KR100526285B1 - 약제 제제용 셀룰로오스계 입자 - Google Patents

약제 제제용 셀룰로오스계 입자 Download PDF

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KR100526285B1 KR10-2003-7006103A KR20037006103A KR100526285B1 KR 100526285 B1 KR100526285 B1 KR 100526285B1 KR 20037006103 A KR20037006103 A KR 20037006103A KR 100526285 B1 KR100526285 B1 KR 100526285B1
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Abstract

본 발명은 평균 중합도가 60 내지 350 인 미세결정성 셀룰로오스를 10 % 이상 함유하고, 탭핑된 (tapped) 겉보기 밀도가 0.60 내지 0.95 g/㎖, 종횡비 (aspect ratio)가 0.7 이상, 형상계수가 1.10 내지 1.50, 및 평균 입자 크기가 10 내지 400 ㎛ 인 약제용 셀룰로오스 입자를 제공한다.

Description

약제 제제용 셀룰로오스계 입자{CELLULOSIC PARTICLE FOR PHARMACEUTICAL PREPARATION}
본 발명은 약제용 셀룰로오스 입자, 그의 제조방법, 그의 이용 방법 및 이들 셀룰로오스 입자를 사용하여 제조된 유효 성분 함유 과립에 관한 것이다.
유효 성분 함유 과립을 제조하는 데는 다양한 방법이 있다. 최근, 핵 입자 (seed particles) 상에 유효 성분을 적층하는 것을 포함하는 방법이 제안되어 왔다. 특히, 제약 기계가 개선됨에 따라, 다량의 유효 성분을 비교적 작은 핵 입자 상에 적층시키는 것이 가능하게 되었다. 그 결과, 유효 성분을 적층하기 위한 다양한 방법들이 제안되고 있다.
예로서, JP-A 61-1614 호는 당질계의 핵 코어 (core) 상에 유효 성분을 적층시키는 것을 포함하는 방법을 개시하고 있으며; JP-A 7-173050 호 및 JP-A 4-283520 호는 구형의 핵 코어 상에 유효 성분을 적층시키는 것을 포함하는 방법을 개시하고 있고; JP-A 2000-109426 호는 미세결정성 셀룰로오스 상에 유효 성분을 적층시키는 것을 포함하는 방법을 개시하고 있다.
그러나, 상기 JP-A 61-1614 호에 개시된 당질계의 핵 코어는 하기와 같은 문제들을 갖는다:
(1) 유효 성분을 적층하기에 적당한 작은 입자 크기를 갖는 핵 입자를 제조하는 것이 어렵고,
(2) 상기 당질계 핵 코어 및 유효 성분의 수성 현탁액을 사용하여 유효 성분의 적층을 실시하는 경우, 핵 코어의 주 성분인 당 자체가 용해되어 표면을 끈적거리게 만들어서, 그 결과 핵 코어들 자체의 응집이 일어나기 쉬우며,
(3) 핵 코어는 약하여, 유동화 과정 중의 마찰로 인해 손상되기 쉽기 때문에, 핵 코어들 자체의 응집 및 코팅기 벽에의 핵 코어들의 부착이 일어나기 쉬워, 그 결과 수율이 저하된다.
또한, JP-A 7-173050 호 또는 JP-A 4-283520 호에 개시된 구형의 핵 코어를 핵 코어로서 사용하는 경우, 상기와 같은 구형 핵 코어는 하기와 같은 문제들을 갖는다:
(1) 구형의 핵 코어는 마찰에 대한 그들의 저항성 및 뛰어난 유동성으로 인하여 잘 손상되지 않지만, 유효 성분의 적층에 요구되는 유동성을 확보하기 위해서는 공급되는 공기 흐름이 증가될 필요가 있으며, 유동화 과정 동안의 공기 흐름에 따라, 또는 핵 코어 자신들끼리의 충돌시 이들의 중량으로 인해, 적층된 유효 성분들이 쉽게 벗겨지고,
(2) 구형의 핵 코어는 수흡수력이 뛰어나지만, 유효 성분의 수성 현탁액의 분무속도가 증가되는 경우, 이의 표면이 편평하기 때문에 적층의 초기 단계에서 응집이 일어나기 쉬우며,
(3) 구강내에서 쉽게 용해되는 정제의 제조에 적용하는 경우, 구형의 핵 코어의 강도가 너무 커서 복용시 거친 느낌을 받는다.
또한, JP-A 2000-109426 호에 개시된 것과 같이 핵 입자로서 미세결정성 셀룰로오스를 이용하는 경우, 하기와 같은 이유로 인해 유효 성분들을 적층시키기가 어렵다는 문제가 있다:
(1) 입자의 탭핑된 (tapped) 겉보기 밀도가 낮아서, 유효 성분의 적층에 적당하게 공기 흐름을 공급하는 경우, 코팅기의 상부에 장착된 임의의 백 필터 (bag filter)에 입자가 부착되고,
(2) 안식각 (angle of repose)이 크기 때문에, 코팅기 내에서의 유동성이 불량하게 되며,
(3) 마찰로 인해 손상되기 쉽기 때문에, 좁은 입자 크기 범위를 갖는 과립(들)을 수득할 수 없다.
이러한 현상에 기반하여, 본 발명자들은 약제 분야에서 사용되는 입자의 성질에 대해 예의 연구한 결과, 본 발명을 달성하였다.
즉, 본 발명은 하기를 제공한다:
(1) 평균 중합도가 60 내지 350 인 미세결정성 셀룰로오스를 10 % 이상의 양으로 함유하고, 탭핑된 (tapped) 겉보기 밀도가 0.60 내지 0.95 g/㎖, 종횡비 (aspect ratio)가 0.7 이상, 형상계수가 1.10 내지 1.50, 및 평균 입자 크기가 10 내지 400 ㎛ 인 약제용 셀룰로오스 입자;
(2) 셀룰로오스 물질을 가수분해하여 60 내지 350 의 평균 중합도를 수득하고, 이어서 가수분해 생성물을 마쇄하여 15 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 수득하고, 수득된 미세결정성 셀룰로오스를 함유하는 분산액을 제조하고, 상기 분산액을 액적으로 형성한 후, 액적들을 건조시키는 단계들을 포함하는, 상기 (1)에 따른 약제용 셀룰로오스 입자의 제조방법; 및
(3) 상기 (1) 에 따른 약제용 입자의 표면 또는 내부에 약물이 함유된 것을 특징으로 하는 구형 과립.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
본 발명에 따른 약제용 셀룰로오스 입자는 평균 중합도가 60 내지 350 인 미세결정성 셀룰로오스 (이하에서, 간단히 미세결정성 셀룰로오스라고 칭함)를 10 % 이상의 양으로 함유한다. 미세결정성 셀룰로오스가 10 % 이상의 양으로 함유된 경우, 입자의 강도가 적절할 수 있으며, 유효 물질의 적층 동안 마찰에 의한 손실이 감소될 수 있다. 입자 강도 및 마찰에 대한 저항성 면에서, 약제용 셀룰로오스 입자가 미세결정성 셀룰로오스를 30 % 이상, 바람직하게는 50 % 이상, 보다 바람직하게는 70 % 이상의 양으로 함유하는 것이 바람직하다. 약제 제형의 단순성 면에서는 미세결정성 셀룰로오스 100 % 가 가장 바람직하다. 미세결정성 셀룰로오스 함량이 10 % 미만이면 입자 강도가 낮고, 마찰로 인한 손실이 크기 때문에 바람직하지 않다.
사용될 미세결정성 셀룰로오스의 평균 중합도는 60 내지 350 이다. 이는, 면 린터 (cotton linters), 펄프 또는 재생 섬유와 같은 셀룰로오스 재료를 산 가수분해, 알칼리 가수분해, 스팀 폭발 분해 또는 이들 방법의 둘 또는 셋의 조합과 같은 가수분해에 적용하여 수득할 수 있다. 다르게는, 상기 언급된 화학 처리 전 또는 후에 분쇄와 같은 기계적 처리를 적용할 수 있다.
평균 중합도가 350을 초과하면, 입자의 섬유성이 나타나기 때문에, 미세결정성 셀룰로오스를 마쇄하기 어렵고, 나아가 종횡비가 저하되기때문에 바람직하지 않다. 평균 중합도가 60 미만이면, 셀룰로오스 분자의 얽힘 (entanglement)이 감소되어, 약제에 사용되는 셀룰로오스 입자의 경도가 불충분하게 되어 바람직하지 않다. 바람직한 평균 중합도는 100 내지 270 이며, 120 내지 200 이 보다 바람직하다.
입자에는, 미세결정성 셀룰로오스 외의 성분들이 혼입될 수 있다. 그러한 예들로는, 결합제 (예로서, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 매크로골 등), 필름 코팅제 (예로서, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 수성 분산액, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 S, 메타크릴산 공중합체 LD, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS, 경화유 등), 계면활성제 (예로서, 수크로오스 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트, 라우릴술페이트 나트륨 등), 부형제 (예로서, 옥수수 전분, 감자 전분, 쌀 전분, 분말화 당, 락토오스, D-만니톨, 트레할로오스, 미세결정성 셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰오로스 나트륨 등), 붕해제 (예로서, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 크로스-카르멜로오스 (cross-carmelose) 나트륨, 예비젤라틴화 전분 등), 무기 물질 (예로서, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 경질 무수 규산, 합성 알루미늄 실리케이트, 이산화티탄 등), 및 약제에 통상적으로 사용될 수 있는 기타 첨가제들이 있다.
본 발명에 따른 약제용 셀룰로오스 입자의 탭핑된 (tapped) 겉보기 밀도는 0.60 내지 0.95 g/㎖ 이다. 탭핑된 겉보기 밀도가 0.60 g/㎖ 미만이면, 입자의 중량이 너무 가벼워서 적층기로 입자를 공급하는 속도를 감소시켜야 하기 때문에 바람직하지 않다. 또한, 유효 성분의 적층에 적합한 공기 부피의 조건 하에서 코팅기의 상부에 장착된 임의의 백 필터에 입자들이 부착되어 수율이 저하되기 때문에 바람직하지 않다. 한편, 탭핑된 겉보기 밀도가 0.95 g/㎖ 를 초과하면, 입자 중량이 너무 무거워서 유효 성분(들)의 적층에 적합한 입자의 유동화에 요구되는 공기 부피를 크게 증가시켜야 하기 때문에 바람직하지 않다. 그 결과, 유효 성분(들)이 높은 공기 흐름 속도로 인해 쉽게 벗겨져서, 유효 성분(들)의 적층에 동요가 일어난다. 바람직한 탭핑된 겉보기 밀도는 0.60 내지 0.90 g/㎖ 이다. 0.60 내지 0.85 g/㎖ 이 보다 바람직하고, 0.65 내지 0.85 g/㎖ 가 특히 바람직하다.
본 발명의 약제용 셀룰로오스 입자의 종횡비는 0.7 이상이다. 종횡비가 0.7 미만이면, 유효 성분(들) 적층 후 과립의 종횡비가 악화되고, 제품의 미적 외관 면에서 바람직하지 않다. 바람직하게는, 종횡비는 0.75 이상이고, 보다 바람직하게는 0.80 이상이다.
