel RC-581(羧甲基纤维素钠与微晶纤维素混合物)及粉状纤维素为黏合剂。
中国专利申请CN 1055875公开一种制备粒径小于500微米的微晶纤维素丸芯的方法，其采用离心造粒的方法，制备的丸芯平均粒径均大于220微米，且离心造粒的过程中需加入羟丙基纤维素等作为黏合剂。
目前药用微晶纤维素丸芯国外内均有生产，上市产品一般采用离心造粒工艺，但由于离心造粒设备和工艺原理的局限性，很难制备出粒径小于200微米且脆碎度好的高纯度微晶纤维素丸芯。同时很多企业为了提高微晶纤维素丸芯的圆整度和降低微晶纤维素丸芯的脆碎度，采用黏合剂如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素等半合成高分子物质，由于这些物质的存在会降低微晶纤维素丸芯中纤维素的纯度，从而降低丸芯的化学稳定性和质量一致性，黏合剂中合成高分子残留的的杂质甚至会与药物产生相容性问题。
发明内容
为了克服现有技术的缺陷，本发明目的是提供一种小粒径微晶纤维素丸芯的制备工艺，所述小粒径微晶纤维素丸芯其体积平均粒径D(4,3)小于200微米，微晶纤维素含量为100％且化学稳定性好和质量一致性高。
一种小粒径微晶纤维素丸芯的制备工艺，其包括：微晶纤维素滤饼经捏合处理后，加入纯化水制备成微晶纤维素混悬液，微晶纤维素混悬液经高压均质后制备成体积平均粒径D(4,3)粒径为1微米以下的纳米微晶纤维素混悬液，将纳米微晶纤维素混悬液在喷雾塔中进行喷雾干燥，筛分制得小粒径微晶纤维素丸芯。
所述小粒径微晶纤维素丸芯的体积平均粒径D(4,3)在一些实施例中为20～50微米，在一个实施方案中为50～100微米，在另一个实施方案中为100～200微米。
所述微晶纤维素混悬液经高压均质后体积平均粒径D(4,3)在1微米以下,优选800nm以下,更优选500nm以下。
所述微晶纤维素滤饼的制备方法包括：在99～135摄氏度、0～0.6兆帕下用0.1mol/L盐酸水解纸浆，水解60分钟，水解完成后过滤，用纯化水洗涤滤饼，滤干。
所述微晶纤维素滤饼的聚合度为100～200。
所述捏合是指在捏合机中以快桨62～40转/分，慢桨36～20转/分捏合10～20分钟；所述捏合机搅拌呈Z字形。
所述微晶纤维素混悬液中固体颗粒的含量为15～25wt％。
所述高压均质采用FB-110X型高压均质机，高压均质的压力可为10～20mpa，均质时间可为10～180min，优选30～120min。
所述喷雾塔的喷雾方式为离心式，所述喷雾塔离心时的转速为5000～25000rpm，进风温度150～250℃
在一些实施例中，所述微晶纤维素丸芯的制备工艺，其包括：将市售纸浆(购买自山东日照森博浆纸有限责任公司)，在温度100℃、压力0.5Mpa的0.1mol/L盐酸溶液中水解60分钟，过滤水洗后，离心得到固含量为38wt％的微晶纤维素滤饼，将微晶纤维素滤饼滤饼加入捏合机(NH-50型，由如皋捏合机总厂制备)，经过快桨40转/分、慢桨21转/分捏合10min,捏合机搅拌呈Z字形。将捏合后微晶纤维素滤饼滤饼加入纯化水，采用混合搅拌机(RW 28型，由IKA制备)搅拌1小时后,得到固含量为20wt％的微晶纤维素混悬液。转至高压均质机(FB-110X型，由上海励途机械设备工程有限公司制备)，在压力20mpa下，高压均质30min，得到体积平均粒径D(4,3)为864纳米的微晶纤维素混悬液。转至离心式喷雾塔中进行喷雾干燥，设置转速5000rpm，进风温度150℃，过70目筛得到微晶纤维素丸芯。
与现有技术相比，本发明制备得到的微晶纤维素丸芯具有以下突出的优点：
1、粒径小(20-200微米)：适用于直接压片、微丸压片、口崩片、缓控释混悬液等；