본 발명에 사용된 약제용 셀룰로오스 입자의 형상계수는 1.10 내지 1.50 이다. 형상계수가 1.10 미만이면, 각 입자 표면이 평활하여, 유효 성분 수성 현탁액 또는 결합제 용액이 부착하기 어렵기 때문에 바람직하지 않다. 또한, 분무 속도의 증가는, 적층하는 동안 응집이 일어나기 쉽기 때문에 바람직하지 않다. 한편, 형상계수가 1.50 을 초과하면, 입자 표면이 너무 불규칙하여, 유효 성분(들)의 적층 후 과립 상에 다수의 불규칙 부위가 나타나서 미관이 불량하게 되므로, 바람직하지 않다. 또한, 입자가 마찰로 인해 쉽게 손상되어, 입자의 응집이 일어나기 쉽게 되고, 그 결과 과립의 입자 크기 범위가 넓게 되기 때문에 바람직하지 않다. 또한, 다수의 불규칙한 부위를 갖는 과립을 코팅하는 경우, 유효 성분(들)의 방출 속도를 제어하기 어렵기 때문에 바람직하지 않다. 바람직한 형상계수는 1.15 내지 1.50 이고, 보다 바람직하게는 1.15 내지 1.45 이다.
본 발명에 사용된 약제용 셀룰로오스 입자의 평균 입자 크기는 10 내지 400 ㎛ 이다. 평균 입자 크기가 10 ㎛ 미만이면, 유효 성분(들)의 적층을 실시하기 어렵고, 입자들 자체의 응집이 일어나기 쉽기 때문에 바람직하지 않다. 또한, 평균 입자 크기가 400 ㎛ 를 초과하는 경우, 제조되는 적층 과립들의 입자 크기가 커지기 때문에, 혀에 거칠게 느껴지기 쉬우며, 따라서 복용 용이성이 불량하게되어 바람직하지 않다. 또한, 이와같이 입자 크기가 크면 과립 함유 정제에 사용시에 함량의 동요가 일어난다. 나아가, 작은 입자 크기를 갖는 과립이 요구되는 경우에 적층되는 유효 성분(들)의 양이 제한되기 때문에 바람직하지 않다. 평균 입자 크기는 바람직하게는 40 내지 400 ㎛, 보다 바람직하게는 50 내지 400 ㎛ 이고, 보다 더 바람직하게는 50 내지 300 ㎛, 특히 바람직하게는 50 내지 200 ㎛ 이다.
본 발명에 따른 약제용 셀룰로오스 입자의 비표면적은 0.15 내지 0.60 ㎡/g 이 바람직하다. 비표면적이 0.15 ㎡/g 미만이면, 입자 표면이 편평하여, 유효 성분 수성 현탁액 또는 결합제 용액이 부착하기 어렵게 되어 바람직하지 않다. 분무 속도의 증가는 적층하는 동안 응집이 일어나기 쉬울 수 있기 때문에 바람직하지 못하다. 비표면적이 0.60 ㎡/g 을 초과하면, 입자가 마찰에 의해 쉽게 손상되어, 입자들의 응집이 쉽게 일어나고, 따라서 입자 크기 범위가 넓고 불규칙한 과립이 제조될 수 있으므로 바람직하지 않다.
본 발명에 따른 약제용 셀룰로오스 입자의 수증기 흡수량은 1.50 % 이상인 것이 바람직하다. 수증기 흡수량이 1.50 % 미만이면 수 흡수 성질이 불충분하여 입자들이 응집되기 쉽고, 유효 성분(들)의 수성 현탁액 분무시 또는 유효 성분(들)을 적층하는데 결합제 수용액이 사용되는 경우 코팅 기계의 벽에 입자들이 부착되기 쉬워 바람직하지 않다.
본 발명에 따른 약제(들)용 셀룰로오스 입자의 하중 피크값 (loading peak value)은 130 내지 630 mN 인 것이 바람직하다. 하중 피크값이 130 mN 미만이면 입자의 강도가 불충분하고, 따라서 입자(들)이 마찰동안 손상되거나 또는 적층 동안 크랙되기 쉬워, 입자들의 응집이 일어나고, 이에 따라 입자 크기 범위가 넓고 불규칙한 과립이 제조되기 때문에 바람직하지 않다. 하중 피크값이 630 mN 을 초과하면 입자의 강도가 너무 커져서 복용시 혀에 거친 느낌을 주므로 바람직하지 않다.
본 발명에 따른 약제용 셀룰로오스 입자의 안식각은 41°이하인 것이 바람직하다. 안식각이 41°를 초과하면 유동성이 악화되어, 유효 성분의 적층 동안 입자들의 응집이 일어나기 때문에 바람직하지 않다. 안식각은 보다 바람직하게는 39°이하이며, 보다 더 바람직하게는 37°이하이다.
약제용 셀룰로오스 입자는 마손도 (friability)가 낮은 것이 바람직하다. 마손도가 높으면 입자들이 마찰에 의해 쉽게 손상되어, 입자들의 응집이 일어나고, 이에 따라 입자 크기 범위가 넓고 불규칙한 과립이 제조되기 때문에 바람직하지 않다.
본 발명에 따른 약제용 셀룰로오스 입자의 제조방법은 하기 언급되는 것과 같이, 필수적으로 습식 마쇄 단계 및 분무 건조 단계를 포함한다. 이들 두 단계를 포함하는 공정 적용시, 본 명세서에 정의된 것과 같은 물리적 성질을 갖는 약제용 셀룰로오스 입자를 수득하는 것이 가능하다. 그렇지 않으면 본 발명에 따른 약제용 셀룰로오스 입자, 특히 비교적 작은 평균 입자 크기 및 큰 형상계수를 모두 충족하는 셀룰로오스 입자를 수득하는 것이 매우 어렵다.
예로서, 본 발명에 따른 약제용 셀룰로오스 입자는 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
먼저, 면 린터, 펄프 또는 재생 섬유와 같은 셀룰로오스 재료를 산 가수분해, 알칼리 가수분해, 스팀 폭발 분해 또는 이들 방법의 둘 또는 셋의 조합과 같은 가수분해에 적용하여, 60 내지 350 의 중합도를 수득할 수 있다. 가수분해 전에, 하기 언급되는 것과 같은 기계적 처리를 적용할 수 있다. 생성된 가수분해 혼합물로부터의 여과, 세정 또는 디캔테이션 (decantation)으로부터 수득된 셀룰로오스 자체 분산액의 전도도는 바람직하게는 300 μS/cm 이하이다. 전도도가 300 μS/cm 를 초과하면 가수분해시에 생성되는 불순물들이 약제용 셀룰로오스 입자들을 오염시키기 때문에 바람직하지 않다. 바람직하게는 150 μS/cm 이하, 특히 바람직하게는 75 μS/cm 이하의 전도도를 수득하기 위하여 분산액을 정제하여, 케이크상 (cake-like) 생성물을 수득한 후, 이어서 습식 마쇄 단계에 적용한다.
습식 마쇄 단계에서, 상기 수득된 케이크상 생성물을 예로서, 마쇄 처리 수단에 의해 기계적으로 처리한다. 또는, 케이크상 생성물을 함유하는 분산액으로 전환시킨 후, 예로서, 마쇄 처리 수단에 의해 기계적인 처리를 한다. 다르게는, 이들의 조합 방법에 의해 처리한다. 따라서, 셀룰로오스 분산액 중의 미세결정성 셀룰로오스의 입자 크기는 15 ㎛ 이하이다. 입자 크기가 15 ㎛ 를 초과하면 약제용 셀룰로오스 입자의 탭핑된 겉보기 밀도가 낮아지고, 입자 강도가 감소되기 때문에 바람직하지 않다. 입자 크기는 바람직하게는 13 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 10 ㎛ 이하이다.
디캔테이션 등의 수단에 의해 정제를 실시하는 경우, 셀룰로오스 분산액 그대로를 기계적으로 처리할 수 있다.
다르게는, 셀룰로오스 분산액의 건조에 의해 수득된 미세결정성 셀룰로오스 분말만을 상기 언급된 것과 같이 분쇄 또는 마쇄처리한 후, 물과 혼합하여 바람직한 입자 크기를 수득할 수 있다. 또는 분말을 물과 혼합하여 현탁액을 수득하고, 그 후 이를 상기 언급한 바와 같이 마쇄 처리하여 바람직한 입자 크기를 수득할 수 있다. 다르게는, 분말을 상기 언급된 절차들의 조합에 따라 처리할 수 있다. 나아가, 한 번 건조된, 미세결정성 셀룰로오스를 분쇄 또는 마쇄하여 수득된 분말을, 가수분해 후에 습식 마쇄를 통해 입자 크기가 조절된 미세결정성 셀룰로오스와 조합하여 셀룰로오스 분산액을 수득할 수 있다.
기계적 처리는 통상적인 방법으로 실시할 수 있다. 한 구현예는 다음과 같다. 케이크상 생성물 처리시, 분쇄화는 블랜드 교반기 (예로서, 만능 블랜드 교반기 등) 또는 혼련 마쇄기 (예로서, 막자사발 (mortar), 혼련기 등)을 사용하여, 예로서 25 내지 80 %, 바람직하게는 30 내지 60 %의 고형분 함량으로 실시할 수 있다. 분산액의 처리시, 분쇄화는 블랜드 분산기 (예로서, 균질화기, 고압 균질화기 등), 또는 매체 마쇄기 (예로서, 습식 진동 마쇄기, 습식 유성 진동 마쇄기, 습식 볼 마쇄기, 습식 롤 마쇄기, 습식 비즈 (beads) 마쇄기, 습식 페인트 쉐이커 (paint shaker) 등)를 사용하여 1 내지 30 % 의 고형분 함량으로 실시할 수 있다.
생성되는 마쇄된 케이크상 생성물 및 마쇄된 셀롤로오스 함유 분산액을 약 1 내지 25 %의 농도로 희석하여, 셀룰로오스 자체의 분산액을 수득하며, 이의 입자 직경은 하기 언급되는 연속적인 건조 단계에서 바람직한 정도로 용이하게 제어될 수 있다. 셀룰로오스 자체의 분산액의 pH 는 5 내지 8.5 로 조정된다.
미세결정성 셀룰로오스 이외의 성분이 혼입되는 경우, 상기 성분들은 셀룰로오스의 가수분해 후에 케이크상 생성물과 블랜드될 수 있거나, 또는 상기 언급된 절차에 따라 수득된 셀룰로오스 분산액과 블랜드될 수 있다.
이어서, 상기 셀룰로오스 분산액을 액적으로 전환한 후, 회전 디스크, 2-흐름 짝 노즐 (two-flow paired nozzle), 압력 노즐 등을 사용하여 분무 건조 수단에 의해 건조시킨다.
분무 건조에 사용되는 기계 및 분무 건조 방법은 한정되지 않는다. 그러나, 본 발명에 따른 약제용 셀룰로오스 입자의 특성이 부여될 수 있다는 점에서, 회전 디스크 사용에 의한 분무 건조 방법이 바람직하다. 회전 디스크를 사용한 분무 건조 방법의 실시에서, 액체 공급 속도, 액체의 고형분 함량, 회전 디스크의 직경, 회전 디스크의 속도 및 건조 온도는 특별히 한정되지 않는다. 한 구현예는 하기와 같다. 고형분 함량이 1 % 이상인 미세결정성 셀룰로오스 함유 분산액을, 액체 공급 속도 및 건조 온도를 조절하면서, 500 내지 30000 rpm 의 회전 디스크 속도로 작동되는 직경 3 내지 50 cm 의 회전 디스크에 공급하여, 바람직한 입자 크기를 수득한다.
분무 건조되는 미세결정성 셀룰로오스 분산액 중의 고형분 함량은 바람직하게는 1 내지 25 % 이다. 입자들의 불충분한 응집으로 인해 바람직한 평균 입자 크기를 갖는 약제용 셀룰로오스 입자를 수득하는 것이 어렵기 때문에, 고형분 함량은 1 % 이상인 것이 바람직하다. 상기 함량이 건조 효율 면에서도 바람직하다. 한편, 고형분 함량이 25 % 를 초과하면, 셀룰로오스 분산액의 점도가 증가하고, 이에 따라, 건조 후 조립자들 (coarse particles)이 생성되기 쉽기 때문에 바람직하지 못하다. 고형분 함량은 보다 바람직하게는 3 내지 20 % 이고, 가장 바람직하게는 5 내지 20 % 이다.
건조 후 약제용 셀룰로오스 입자의 건조 손실은 바람직하게는 10 % 이하, 보다 바람직하게는 7 % 이하, 및 특히 바람직하게는 5 % 이하이다.
분무 건조 완료 후, 바람직하다면, 씨빙 (sieving) 및 분류를 실시하여 평균 입자 크기를 10 내지 400 ㎛ 로 한정할 수 있다. 약제용 셀룰로오스 입자의 성질 면에서, 입자 크기 범위는 좁은 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 약제용 셀룰로오스 입자는, 바람직한 입자 크기의 범위로 마쇄된 미세결정성 셀룰로오스를 함유하는 분산액을 액적을 응집시키는 방법으로 건조시켜 수득된다. 따라서, 이들은 종횡비 및 탭핑된 겉보기 밀도가 높고, 형상계수가 적당하며, 입자 크기 범위가 용이하게 조절되고, 비표면적이 적당하고, 수증기 흡수량이 크고, 입자 강도가 적절하다.
약제용 셀룰로오스 입자 상에 유효 성분을 적층하기 위하여, 통상적인 방법을 사용할 수 있다. 유효 성분을 적층하기 위한 하기 방법들이 언급될 수 있으나, 이는 본 발명의 실시 형태를 한정하고자 하는 것은 아니다.
이에는, (1) 약제용 셀룰로오스 입자를 유동층 과립화 코팅기 (또는 회전 유동층형 과립화 코팅기, 워스터 (Wurster) 컬럼이 장착된 유동층 과립화 코팅기 또는 개량형 워스터 컬럼이 장착된 유동층 과립화 코팅기)로 유동시키면서, 유효 성분을 결합제 용액에 용해 또는 현탁시킴에 의해 제조된 액체를 분무하는 것을 포함하는 방법,
(2) 약제용 셀룰로오스 입자를 원심 유동형 코팅기에서 롤링 (rolling)시키면서, 결합제 용액을 연속적으로 분무하는 동시에 유효 성분 분말 (및 필요에 따라 부형제)을 공급하는 것을 포함하는 방법,
(3) 약제용 셀룰로오스 입자를 고속 혼합 과립화기로 롤링하면서, 입자 및 결합제 용액에 의해 흡착될 수 있는 양으로 유효 성분을 첨가하는 것을 포함하는 방법, 및
(4) 유효 성분 및 결합제 용액 중에 약제용 셀룰로오스 입자를 침적시키는 것을 포함하는 방법이 있다. 어떤 방법에서도, 건조 및 응집된 입자들의 제거와 같은 조작은 필요에 따라 실시될 수 있다.
본 발명에 사용되는 유효 성분은 인간 또는 동물의 질병의 치료, 예방 또는 진단에 사용된다.
이들의 예로는 항간질제 (아세틸페네투리드, 프리미돈 등), 해열진통소염제 (아세트아미노펜, 페닐 아세틸글리신 디메틸아미드, 디클로페낙 나트륨, 옥시펜부타존, 술피린, 이부프로펜, 케토프로펜, 티놀리딘 하이드로클로라이드, 벤지다민 하이드로클로라이드, 티아르아미드 하이드로클로라이드, 피록시캄 등), 항현훈제 (디멘하이드리네이트, 디페니돌 하이드로클로라이드 등), 정신신경증제 (클로로프로마진 하이드로클로라이드, 레보메프로마진 말레에이트, 페라진 말레에이트, 페르페나진, 디아제팜, 옥사제팜 등), 골격근이완제 (클로르족사존, 클로르페네신 카르바메이트, 클로르메자논, 에페리손 하이드로클로라이드 등), 자율신경계제 (베타네콜 클로라이드, 네오스티그민 브로마이드, 피리도스티그민 브로마이드 등), 진경제 (부트로피윰 브로마이드, 스코폴아민-N-부틸브로마이드, 프로판테린 브로마이드, 파파베린 하이드로클로라이드 등), 항파킨슨씨병제 (트리헥시페니딜 하이드로클로라이드 등), 항히스타민제 (디펜히드라민 하이드로클로라이드, dl-클로르페니르아민 말레에이트, d-클로르페니르아민 말레에이트, 프로메타진, 메퀴타진 등), 강심제 (아미노필린, 카페인, dl-이소프로테레놀 하이드로클로라이드, 에틸레프린 하이드로클로라이드 등), 부정맥용제 (디이소피라미드 등), 이뇨제 (염화칼륨, 하이드로클로로티아지드, 아세트아졸아미드 등), 혈압 강하제 (헥사메토늄 브로마이드, 하이드랄라진 하이드로클로라이드, 프로프라놀올 하이드로클로라이드, 캡토프릴, 메틸도파 등), 혈관확장제 (에타페논 하이드로클로라이드, 카르보크로멘 하이드로클로라이드, 펜타에리트리톨 테트라니트레이트, 디피리다몰, 니카메테이트 시트레이트 등), 동맥경화용제 (레시틴 등), 순환기관용제 (니카르디핀 하이드로클로라이드, 메클로페녹세이트 하이드로클로라이드, 피리디놀 카르바메이트, 칼슘 호판테네이트, 펜톡시필린 등), 호흡촉진제 (디메플린 하이드로클로라이드 등), 진해거담제 (덱스트로메토르판 하이드로브로마이드, 노스카핀, L-메틸시스테인 하이드로클로라이드, 테오필린, 에페드린 하이드로클로라이드 등), 이담제 (디하이드로콜린산 등), 소화기관용제 (메토클로프라미드, 돔페리돈 등), 비타민 (푸르술티아민, 옥토티아민, 피리독신 하이드로클로라이드, 니코틴산, 아스코르브산 등), 항생물질 (에리트로마이신, 키타사마이신, 조사마이신, 테트라사이클린 등), 및 화학요법제 (이소니아지드, 에티오나미드, 니트로푸란토인, 에녹사신, 오플록사신, 노르플록사신 등)가 있다. 본 발명에서, 둘 이상의 유효 성분들을 동시에 또는 차례로 적층할 수 있다.
적층될 유효 성분들의 양은 복용량에 의해 결정된다. 여기서 언급되는 적층될 유효성분들의 양은 약제용 셀룰로오스 입자의 표면 상에 적층될 유효 성분의 양을 의미한다. 한 상세한 구현예는 하기와 같다. 유효 성분의 효과가 극히 적은 복용량에서도 예측될 수 있는 경우, 적층될 양은 원래 과립의 중량에 기초하여 약 0.01 중량% 이다. 유효 성분 효과를 나타내는데 많은 복용량이 요구되는 경우에는 약 500 중량% 이다.
약제용 셀룰로오스 입자 상에 유효 성분(들)을 적층시, 유효 성분(들)은 각 조작을 용이하게 하고, 유효 성분(들)이 가공 후 단계에서 벗겨져 떨어지는 것을 방지하고, 유효 성분(들)의 용해 속도를 제어하거나 또는 안정화를 개선하기 위한 목적으로, 첨가제와 함께 적층될 수 있다. 첨가제들의 예로는: 결합제 (예로서, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 매크로골 등), 필름 코팅제 (예로서, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 에틸 셀를로오스, 에틸 셀룰로오스 수성 분산액, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 S, 메타크릴산 공중합체 LD, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS, 경화유 등), 계면활성제 (예로서, 수크로오스 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트, 나트륨 라우릴술페이트 등), 부형제 (예로서, 옥수수 전분, 쌀 전분, 분말 당, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등), 붕해제 (예로서, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르멜로오스 칼슘, 크로스 카르멜로오스 나트륨, 예비젤라틴화 전분 등), 무기물질 (예로서, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 경질 무수 규산, 합성 알루미늄 실리케이트, 이산화티탄 등), 등이 있다.
유효 성분(들)의 적층화에 사용되는 매질은 한정되지 않는다. 약제에 사용가능한 물, 에탄올 및 기타 유기 용매가 사용될 수 있다. 유효 성분(들) 및 결합제를 용매 중에 현탁 또는 용해함으로써 제조된 액체를 적층화에 사용할 수 있다.
한 바람직한 형태는 하기와 같다. 섭취 용이성의 향상, 외관의 향상, 방습, 방산소, 유효 성분의 용해 속도 조절 (예로서, 서방성 약물 또는 장용성 (enteric) 약물의 제조) 또는 유효 성분(들)의 쓴 맛 또는 냄새를 마스킹 (masking)하기 위한 목적으로 수성 필름 코팅 또는 용매 필름 코팅을, 본 발명에 따른 셀룰로오스 입자 상에 유효 성분(들)을 적층시킴으로써 수득된 과립들에 적용한다.
이러한 필름 코팅에 사용되는 필름 코팅제는 통상적인 것일 수 있다. 이들의 예로는 수용성 (예로서, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 E, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 등), 서방성 (예로서, 에틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 수성 분산액, 메타크릴산 공중합체 S, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 에멀션 등), 및 장용성 (예로서, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 메타크릴산 공중합체 L, 메타크릴산 공중합체 LD, 메타크릴산 공중합체 S 등)이 있다. 또한, 상기 코팅은 상기 언급된 코팅제 단독으로 또는 이들의 둘 이상의 조합을 사용하여, 바람직한 경우, 쓴 맛의 마스킹, 냄새 마스킹, 방습 및 방산소 목적을 위해 다른 수용성 물질과 함께 적용될 수 있다. 그러나, 필름 코팅제가 단지 여기에 한정되는 것은 아니다.
상기 필름 코팅제를 함유하는 필름을 코팅하기 위해, 통상의 수단이 사용될 수 있다. 유동층 과립 코팅기, 워스터 컬럼이 장착된 유동층 과립 코팅기 또는 개량형 워스터 컬럼이 장착된 유동층 과립 코팅기, 원심 유동층형 과립 코팅기 및 회전 유동층형 과립 코팅기를 언급할 수 있다.
본 발명에 따른 유효성분이 적층된 과립 또는 용해 속도를 제어하기 위한 목적 등으로 유효 성분이 적층된 과립(들)에 필름 코팅을 적용하여 수득된 필름 코팅된 과립들은 그대로 복용 투여될 수 있다. 또는 이들은 캡슐화 후 또는 다른 약제와 조합하여 사용할 수 있다. 다르게는, 기타 부형제, 유효 성분(들), 유효 성분 함유 과립 또는 필름 코팅된 과립과 혼합한 후, 과립 함유 정제의 형태로 사용되는 정제로 성형될 수 있다.
약제용 셀룰로오스 입자의 물리적 성질의 측정방법을 하기와 같이 요약하였다:
ㆍ 미세결정성 셀룰로오스의 중합도
제 13 판, 일본약국방에 설명된 미세결정성 셀룰로오스의 확인 시험 (3)을 이용하였다.