2、圆整度高(约为1.1～1.3)：流动性好，在上药过程中粒子间的粘连度少，不易附着在滤袋上；
2、脆碎度低(小于0.1％)：在流化过程中几乎不破碎，包衣后微丸粒径分布集中；
4、微晶纤维素纯度高(为100％)：完全惰性，无糖无淀粉等其他黏合剂；物理和化学稳定性好，不影响药物的含量，与药物不产生配伍反应。
5、本发明可制造不同粒径范围(20～200微米)的微晶纤维素丸芯以满足客户的不同需求。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
检测方法：
聚合度：
取微晶纤维素混悬液1.3g，按药典IV部(2015版)标准《微晶纤维素》鉴别项下测试。
体积平均粒径D(4,3)D(4，3)：
仪器：马尔文激光粒度仪,型号：Mastersizer 2000，测定法：湿法，进样器：Scirocco2000，搅拌器速度：2000rpm，分散介质：纯化水，遮光度：8％-20％。
脆碎度:
取6.5g，按药典IV部(2015版)标准《片剂脆碎度检查法》测试。
堆密度、休止角：
仪器：粉体综合特性测试仪，型号：BT-1000
圆整度:
用AM scope光学显微镜拍照，像素为2560×1800，采用Scope photo软件进行图像处理，测量丸芯的周长和面积，圆整度计算公式为：圆整度＝(周长)2/(4π×(面积))，测量50个丸芯取平均值。
实施例1
将市售纸浆(购买自山东日照森博浆纸有限责任公司)，在温度100℃、压力0.5Mpa的0.1mol/L盐酸溶液中水解60分钟，过滤水洗后，离心得到固含量为38wt％的微晶纤维素滤饼，将微晶纤维素滤饼滤饼加入捏合机(NH-50型，由如皋捏合机总厂制备)，经过快桨40转/分、慢桨21转/分捏合10min,捏合机搅拌呈Z字形。将捏合后微晶纤维素滤饼滤饼加入纯化水，采用混合搅拌机(RW 28型，由IKA制备)搅拌1小时后,得到固含量为20wt％的微晶纤维素混悬液。转至高压均质机(FB-110X型，由上海励途机械设备工程有限公司制备)，在压力20mpa下，高压均质30min，得到体积平均粒径D(4,3)为864纳米的微晶纤维素混悬液。转至离心式喷雾塔中进行喷雾干燥，转速5000rpm，进风温度150℃，过70目筛得到微晶纤维素丸芯，其相关物理表征参数如表1所示。
实施例2
将实施例1制得的固含量为20wt％的微晶纤维素混悬液，转至高压均质机(FB-110X型，由上海励途机械设备工程有限公司制备)，在压力15mpa下，高压均质60min，得到体积平均粒径D(4,3)为701纳米的微晶纤维素混悬液。转至离心式喷雾塔中进行喷雾干燥，进风温度250℃，转速15000rpm，过150目筛得到微晶纤维素丸芯，其相关物理表征参数如表1所示。
实施例3
将实施例1制得的固含量为20wt％的微晶纤维素混悬液，转至高压均质机(FB-110X型，由上海励途机械设备工程有限公司制备)，在压力20mpa下，高压均质120min，得到体积平均粒径D(4,3)为386纳米的微晶纤维素混悬液。转至离心式喷雾塔中进行喷雾干燥，进风温度200℃，转速为25000rpm，过325目筛得到微晶纤维素丸芯，其相关物理表征参数如表1所示。
对比例1
将市售纸浆(购买自山东日照森博浆纸有限责任公司)，在温度100℃、压力0.5Mpa的0.1mol/L盐酸溶液中水解30分钟，过滤水洗后，离心得到固含量为38wt％的滤饼。将滤饼加入纯化水，采用混合搅拌机(RW 28型，由IKA制备)搅拌1小时后,得到固含量为20wt％的微晶纤维素混悬液。转至压力式喷雾塔中进行喷雾干燥(30mpa)，过70目筛得到微晶纤维素颗粒(不能得到丸芯)，其相关物理表征参数如表1所示。