ㆍ 마쇄 입자의 입자 크기 [㎛]
건조 전에 셀룰로오스의 수성 분산액을 물로 희석하여 적당한 투과율을 나타내는 농도를 수득하고, 1분 동안 음파분산시킨 (sonicated) 후, 희석된 분산액을 교반하면서, 상대 굴절율 1.2 및 업테이킹 (uptakig) 빈도 10 회의 조건 하에서, 레이저 회절식 입도분포 측정장치 (LA-910 형, Horiba, Ltd. 제조)를 사용하여 체적 기준의 평균 입자 크기를 측정하였다.
ㆍ pH
건조 전의 셀룰로오스 수성 분산액을 25 ℃ 로 조정하고, 그의 pH 를 유리 전극형 수소 이온 농도계 (D-21 형, Horiba, Ltd. 제조)를 사용하여 측정하였다.
ㆍ 전기 전도도 (IC) [μS/cm]
건조 전의 셀룰로오스 수성 분산액을 25 ℃ 로 조정하고, 그의 전기 전도도를 전기 전도도 측정장치 (D-21 형, Horiba, Ltd. 제조)를 사용하여 측정하였다.
ㆍ 약제용 셀룰로오스 입자의 탭핑된 겉보기 밀도 [g/㎖]
30 g 의 입자를 100 ㎖ 의 유리 메스실린더 내에 대충 충전하고, 고무 시트로 덮은 책상과 같은 저충격의 지지물에 대해 손으로 가볍게 치는 탭핑(tapping)을 실시하였다. 탭핑은, 입자가 더이상 압축되지 않을 때까지 실린더를 수 cm 의 높이에서 지지물에 수직으로 떨어뜨려 실시하였다. 탭핑이 완료된 후, 입자층의 부피를 측정하고 30 으로 나누었다. 측정을 3 회 반복하고, 결과들을 평균내었다.
ㆍ 약제용 셀룰로오스 입자의 종횡비
디지탈 현미경 (KEYENCE Co.사에 의해 제조된 VH-501 렌즈의 VH-7000 형)으로 찍은 이미지를 1360 ×1024 픽셀의 TIFF 파일 형태로 저장하고, 이미지 처리 해석 소프트웨어 (DegiMo Co. 에 의해 개발된 Image Hyper II)를 사용하여, 100 개의 입자들을 처리하여 그들의 단면의 종횡비 (보다 짧은 크기/보다 긴 크기)를 수득한 후, 평균을 내었다.
ㆍ 약제용 셀룰로오스 입자의 형상계수
디지탈 현미경 (KEYENCE Co.사에 의해 제조된 VH-501 렌즈의 VH-7000 형)으로 찍은 이미지를 1360 ×1024 픽셀의 TIFF 파일 형태로 저장하고, 이미지 처리 해석 소프트웨어를 사용하여, 100 개의 입자들을 처리하여 그들의 형상계수를 수득한 후, 평균을 내었다. 형상계수는 하기 등식을 사용하여 수득할 수 있었다. 구가 불규칙성을 갖지 않는 경우, 그 수치를 1 로 하였다. 불규칙성은 수치가 증가함에 따라 증가하며, 즉 1 보다 큰 수치이다.
형상계수 = (입자의 주변길이)2/(4π× (입자들의 면적의 합))
ㆍ 약제용 셀룰로오스 입자의 평균 크기 [㎛]
Ro-Tap 체 진탕기 (Hirako Seisaku-sho Co., Ltd. 에 의해 제조된 체 진탕기 A 형)을 사용하여, JIS 표준 체 (Z8801-1987)를 사용하여 15 분 동안 시료 (30 g)를 스크리닝 (screening)하여, 입도분포를 측정하였다. 누적된 50 중량% 의 그레인 (grain) 크기를 평균 입자 크기로서 취하였다. 측정을 3 회 반복하고, 그 결과를 평균내었다.
약제용 셀룰로오스 입자들이 38 ㎛ 미만의 평균 입자 크기를 갖는 경우, 입자들을 물에 분산시켰다. 그 후, 평균 입자 크기를 마쇄 입자들의 크기 측정 방법에 대해 상기 언급된 방법에 따라 측정하였다.
ㆍ 약제용 셀룰로오스 입자의 비표면적
시료를 송풍 정온 건조기 (Toyo Seisakusho Kaisha, Ltd. 에 의해 제조된 FC-610 형)에서 3 시간 동안 105 ℃ 로 건조시키고, 기체의 경로를 유지할 수 있는 정도로 측정용 셀에 투입하였다. 상기 셀을 유동식 비표면적 자동 측정장치 (Shimadzu Corporation 에 의해 제조된 Flowsorb 2300)의 탈기체 부위에 올리고, 맨틀 히터 (mantle heater)를 사용하여 120 ℃ 에서 15 분 동안 탈기를 실시하였다. 셀의 내벽에 부착된 수증기의 제거 후, 질소 기체/(질소 기체 + 헬륨 기체)의 유속 값 0.3 에서 비표면적을 측정하였다. 측정을 3 회 반복한 후, 결과를 평균내었다.
ㆍ 약제용 셀룰로오스 입자의 수증기 흡수량
시료를 송풍 정온 건조기 중에서 105 ℃ 에서 3 시간 동안 건조하였다. 그 후, 시료 (약 30 mg)를 동적 증기흡착 측정장치 (Surface Measurement Systems Ltd. 에 의해 제조된 DVS-1 형)에 투입하고, 25 ℃ 의 온도, 질소 기체 분위기 및 상대 습도 (RH) 0 % 의 고정된 조건 하에서, 입자 중량이 평형에 충분히 도달 (중량 변동률이 0.02 % 이하)할 때까지 건조시켰다. 그 후, 상대 습도를 5 % RH 에 고정시키고, 평형에 도달할 때까지 (중량 변동률이 0.02 % 이하) 방치시켰다. 이어서, 상대 습도를 10 % RH 에 고정시키고, 평형에 도달할 때까지 (중량 변동률이 0.02 % 이하) 방치시켰다. 그 후, 상대 습도를 한번에 5 % 씩 변화시켜, 즉 15 % RH, 20 % RH, 25 % RH, 30 % RH, 35 % RH 로 변화시키며 상기 절차를 반복하여, 상대 습도 0 % 와 상대 습도 30 % 에서의 입자 중량의 차이를 구하였다. 상대 습도 0 % 에서 입자 중량에 대한 중량 차이의 비율 (%)을 수증기 흡수량으로 정의한다. 측정을 3 회 반복한 후, 결과를 평균내었다.
ㆍ 약제용 셀룰로오스 입자의 하중 피크값
과립 강도 측정장치 (Okada Seiko Co., Ltd. 에 의해 제조된 GRANO)를 사용하여 250 ㎛/초의 측정속도에서 이들 수치를 측정하고, 단, 상대 변위 및 하중의 파형에서 기울기의 변곡점을 하중 피크값으로서 하였다. 측정된 입자 직경의 50 % 이하의 변위에서, 과립 강도 측정장치의 선단 칩 (chip)의 최소 이동 스텝 (1 ㎛)의 2 배 이상의 변위폭에 걸쳐서 하중의 변화가 없는 점 또는 동일한 변위 폭에서 하중이 감소되는 최초의 점을 변곡점으로 하였다. 변곡점이 검출된 100 개의 입자들의 평균치를 구하였다.
ㆍ 약제용 셀룰로오스 입자의 안식각 [°]
분말 시험기 (Hosokawamicron Co. 에 의해 제조된 PT-R 형)를 사용하여 측정을 실시하고, 3 회 반복하였다. 이들의 결과들을 평균내었다.
본 발명을 하기 실시예를 참조로 하여 상세히 설명한다.
실시예 1
시판 크래프트 펄프 (Kraft pulp) (이하, 간단히 KP 로 언급함)를 칩으로 절단하고, 10 % 염산 수용액 중에서 105 ℃ 에서 30 분 동안 가수분해하였다. 생성된 산 불용성 잔여물을 여과하고, 세정하여 고형분 농도가 약 40 % 인 미세결정성 셀룰로오스의 케이크상 생성물을 수득하였다. 케이크상 생성물의 중합도는 153 이었다. 표 1 에 나타낸 것과 같이, 중합도는 케이크상 생성물을 마쇄 및 건조하여 수득된 입자들의 중합도와 동일하였다. 케이크상 생성물을 만능 블랜드 교반기 (Sanei Seisakujo Co. 에 의해 제조된 5 DM-03-R 형)로 1 시간 동안 마쇄하였다. 여기에 물을 첨가하였다. 호모 믹서 (TokushuKika Kogyo Co., Ltd. 에 의해 제조된 T.K. HOMO MIXER MARK 2II)를 사용하여, 마쇄된 케이크상 생성물 및 물의 혼합물을 고형분 함량이 12.5 중량% 인 셀룰로오스 분산액으로 만들었다. 입자 크기, pH 및 IC를 조절한 후, 디스크 회전 속도 약 5000 rpm, 유속 약 6 l/시, 급기 온도 약 170 ℃ 및 배기 온도 약 85 ℃ 의 조건 하에서, 약 8 cm 의 회전 디스크를 사용하여 분산액을 분무건조하였다. 177 ㎛ 메쉬의 체를 사용하여 조립자들을 제거하고, 75 ㎛ 메쉬의 체를 통과시켜 미립자들을 제거하였다. 그 결과, 약제용 셀룰로오스 입자 A 를 수득하였다. 건조 전의 셀룰로오스 분산액 중의 마쇄된 입자들의 입자 크기 및 약제용 셀룰로오스 입자 A 의 물성은 표 1 에 나타낸 바와 같다.
실시예 2
실시예 1 에서 마쇄된 케이크상 생성물에 물을 첨가하고, 그 혼합물을 균질화 믹서를 사용하여 고형분 함량이 15 중량% 인 셀룰로오스 분산액으로 만들었다. 입자 크기, pH 및 IC 를 조절한 후, 실시예 1 에서와 동일한 조건 하에서 분산액을 분무건조 하였다. 212 ㎛ 메쉬의 체를 사용하여 조립자들을 제거하고, 75 ㎛ 메쉬의 체를 통과시켜 미립자들을 제거하였다. 그 결과, 약제용 셀룰로오스 입자 B 를 수득하였다. 건조 전의 셀룰로오스 분산액 중의 마쇄된 입자들의 입자 크기 및 약제용 셀룰로오스 입자 B 의 물성은 표 1 에 나타낸 바와 같다.
실시예 3
실시예 1 에서 수득된 고형분 함량이 약 40 % 인 케이크상 생성물에 물을 첨가하고, 이 혼합물을 균질화 믹서를 사용하여 고형분 함량이 10 중량% 인 셀룰로오스 분산액으로 만들었다. 이 분산액을 120 MPa 의 압력 하에서 고압 파쇄장치 (Microfluidics Co. 에 의해 제조된 MICROFLUIDIZER M-610 형)로 3 회 통과시켜, 파쇄 처리를 완료하였다. 입자 크기, pH 및 IC 를 조절한 후, 급기 온도를 180 ℃ 로 바꾼 것을 제외하고는, 실시예 1 에서와 동일한 조건 하에서 분산액을 분무건조하였다. 75 ㎛ 메쉬의 체를 사용하여 조립자들을 제거하고, 45 ㎛ 메쉬의 체를 사용하여 미립자들을 제거하였다. 그 결과, 약제용 셀룰로오스 입자 C 를 수득하였다. 건조 전의 셀룰로오스 분산액 중의 마쇄된 입자들의 입자 크기 및 약제용 셀룰로오스 입자 C 의 물성은 표 1 에 나타낸 바와 같다.
실시예 4
실시예 1 에서 마쇄된 케이크상 생성물에 물을 첨가하고, 이 혼합물을 균질화 믹서를 사용하여 고형분 함량이 18 중량% 인 셀룰로오스 분산액으로 만들었다. 입자 크기, pH 및 IC 를 조절한 후, 실시예 1 에서와 동일한 조건 하에서 분산액을 분무건조하였다. 212 ㎛ 메쉬의 체를 사용하여 조립자들을 제거하고, 106 ㎛ 메쉬의 체를 통과시켜 미립자들을 제거하였다. 그 결과, 약제용 셀룰로오스 입자 D 를 수득하였다. 건조 전의 셀룰로오스 분산액 중의 마쇄된 입자들의 입자 크기 및 약제용 셀룰로오스 입자 D 의 물성은 표 1 에 나타낸 바와 같다.
실시예 5
시판 용해 펄프 (이하, 간단히 DP 로 언급함)를 칩으로 절단하고, 10 % 염산 수용액 중에서 105 ℃ 에서 10 분 동안 가수분해하였다. 생성된 산 불용성 잔여물을 여과하고, 세정하여 고형분 농도가 약 40 % 인 케이크상 생성물을 수득하였다. 케이크상 생성물을 만능 블랜드 교반기로 1 시간 동안 마쇄하였다. 여기에 물을 첨가하였다. 균질화 믹서를 사용하여, 마쇄된 케이크상 생성물 및 물의 혼합물을 고형분 함량이 15 중량% 인 셀룰로오스 분산액으로 만들었다. 120 MPa 의 압력 하에서 고압 파쇄장치로 분산액을 3 회 통과시켜 파쇄 처리를 완료하였다. 입자 크기, pH 및 IC를 조절한 후, 회전 디스크의 회전 속도를 4000 rpm 으로 변경한 것을 제외하고는 실시예 1 에서와 동일한 조건 하에서 분산액을 분무 건조하였다. 300 ㎛ 메쉬의 체를 사용하여 조립자들을 제거하고, 177 ㎛ 메쉬의 체를 사용하여 미립자들을 제거하였다. 그 결과, 약제용 셀룰로오스 입자 E 를 수득하였다. 건조 전의 셀룰로오스 분산액 중의 마쇄된 입자들의 입자 크기 및 약제용 셀룰로오스 입자 E 의 물성은 표 1 에 나타낸 바와 같다.
실시예 6
시판 KP를 칩으로 절단하고, 10 % 염산 수용액 중에서 105 ℃ 에서 60 분 동안 가수분해하였다. 생성된 산 불용성 잔여물을 여과하고, 세정하여 고형분 농도가 약 40 % 인 케이크상 생성물을 수득하였다. 케이크상 생성물을 만능 블랜드 교반기로 1 시간 동안 마쇄하였다. 여기에 물을 첨가하였다. 균질화 믹서를 사용하여, 마쇄된 케이크상 생성물 및 물의 혼합물을 고형분 함량이 13 중량% 인 셀룰로오스 분산액으로 만들었다. 120 MPa 의 압력 하에서 고압 파쇄장치로 분산액을 3 회 통과시켜 파쇄 처리를 완료하였다. 입자 크기, pH 및 IC를 조절한 후, 실시예 1 에서와 동일한 조건 하에서 분산액을 분무 건조하였다. 150 ㎛ 메쉬의 체를 사용하여 조립자들을 제거하고, 63 ㎛ 메쉬의 체를 통과시켜 미립자들을 제거하였다. 그 결과, 약제용 셀룰로오스 입자 F 를 수득하였다. 건조 전의 셀룰로오스 분산액 중의 마쇄된 입자들의 입자 크기 및 약제용 셀룰로오스 입자 F 의 물성은 표 1 에 나타낸 바와 같다.
실시예 7
시판 DP를 칩으로 절단하고, 3 % 염산 수용액 중에서 105 ℃ 에서 15 분 동안 가수분해하였다. 생성된 산 불용성 잔여물을 여과하고, 세정하여 고형분 농도가 약 40 % 인 케이크상 생성물을 수득하였다. 케이크상 생성물을 만능 블랜드 교반기로 1 시간 동안 마쇄하였다. 여기에 물을 첨가하였다. 균질화 믹서를 사용하여, 마쇄된 케이크상 생성물 및 물의 혼합물을 고형분 함량이 15 중량% 인 셀룰로오스 분산액으로 만들었다. 입자 크기, pH 및 IC를 조절한 후, 실시예 1 에서와 동일한 조건 하에서 분산액을 분무 건조하였다. 300 ㎛ 메쉬의 체를 사용하여 조립자들을 제거하고, 75 ㎛ 메쉬의 체를 통과시켜 미립자들을 제거하였다. 그 결과, 약제용 셀룰로오스 입자 G 를 수득하였다. 건조 전의 셀룰로오스 분산액 중의 마쇄된 입자들의 입자 크기 및 약제용 셀룰로오스 입자 G 의 물성은 표 2 에 나타낸 바와 같다.
실시예 8
실시예 7 에서 수득된 케이크상 생성물을 만능 블랜드 교반기로 30 분 동안 마쇄하였다. 여기에 물을 첨가하였다. 균질화 믹서를 사용하여, 마쇄된 케이크상 생성물 및 물의 혼합물을 고형분 함량이 20 중량% 인 셀룰로오스 분산액으로 만들었다. 입자 크기, pH 및 IC 를 조절한 후, 유속을 약 6.5 l/시 로 변경하고, 회전 디스크의 회전 속도를 2000 rpm 으로 변경한 것을 제외하고는 실시예 1 에서와 동일한 조건 하에서 분산액을 분무 건조하였다. 420 ㎛ 메쉬의 체를 사용하여 조립자들을 제거하고, 350 ㎛ 메쉬의 체를 통과시켜 미립자들을 제거하였다. 그 결과, 약제용 셀룰로오스 입자 H 를 수득하였다. 건조 전의 셀룰로오스 분산액 중의 마쇄된 입자들의 입자 크기 및 약제용 셀룰로오스 입자 H 의 물성은 표 2 에 나타낸 바와 같다.
실시예 9
실시예 1 에서 마쇄된 케이크상 생성물에 물을 첨가하고, 이 혼합물을 균질화 믹서를 사용하여 고형분 함량이 14 중량% 인 셀룰로오스 분산액으로 만들었다. 입자 크기, pH 및 IC 를 조절한 후, 이 분산액을 12 중량% 의 락토오스 수용액과, 분산액 1000 g 대 락토오스 수용액 500 g 의 비율로 혼합하고, 이 혼합물을 실시예 1 에서와 동일한 조건 하에서 분무 건조하였다. 212 ㎛ 메쉬의 체를 사용하여 조립자들을 제거하고, 75 ㎛ 메쉬의 체를 통과시켜 미립자들을 제거하였다. 그 결과, 약제용 셀룰로오스 입자 I 를 수득하였다. 락토오스 수용액의 첨가 전의 셀룰로오스 분산액 중의 마쇄된 입자들의 입자 크기 및 약제용 셀룰로오스 입자 I 의 물성은 표 2 에 나타낸 바와 같다.
실시예 10
실시예 1 에서 마쇄된 케이크상 생성물에 물을 첨가하고, 이 혼합물을 균질화 믹서를 사용하여 고형분 함량이 9 중량% 인 셀룰로오스 분산액으로 만들었다. 입자 크기, pH 및 IC 를 조절한 후, 이 분산액을 9 중량% 의 락토오스 수용액과, 분산액 1000 g 대 락토오스 수용액 1000 g 의 비율로 혼합하고, 급기 온도를 약 180 ℃ 로 변경한 것을 제외하고는 이 혼합물을 실시예 1 에서와 동일한 조건 하에서 분무 건조하였다. 150 ㎛ 메쉬의 체를 사용하여 조립자들을 제거하고, 63 ㎛ 메쉬의 체를 통과시켜 미립자들을 제거하였다. 그 결과, 약제용 셀룰로오스 입자 J 를 수득하였다. 락토오스 수용액의 첨가 전의 셀룰로오스 분산액 중의 마쇄된 입자들의 입자 크기 및 약제용 셀룰로오스 입자 J 의 물성은 표 2 에 나타낸 바와 같다.
실시예 11
실시예 1 에서 마쇄된 케이크상 생성물에 물을 첨가하고, 이 혼합물을 균질화 믹서를 사용하여 고형분 함량이 8 중량% 인 셀룰로오스 분산액으로 만들었다. 입자 크기, pH 및 IC 를 조절한 후, 이 분산액을 17.1 중량% 의 락토오스 수용액 및 3 중량% 의 히드록시프로필 셀룰로오스 수용액 (Nippon Soda Co., Ltd 에 의해 제조된 L 형)과, 분산액 500 g 대 락토오스 수용액 900 g 및 히드록시프로필 셀룰로오스 용액 200 g의 비율로 혼합하고, 급기 온도를 약 180 ℃ 로 변경한 것을 제외하고는 이 혼합물을 실시예 1 에서와 동일한 조건 하에서 분무 건조하였다. 150 ㎛ 메쉬의 체를 사용하여 조립자들을 제거하고, 75 ㎛ 메쉬의 체를 통과시켜 미립자들을 제거하였다. 그 결과, 약제용 셀룰로오스 입자 K 를 수득하였다. 락토오스 수용액의 첨가 전의 셀룰로오스 분산액 중의 마쇄된 입자들의 입자 크기 및 약제용 셀룰로오스 입자 K 의 물성은 표 2 에 나타낸 바와 같다.
실시예 12
실시예 1 에서 마쇄된 케이크상 생성물에 물을 첨가하고, 이 혼합물을 균질화 믹서를 사용하여 고형분 함량이 14.7 중량% 인 셀룰로오스 분산액으로 만들었다. 입자 크기, pH 및 IC 를 조절한 후, 이 분산액을 1.5 중량% 의 히드록시프로필 셀룰로오스 수용액 (Nippon Soda Co., Ltd 에 의해 제조된 L 형)과, 분산액 1000 g 대 히드록시프로필 셀룰로오스 수용액 200 g의 비율로 혼합하고, 이 혼합물을 실시예 1 에서와 동일한 조건 하에서 분무 건조하였다. 300 ㎛ 메쉬의 체를 사용하여 조립자들을 제거하고, 150 ㎛ 메쉬의 체를 통과시켜 미립자들을 제거하였다. 그 결과, 약제용 셀룰로오스 입자 L 을 수득하였다. 히드록시프로필 셀룰로오스 수용액의 첨가 전의 셀룰로오스 분산액 중의 마쇄된 입자들의 입자 크기 및 약제용 셀룰로오스 입자 L 의 물성은 표 2 에 나타낸 바와 같다.
실시예 13
실시예 1 에서 수득된 고형분 함량이 약 40 % 인 케이크상 생성물을 만능 블랜드기로 90 분 동안 마쇄하였다. 마쇄된 케이크상 생성물에 물을 첨가하고, 균질화 믹서를 사용하여 이 혼합물을 고형분 함량이 3 % 인 셀룰로오스 분산액으로 만들었다. 입자 크기, pH 및 IC 를 조절한 후, 회전 디스크의 회전 속도 약 25000 rpm, 유속 약 3 l/시, 급기 온도 약 180 ℃ 및 배기 온도 약 85 ℃ 의 조건 하에서 실시예 1 에서와 동일한 회전 디스크를 사용하여 분산액을 분무건조하였다. 38 ㎛ 메쉬의 체를 사용하여 조립자들을 제거하여 약제용 셀룰로오스 입자 M 을 수득하였다. 셀룰로오스 분산액 중에서 마쇄된 입자들의 입자 크기 및 약제용 셀룰로오스 입자 M 의 물성은 표 3 에 나타낸 바와 같다.