实施例4
将实施例1制得的微晶纤维素丸芯投入底喷Wurster式多功能流化床(Mini-DPL型，重庆精工制备)。喷液流量：5g/分钟，雾化压力：0.2Mpa，进风量：80m3/h，物料温度：45℃，用纯化水喷雾流化30min。流化状态、粘连情况、细粉量和过滤布袋的粘附情况如表2所示。
实施例5
将实施例2制得的微晶纤维素丸芯投入底喷Wurster式多功能流化床(Mini-DPL型，重庆精工制备)。喷液流量：5g/分钟，雾化压力：0.2Mpa，进风量：80m3/h，物料温度：45℃，用纯化水喷雾流化30min。流化状态、粘连情况、细粉量和过滤布袋的粘附情况如表2所示。
实施例6
将实施例3制得的微晶纤维素丸芯投入底喷Wurster式多功能流化床(Mini-DPL型，重庆精工制备)。喷液流量：5g/分钟，雾化压力：0.2Mpa，进风量：80m3/h，物料温度：45℃，用纯化水喷雾流化30min。流化状态、粘连情况、细粉量和过滤布袋的粘附情况如表2所示。
对比例2
将对比例1制得的微晶纤维素颗粒投入底喷Wurster式多功能流化床(Mini-DPL型，重庆精工制备)。喷液流量：5g/分钟，雾化压力：0.2Mpa，进风量：80m3/h，物料温度：45℃，用纯化水喷雾流化30min。流化状态、粘连情况、细粉量和过滤布袋的粘附情况如表2所示。
对比例3
将市售平均粒径为180μm的微晶纤维素(PH200型，FMC制造)投入底喷Wurster式多功能流化床(Mini-DPL型，重庆精工制备)。喷液流量：5g/分钟，雾化压力：0.2Mpa，进风量：80m3/h，物料温度：45℃，用纯化水喷雾流化30min。流化状态、粘连情况、细粉量和过滤布袋的粘附情况如表2所示。
对比例4
将市售平均粒径为90μm的微晶纤维素(PH302型，FMC制造)投入底喷Wurster式多功能流化床(Mini-DPL型，重庆精工制备)。喷液流量：5g/分钟，雾化压力：0.2Mpa，进风量：80m3/h，物料温度：45℃，用纯化水喷雾流化30min。流化状态、粘连情况、细粉量和过滤布袋的粘附情况如表2所示。
对比例5
将市售平均粒径为50μm的微晶纤维素(PH301型，FMC制造)投入底喷Wurster式多功能流化床(Mini-DPL型，重庆精工制备)。喷液流量：5g/分钟，雾化压力：0.2Mpa，进风量：80m3/h，物料温度：45℃，用纯化水喷雾流化30min。流化状态、粘连情况、细粉量和过滤布袋的粘附情况如表2所示。
表1
表2
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种小粒径微晶纤维素丸芯的制备工艺，其特征在于其包括：将市售纸浆在温度100℃、压力0 .5Mpa的0.1mol/L盐酸溶液中水解60分钟，过滤水洗后，离心得到固含量为38wt％的微晶纤维素滤饼，所述微晶纤维素滤饼的聚合度为100～200；将所述微晶纤维素滤饼加入NH-50型捏合机中经过快桨40转/分、慢桨21转/分捏合10min，捏合机搅拌呈Z字形，将捏合后微晶纤维素滤饼加入纯化水，采用RW28型混合搅拌机搅拌1小时后,得到固含量为20wt％的微晶纤维素混悬液，将微晶纤维素混悬液转至FB-110X型高压均质机，在压力20mpa下，高压均质30min，得到体积平均粒径D(4，3)为864纳米的微晶纤维素混悬液，转至离心式喷雾塔中进行喷雾干燥，设置转速5000rpm，进风温度150℃，过70目筛得到微晶纤维素丸芯。
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