실시예 14
실시예 6 에서 수득된 케이크상 생성물을 만능 블랜드 교반기로 1 시간 동안 마쇄하였다. 마쇄된 케이크상 생성물에 물을 첨가하고, 균질화 믹서를 사용하여 이 혼합물을 고형분 함량이 15 중량% 인 셀룰로오스 분산액으로 만들었다. 이 분산액을 120 MPa 의 압력 하에서 고압 파쇄 장치를 통해 3 회 통과시켜, 파쇄 처리를 완료하였다. 입자 크기, pH 및 IC 를 조절한 후, 회전 디스크 회전 속도를 4000 rpm으로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 1 에서와 동일한 조건 하에서 분산액을 분무건조하였다. 212 ㎛ 메쉬의 체를 사용하여 조립자들을 제거하고, 75 ㎛ 메쉬의 체를 사용하여 미립자들을 제거하였다. 그 결과로서, 약제용 셀룰로오스 입자 N 을 수득하였다. 셀룰로오스 분산액 중에서 마쇄된 입자들의 입자 크기 및 약제용 셀룰로오스 입자 N 의 물성은 표 3 에 나타낸 바와 같다.
실시예 15
실시예 1 에서 마쇄된 케이크상 생성물에 물을 첨가하고, 균질화 믹서를 사용하여 이 혼합물을 고형분 함량이 10.0 중량% 인 셀룰로오스 분산액으로 만들었다. 입자 크기, pH 및 IC 를 조절한 후, 이 분산액을 10.0 중량% 의 락토오스 수용액, 10.0 중량% 의 옥수수 전분 분산액 및 5.0 중량% 의 히드록시프로필 셀룰로오스 (Nippon Soda Co., Ltd.에 의해 제조된 L 형)와 분산액 300 g 에 대해, 락토오스 용액 200 g, 옥수수 전분 분산액 480 g, 및 히드록시프로필 셀룰로오스 40 g 의 비율로 혼합하고, 급기 온도를 180 ℃ 로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 1 에서와 동일한 조건 하에서 혼합물을 분무건조하였다. 150 ㎛ 메쉬의 체를 사용하여 조립자들을 제거하고, 75 ㎛ 메쉬의 체를 통과시켜 미립자들을 제거하였다. 그 결과로서, 약제용 셀룰로오스 입자 O 를 수득하였다. 락토오스 수용액 첨가 전의 셀룰로오스 분산액 중에서 마쇄된 입자들의 입자 크기 및 약제용 셀룰로오스 입자 O 의 물성은 표 3 에 나타낸 바와 같다.
비교예 1
실시예 1 에서 수득된 고형분 함량이 약 40 %인 케이크상 생성물에 물을 첨가하고, 균질화 믹서를 사용하여 이 혼합물을 고형분 함량이 15 중량% 인 셀룰로오스 분산액으로 만들었다. 입자 크기, pH 및 IC 를 조절한 후, 실시예 1 에서와 동일한 조건 하에서 이 분산액을 분무건조하였다. 212 ㎛ 메쉬의 체를 사용하여 조립자들을 제거하고, 45 ㎛ 메쉬의 체를 통과시켜 미립자들을 제거하였다. 그 결과로서, 약제용 셀룰로오스 입자 P 를 수득하였다. 건조 전의 셀룰로오스 분산액 중에서 셀룰로오스 입자들의 입자 크기 및 입자 P 의 물성은 표 3 에 나타낸 바와 같다.
비교예 2
시판 DP를 칩으로 절단하고, 1 % 염산 수용액 중에서 105 ℃ 에서 10 분 동안 가수분해하였다. 생성된 산 불용성 잔여물을 여과하고, 세정하여 고형분 농도가 약 40 % 인 케이크상 생성물을 수득하였다. 케이크상 생성물을 만능 블랜드 교반기로 10 분 동안 마쇄하였다. 여기에 물을 첨가하였다. 균질화 믹서를 사용하여, 마쇄된 케이크상 생성물 및 물의 혼합물을 고형분 함량이 15 중량% 인 셀룰로오스 분산액으로 만들었다. 입자 크기, pH 및 IC를 조절한 후, 실시예 1 에서와 동일한 조건 하에서 분산액을 분무 건조하였다. 300 ㎛ 메쉬의 체를 사용하여 조립자들을 제거하고, 106 ㎛ 메쉬의 체를 통과시켜 미립자들을 제거하였다. 그 결과, 입자 Q 를 수득하였다. 건조 전의 셀룰로오스 분산액 중의 마쇄된 입자들의 입자 크기 및 입자 Q 의 물성은 표 3 에 나타낸 바와 같다.
비교예 3
비교예 2 에서 수득된 케이크상 생성물을 만능 블랜드 교반기로 1 시간 동안 마쇄하였다. 여기에 물을 첨가하였다. 균질화 믹서를 사용하여, 마쇄된 케이크상 생성물 및 물의 혼합물을 고형분 함량이 10 중량% 인 셀룰로오스 분산액으로 만들었다. 이 분산액을 120 MPa의 압력 하에서 고압 파쇄장치로 3 회 통과시켜, 파쇄처리를 완료하였다. 입자 크기, pH 및 IC를 조절한 후, 급기 온도를 180 ℃ 로 변경한 것을 제외하고는 실시예 1 에서와 동일한 조건 하에서 분산액을 분무 건조하였다. 250 ㎛ 메쉬의 체를 사용하여 조립자들을 제거하고, 75 ㎛ 메쉬의 체를 통과시켜 미립자들을 제거하였다. 그 결과, 입자 R 을 수득하였다. 건조 전의 셀룰로오스 분산액 중의 마쇄된 입자들의 입자 크기 및 입자 R 의 물성은 표 3 에 나타낸 바와 같다.
비교예 4
JP-A 7-173050 호에 개시된 방법에 따라, 1.5 kg 의 미세결정성 셀룰로오스를 고속 교반 과립기 (Powrex Co. 에 의해 제조된 FM-VG-10 형)에 투입하고, 1.0 kg 의 물을 여기에 첨가하고, 이 혼합물을 5 분 동안 혼련하였다. 수득된 습과립 1 kg 을 말머라이저 (Malmerizer) (Fuji Paudal Co., Ltd.에 의해 제조된 Q-230 형)로 이송시킨 후, 10 g/분 의 속도로 물을 분무하면서 10 분 동안 500 rpm 에서 회전시켜서 과립을 구 (sphere)로 만들었다. 그 후, 구들을 열풍 건조기 (Tabai ESPEC Co. 에 의해 제조된 PV-211 형) 중에서 40 ℃ 에서 밤낮으로 건조시켰다. 150 ㎛ 메쉬의 체를 사용하여 조립자들을 제거하고, 75 ㎛ 메쉬의 체를 사용하여 미립자들을 제거하여, 입자 S 를 수득하였다. 입자 S 의 물성은 표 4 에 나타낸 바와 같다.
비교예 5
비교예 4 에서와 동일한 방법으로 입자들의 제조를 실시하였다. 212 ㎛ 메쉬의 체를 사용하여 조립자들을 제거하고, 106 ㎛ 메쉬의 체를 사용하여 미립자들을 제거하여, 입자 T 를 수득하였다. 입자 T 의 물성은 표 4 에 나타낸 바와 같다.
비교예 6
물을 첨가하여 1.2 kg 로 증량시킨 것을 제외하고는, 비교예 4 에서와 동일한 방법으로 입자들의 제조를 실시하였다. 300 ㎛ 메쉬의 체를 사용하여 조립자들을 제거하고, 212 ㎛ 메쉬의 체를 사용하여 미립자들을 제거하여, 입자 U 를 수득하였다. 입자 U 의 물성은 표 4 에 나타낸 바와 같다.
비교예 7
시판 결정성 셀룰로오스 (FMC Co, 에 의해 제조된 AVICEL (등록상표명) PH-200) 를 45 ㎛ 메쉬의 체를 통과시켜 미립자들을 제거하여, 입자 V 를 수득하였다. 입자 V 의 물성은 표 4 에 나타낸 바와 같다.
비교예 8
레이온 스크랩 방사 (scrap yarn)를 칩으로 절단하고, 10 % 의 염산 수용액 중에서 100 ℃ 에서 40 분 동안 가수분해하였다. 생성된 산 불용성 잔여물을 디캔테이션법에 따라 열수로 세정한 후, 고형분 함량이 10 중량% 인 셀룰로오스 분산액으로 만들었다. 입자 크기, pH 및 IC를 조절한 후, 급기 온도를 180 ℃ 로 변경한 것을 제외하고는 실시예 1 에서와 동일한 조건 하에서 분산액을 분무 건조하였다. 75 ㎛ 메쉬의 체를 사용하여 조립자들을 제거하고, 45 ㎛ 메쉬의 체를 사용하여 미립자들을 제거하여, 입자 W 를 수득하였다. 건조 전의 셀룰로오스 분산액 중의 마쇄된 입자들의 입자 크기 및 입자 W 의 물성은 표 4 에 나타낸 바와 같다.
비교예 9
시판 당질계 구형 핵 코어 (Freund Industrial Co., Ltd. 에 의해 제조된 NONPAREIL (등록상표) NP101 "32-42" (정제당:옥수수전분 = 7:3))를 420 ㎛ 메쉬의 체를 통과시켜 조립자들을 제거하여, 입자 X 를 수득하였다. 입자 X 의 물성은 표 4 에 나타낸 바와 같다.
실시예 16
바닥접면 분무기 (tangential bottom spray)가 있는 회전 유동층형 과립코팅기 (Powrex Co. 에 의해 제조된 "MULTIPLEX" MP-01 형)를 사용하여, 실시예 1 에서 수득된 약제용 셀룰로오스 입자 A 1.0 kg 을 하기 조건 하에서 20 분 동안 유동화시켰다: 회전 플레이트의 회전 속도: 450 rpm, 분무 공기 압력: 0.16 MPa, 분무 공기 유속: 40 l/분, 보호 공기 압력: 0.20 MPa, 급기 온도: 실온 (가열기 없음), 배기 온도: 실온, 및 공기 부피: 40 ㎥/시. 입자의 유동성, 마손도, 및 백 필터(들)에의 부착성에 관한 결과들은 표 5 에 나타낸 바와 같다.
실시예 17
실시예 2 에서 수득된 입자 B 를 실시예 16 에서와 동일한 조건 하에서 20 분 동안 유동화시켰다. 입자의 유동성, 마손도 및 백 필터(들)에의 부착성에 관한 결과들은 표 5 에 나타낸 바와 같다.
비교예 10
비교예 1 에서 수득된 입자 P 를 실시예 16 에서와 동일한 조건 하에서 20 분 동안 유동화시켰다. 입자의 유동성, 마손도 및 백 필터(들)에의 부착성에 관한 결과들은 표 5 에 나타낸 바와 같다.
비교예 11
비교예 7 에서 수득된 입자 V 를 실시예 16 에서와 동일한 조건 하에서 20 분 동안 유동화시켰다. 입자의 유동성, 마손도 및 백 필터(들)에의 부착성에 관한 결과들은 표 5 에 나타낸 바와 같다.
실시예 18
공기 전달을 50 ㎥/시 로 변경한 것을 제외하고는, 실시예 16 에서와 동일한 조건 하에서, 실시예 8 에서 수득된 제형물용 셀룰로오스 입자 H 1.0 kg 을 10 분 동안 유동화시켰다. 입자의 유동성, 마손도 및 백 필터(들)에의 부착성에 관한 결과들은 표 6 에 나타낸 바와 같다.
비교예 12
실시예 18 에서와 동일한 조건 하에서, 비교예 9 에서 수득된 입자 X 를 10 분 동안 유동화시켰다. 입자의 유동성, 마손도 및 백 필터(들)에의 부착성에 관한 결과들은 표 6 에 나타낸 바와 같다.
실시예 19
개량 워스터 컬럼이 있는 MP-01 형을 사용하여, 실시예 3 에서 수득된 약제용 셀룰로오스 입자 C 1.0 kg 을 하기 조건 하에서 20 분 동안 유동화시켰다: 분무 공기 압력: 0.16 MPa, 분무 공기 유속: 40 l/분, 측면 공기 압력: 0.20 MPa, 측면 공기 전달 시간: 0.2 초, 측면 공기 정지시간: 3.0 초, 급기 온도: 실온 (가열기 없음), 배기 온도: 실온, 및 공기 부피: 30 ㎥/시. 입자의 유동성, 마손도, 및 백 필터(들)에의 부착성에 관한 결과들은 표 7 에 나타낸 바와 같다.
비교예 13
실시예 19 에서와 동일한 조건 하에서, 비교예 8 에서 수득된 입자 W 1.0 kg 을 20 분 동안 유동화시켰다. 입자의 유동성, 마손도 및 백 필터(들)에의 부착성에 관한 결과들은 표 7 에 나타낸 바와 같다.
실시예 20
실시예 19 에서와 동일한 조건 하에서, 실시예 13 에서 수득된 약제용 셀룰로오스 입자 M 1.0 kg 을 20 분 동안 유동화시켰다. 입자의 유동성, 마손도, 및 백 필터(들)에의 부착성에 관한 결과들은 표 8 에 나타낸 바와 같다.
비교예 14
실시예 20 에서와 동일한 조건 하에서, 비교예 1 에서 수득된 입자 P 1.0 kg 를 38 ㎛ 메쉬의 체를 통과시켜 분획을 제거한 후, 이를 20 분 동안 유동화시켰다. 입자의 유동성, 마손도 및 백 필터(들)에의 부착성에 관한 결과들은 표 8 에 나타낸 바와 같다.
실시예 21
바닥접면 분무기가 있는 MP-01 형을 사용하여, 카페인 3 부, 히드록시프로필 셀룰로오스 2 부 (Nippon Soda Co., Ltd. 에 의해 제조된 L 형) 및 물 95 부를 함유한 유효 성분 용액을 실시예 1 에서 수득된 약제용 셀룰로오스 입자 A 0.5 kg 에 대해 5.5 g/분 의 비율로, 하기 조건 하에서 약제용 셀룰로오스 입자 상에 적층된 카페인의 양이 2 중량% 에 도달할때까지 분무하였다: 회전 플레이트의 회전 속도: 450 rpm, 분무 공기 압력: 0.16 MPa, 분무 공기 유속: 40 l/분, 보호 공기 압력: 0.20 MPa, 급기 온도: 75 ℃, 배기 온도: 35 ℃, 및 공기 부피: 30 ㎥/시. 수득된 과립들을 177 ㎛ 메쉬의 체를 통과시키고, 남은 분획을 조립자로서 과립에 대한 비를 계산하였다. 표 9 에 나타낸 바와 같이, 유효 성분들의 적층은 거의 응집없이 실시될 수 있다는 것을 확인하였다.
비교예 15
실시예 21 에서와 동일한 조건 하에서, 카페인을 비교예 4 에서 수득된 입자 S 0.5 kg 상에 적층시켰다. 표 9 에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 의 약제용 셀룰로오스 입자 A 에 비해 응집이 보다 쉽게 일어난다는 것을 발견하였다.
비교예 16
바닥접면 분무기가 있는 MP-01 형을 사용하여, 실시예 21 의 유효 성분 용액과 유사한 유효 성분 용액을, 177 ㎛ 메쉬의 체를 통과시켜 조립자를 제거하고, 75 ㎛ 메쉬의 체를 통과시켜 미립자를 제거한, 비교예 7 에서 수득된 입자 V 0.5 kg 에, 하기의 조건 하에 입자상에 적층된 카페인의 양이 2 중량% 에 도달할 때까지 4.5 g/분 의 비율로 분무하였다: 회전 플레이트의 회전 속도: 280 rpm, 분무 공기 압력: 0.13 MPa, 분무 공기 유속: 30 l/분, 보호 공기 압력: 0.10 MPa, 급기 온도: 75 ℃, 배기 온도: 36 ℃, 및 공기 부피: 30 ㎥/시. 표 9 에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 의 약제용 셀룰로오스 입자 A 에 비해 응집이 보다 쉽게 일어난다는 것을 알았다.
실시예 22
실시예 21 과 동일한 조건 하에서, 카페인을 실시예 2 에서 수득된 셀룰로오스 입자 B 0.5 kg 상에, 셀룰로오스 입자 상에 적층된 카페인의 양이 2 중량% 에 도달할 때까지 적층하였다. 수득된 과립을 212 ㎛ 메쉬의 체를 통과시키고, 남은 분획을 조립자로서 과립에 대한 비를 계산하였다. 표 10 에 나타낸 바와 같이, 유효 성분의 적층이 거의 응집없이 실시될 수 있다는 것을 확인하였다.
비교예 17
실시예 22 와 동일한 조건 하에서, 카페인을 비교예 5 에서 수득된 셀룰로오스 입자 T 0.5 kg 상에, 입자 상에 적층된 카페인의 양이 2 중량% 에 도달할 때까지 적층시켰다. 표 10 에 나타낸 바와 같이, 실시예 2 의 약제용 셀룰로오스 입자 B 에 비해 응집이 보다 쉽게 일어난다는 것을 알았다.
실시예 23
바닥접면 분무기가 있는 MP-01 형을 사용하여, 카페인 4 부, 히드록시프로필 셀룰로오스 (Nippon Soda Co., Ltd. 에 의해 제조된 SL 형) 5 부, 및 물 91 부를 함유하는 유효 성분 용액을 실시예 1 에서 수득된 약제용 셀룰로오스 입자 A 0.8 kg 에 대해 5.5 g/분 의 비율로, 약제용 셀룰로오스 입자 상에 적층되는 카페인의 양이 10 중량% 에 도달할 때까지, 하기 조건 하에서 분무하였다: 회전 플레이트의 회전 속도: 450 rpm, 분무 공기 압력: 0.20 MPa, 분무 공기 유속: 40 l/분, 보호 공기 압력: 0.20 MPa, 급기 온도: 80 ℃, 배기 온도: 37 ℃, 및 공기 부피: 30 ㎥/시. 수득된 과립을 212 ㎛ 메쉬의 체를 통과시키고, 남은 분획을 조립자로서 과립에 대한 비를 계산하였다. 표 11 에 나타낸 바와 같이, 유효 성분의 적층이 거의 응집없이 실시될 수 있다는 것을 확인하였다.
비교예 18
실시예 23 와 동일한 조건 하에서, 카페인을 비교예 4 에서 수득된 입자 S 0.8 kg 상에 적층시켰다. 표 11 에 나타낸 바와 같이, 실시예 1 의 약제용 셀룰로오스 입자 A 에 비해 응집이 보다 쉽게 일어난다는 것을 알았다.
실시예 24
실시예 23 과 동일한 조건 하에서, 카페인을 실시예 2 에서 수득된 셀룰로오스 입자 B 0.8 kg 상에, 셀룰로오스 입자 상에 적층된 카페인의 양이 10 중량% 에 도달할 때까지 적층시켰다. 수득된 과립을 250 ㎛ 메쉬의 체를 통과시키고, 남은 분획을 조립자로서 과립에 대한 비를 계산하였다. 표 12 에 나타낸 바와 같이, 유효 성분의 적층이 거의 응집없이 실시될 수 있다는 것을 확인하였다.
비교예 19
실시예 23 과 동일한 조건 하에서, 카페인을 비교예 5 에서 수득된 입자 T 0.8 kg 상에, 입자 상에 적층된 카페인의 양이 10 중량% 에 도달할 때까지 적층시켰다. 표 12 에 나타낸 바와 같이, 실시예 2 의 약제용 셀룰로오스 입자 B 에 비해 응집이 보다 쉽게 일어난다는 것을 알았다.
실시예 25
바닥접면 분무기가 있는 MP-01 형을 사용하여, 카페인 4 부, 히드록시프로필 셀룰로오스 (Nippon Soda Co., Ltd. 에 의해 제조된 SL 형) 5 부, 및 물 91 부를 함유하는 유효 성분 용액을, 212 ㎛ 메쉬의 체를 통과시켜 미립자를 제거한, 실시예 7 에서 수득된 약제용 셀룰로오스 입자 G 1.0 kg 에 대해 9.0 g/분 의 비율로, 약제용 셀룰로오스 입자 상에 적층되는 카페인의 양이 10 중량% 에 도달할 때까지, 하기 조건 하에서 분무하였다: 회전 플레이트의 회전 속도: 450 rpm, 분무 공기 압력: 0.20 MPa, 분무 공기 유속: 40 l/분, 보호 공기 압력: 0.20 MPa, 급기 온도: 80 ℃, 배기 온도: 36 ℃, 및 공기 부피: 40 ㎥/시. 수득된 과립을 350 ㎛ 메쉬의 체를 통과시키고, 남은 분획을 조립자로서 과립에 대한 비를 계산하였다. 표 13 에 나타낸 바와 같이, 유효 성분의 적층이 거의 응집없이 실시될 수 있다는 것을 확인하였다.
비교예 20
실시예 25 와 동일한 조건 하에서, 카페인을 비교예 6 에서 수득된 입자 U 1.0 kg 상에 적층시켰다. 표 13 에 나타낸 바와 같이, 실시예 7 의 약제용 셀룰로오스 입자 G 에 비해 응집이 보다 쉽게 일어난다는 것을 알았다.
실시예 26
개량 워스터 컬럼이 있는 MP-01 형을 사용하여, 리보플라빈 10 부, 히드록시프로필 셀룰로오스 (Nippon Soda Co., Ltd. 에 의해 제조된 SL 형) 2 부, 및 물 88 부를 함유하는 유효 성분 분산액을, 실시예 13 에서 수득된 약제용 셀룰로오스 입자 M 0.8 kg 에 대해 5.0 g/분 의 비율로, 약제용 셀룰로오스 입자 상에 적층되는 리보플라빈의 양이 2 중량% 에 도달할 때까지, 하기 조건 하에서 분무하였다: 분무 공기 압력: 0.20 MPa, 분무 공기 유속: 40 l/분, 측면 공기 압력: 0.20 MPa, 측면 공기 전달 시간: 0.2 초, 측면 공기 정지 시간: 3.0 초, 급기 온도: 75 ℃, 배기 온도: 37 ℃, 및 공기 부피: 35 ㎥/시. 수득된 과립을 38 ㎛ 메쉬의 체를 통과시키고, 남은 분획을 조립자로서 과립에 대한 비를 계산하였다. 표 14 에 나타낸 바와 같이, 유효 성분의 적층이 거의 응집없이 실시될 수 있다는 것을 확인하였다.
비교예 21
개량 워스터 컬럼이 있는 MP-01 형을 사용하여, 38 ㎛ 메쉬의 체를 통과시켜 분획을 제거한, 비교예 1 에서 수득된 입자 P 0.8 kg 상에, 분무 공기 압력, 분무 공기 유속 및 측면 공기 압력을 각각 0.16 MPa, 30 l/분, 0.18 MPa 로 변경한 것을 제외하고는 실시예 26 에서와 동일한 조건 하에서 리보플라빈을 적층시켰다. 표 14 에 나타낸 것과 같이, 실시예 13 의 약제용 셀룰로오스 입자 M 에 비해 응집이 보다 쉽게 일어난다는 것을 발견하였다.
실시예 27
실시예 21 에서와 동일한 조건 하에서, 유효 성분의 적층을 2 회 실시하고, 수득된 과립을 177 ㎛ 메쉬의 체를 통과시켜 분획을 제거하였다. 바닥접면 분무기가 있는 MP-01 형을 사용하여, 38.1 부의 에틸 셀룰로오스 수성 분산액, 2.9 부의 트리아세틴, 5.7 부의 D-만니톨 및 53.3 부의 물을 함유하는 코팅액 (고형분 중량비/에틸 셀룰로오스 수성 분산액: 트리아세틴: D-만니톨 = 1.0: 0.25: 0.50)을 상기 제조된 과립 0.7 kg 에, 과립 상에 코팅된 고형분의 양이 25.0 중량% 에 도달할 때까지 하기 조건 하에서 분무하였다: 회전 플레이트의 회전 속도: 450 rpm, 분무 공기 압력: 0.18 MPa, 분무 공기 유속: 40 l/분, 보호 공기 압력: 0.20 MPa, 급기 온도: 70 ℃, 배기 온도: 36 ℃, 공기 부피: 40 ㎥/시, 및 코팅액 공급 속도: 7 g/분. 생성된 코팅 과립을 212 ㎛ 메쉬의 체를 통과시키고, 남은 분획을 조립자로서 코팅 과립에 대한 비를 계산하였다. 표 15 에 나타낸 바와 같이, 단지 적은 응집과 함께 코팅 과립을 수득하였다. 생성된 과립은 열풍 건조기를 사용하여 80 ℃ 에서 1 시간 동안 열처리하여, 필름 형성을 완료하고, 그 후 10 명의 패널들에 의해 쓴맛 관능평가를 하였다. 표 15 에 나타낸 것과 같이, 30 초 후에도 쓴맛이 느껴지지 않았기 때문에 쓴맛 마스킹이 수행되었다는 것을 확인하였다.
비교예 22
비교예 16 에서와 동일한 조건하에서, 유효 성분의 라미네이션을 2 회 실시하였다. 수득된 과립을 177 ㎛ 메쉬의 체를 통과시켜 분획을 제거하고, 75 ㎛ 메쉬의 체를 더 통과시켜 분쇄된 미립자들을 제거하였다. 바닥접면 분무기가 있는 MP-01 형을 사용하여, 실시예 27 에서와 동일한 코팅액을, 하기 조건 하에서 과립 상에 코팅되는 고형분 함량이 25.0 중량% 에 도달할 때까지 상기 제조된 과립 0.7 kg 에 분무하였다: 회전 플레이트의 회전 속도: 320 rpm, 분무 공기 압력: 0.13 MPa, 분무 공기 유속: 30 l/분, 보호 공기 압력: 0.10 MPa, 급기 온도: 70 ℃, 배기 온도: 37 ℃, 공기 부피: 40 ㎥/시, 및 코팅액 공급 속도: 6 g/분. 생성된 코팅 과립을 212 ㎛ 메쉬의 체를 통과시켜 분획을 제거하고, 75 ㎛ 메쉬의 체를 통해 더 통과시켜 분쇄된 미립자들을 제거하였다. 코팅 과립에 대한 조립자들의 비율을 계산하였다. 표 15 에 나타낸 바와 같이, 실시예 27 에서 수득된 과립에 비해 응집이 보다 쉽게 일어난다는 것을 발견하였다. 실시예 27 에서와 같은 동일한 열 필름 형성 처리를 여기에 적용하였다. 생성된 과립에 대해 실시예 27 에서와 동일한 쓴맛 관능평가를 하였다. 표 15 에 나타낸 바와 같이, 30 초 경과 내에 쓴맛이 감지되어, 쓴맛의 마스킹이 이루어지지 않았음을 확인하였다.
실시예 28
실시예 27 에서 수득된 코팅 과립 50 부, D-만니톨 17 부, 미세결정성 셀룰로오스 (Asahi Chemical Industry Co., Ltd. 에 의해 제조된 Ceolus KG-802) 30 부, 및 크로스 카르멜로오스 나트륨 3 부를 플라스틱 백 중에서 3 분 동안 혼합하고, 0.5 g 의 시료를 막자사발에 넣고, 압착기 (AIKOH Engineering Co., Ltd. 에 의해 제조된 TESTSTAND MODEL-1321DW-CREEP) 중에서 1 cm/분 의 압착 속도로, 압력이 10 MPa 에 도달할 때까지, 바닥 면적이 1㎠ 인 막자로 압착하여 과립 함유 정제를 수득하였다. 10 명의 패널에 의해 이 정제의 쓴맛 관능평가를 하였다. 입 안에서의 용해는 양호하였으며, 30 초 후에도 쓴맛이 거의 감지되지 않았다. 따라서, 쓴맛 마스킹이 이루어졌다는 것을 확인하였다.
비교예 23
비교예 22 에서 수득된 코팅 과립 50 부를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 28 에서와 동일한 방식으로 과립 함유 정제를 제조하였다. 수득된 정제에 실시예 28 에서와 동일한 관능평가를 실시하였다. 그 결과, 입안에서의 용해는 양호하였으나, 복용 후 쓴맛이 바로 느껴졌으며, 따라서 쓴맛의 마스킹이 이루어지지 않았다는 것을 확인하였다.
실시예 29
바닥접면 분무기가 있는 MP-01 형을 사용하여, 리보플라빈 10 부, 히드록시프로필 셀룰로오스 (Nippon Soda Co., Ltd. 에 의해 제조된 SL 형) 2 부, 및 물 88 부를 함유하는 유효 성분 분산액을, 실시예 1 에서 수득된 약제용 셀룰로오스 입자 A 1.0 kg 에 대해 5.0 g/분 의 비율로, 약제용 셀룰로오스 입자 상에 적층되는 리보플라빈의 양이 2 중량% 에 도달할 때까지, 하기 조건 하에서 분무하였다: 회전 플레이트의 회전 속도: 450 rpm, 분무 공기 압력: 0.16 MPa, 분무 공기 유속: 40 l/분, 보호 공기 압력: 0.20 MPa, 급기 온도: 75 ℃, 및 배기 온도: 35 ℃. 수득된 과립을 177 ㎛ 메쉬의 체를 통과시켜 분획을 제거하였다. 이어서, 바닥접면 분무기가 있는 MP-01 형을 사용하여, 에틸 셀룰로오스 수성 분산액 38.1 부, 트리에틸 시트레이트 2.9 부, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. 에 의해 제조된 TC-5E) 1.4 부, 및 물 59.6 부를 함유하는 코팅액 (고형분 중량비/에틸 셀룰로오스 수성 분산액: 트리에틸 시트레이트: TC-5E = 1.0 :0.25: 0.125)을, 상기 제조된 과립 0.7 kg 에 대해, 과립 상에 코팅되는 고형분의 양이 20.0 중량% 에 도달할 때까지 하기 조건 하에서 분무하였다: 회전 플레이트의 회전 속도: 450 rpm, 분무 공기 압력: 0.18 MPa, 분무 공기 유속: 40 l/분, 보호 공기 압력: 0.20 MPa, 급기 온도: 70 ℃, 배기 온도: 36 ℃, 공기 부피: 40 ㎤/시, 및 코팅액 공급 속도: 7 g/분. 코팅 과립을 212 ㎛ 메쉬의 체를 통과시켜 조립자들을 제거하였다. 생성된 입자들을 열풍 건조기를 사용하여 80 ℃ 에서 1 시간 동안 열처리하여 필름 형성을 완료한 후, 제 13 판, 일본약국방 제 2 용해 시험법에 적용하였다 (시험액: 13 판, 일본 약국방의 일반시험법의 붕괴 시험에서의 제 1 액 900 ㎖, 패들 회전 속도: 100 rpm, JASCO Co. 에 의해 제조된 자동 용해시험기 DT-610 형). 흡광도 측정법에 따라 측정된, 4 시간 경과 후 평균 리보플라빈 용해 비는 3 회 측정에 기초하여 39 % 였다.
비교예 24
바닥접면 분무기가 있는 MP-01 형을 사용하여, 실시예 29 에서와 동일한 적층된 유효 성분 분산액을, 177 ㎛ 메쉬의 체로 조립자를 제거하고, 75 ㎛ 메쉬의 체를 통해 더 통과시켜 미립자들을 제거한, 비교예 7 에서 수득된 입자 V 1.0 kg 에 대해 5 g/분 의 비율로, 약제용 셀룰로오스 입자 상에 적층된 리보플라빈의 양이 2 중량% 에 도달할 때까지 하기 조건 하에서 분무하였다: 회전 플레이트의 회전 속도: 280 rpm, 분무 공기 압력: 0.13 MPa, 분무 공기 유속: 30 l/분, 보호 공기 압력: 0.10 MPa, 급기 온도: 75 ℃, 배기 온도: 36 ℃, 및 공기 부피: 30 ㎥/시. 수득된 과립을 177 ㎛ 메쉬의 체를 통과시켜 분획을 제거하고, 75 ㎛ 메쉬의 체를 통해 더 통과시켜 분쇄된 미립자를 제거하였다. 이어서, 바닥접면 분무기가 있는 MP-01 형을 사용하여, 실시예 29 에서와 동일한 코팅액을 상기 제조된 과립 0.7 kg 에, 과립 상에 코팅되는 고형분의 양이 20.0 중량% 에 도달할 때까지 하기 조건 하에서 분무하였다: 회전 플레이트의 회전 속도: 320 rpm, 분무 공기 압력: 0.13 MPa, 분무 공기 유속: 30 l/분, 보호 공기 압력: 0.10 MPa, 급기 온도: 70 ℃, 배기 온도: 37 ℃, 공기 부피: 40 ㎥/시, 및 코팅액 공급 속도: 5.5 g/분. 코팅 과립을 212 ㎛ 메쉬의 체를 통해 통과시켜 조립자를 제거하고, 75 ㎛ 메쉬의 체를 통해 더 통과시켜 분쇄된 미립자들을 제거하였다. 필름 형성을 위해 실시예 29 에서와 동일한 열처리를 실시한 후, 물질 용해 시험을 실시하였다. 그 결과, 4 시간 경과 후 리보플라빈 용해비는 3 회 측정 기준으로 평균 82 % 이라는 것을 알았다. 코팅 양은 각 경우에서 동일하였음에도 불구하고, 실시예 29 의 코팅 과립에 비해, 용해가 제어될 수 없음을 발견하였다.
본 발명에 따른 약제용 셀룰로오스 입자는 적절한 탭핑된 겉보기 밀도, 적절한 형상계수, 높은 종횡비, 적절한 수흡수량, 및 적절한 입자 강도를 가지며, 따라서, 약제에 사용되는 입자, 특히 유효 성분으로 코팅되는 핵 입자로서 매우 적합하다.

Claims (11)

  1. 평균 중합도가 60 내지 350 인 미세결정성 셀룰로오스를 10 % 이상의 양으로 함유하고, 탭핑된 (tapped) 겉보기 밀도가 0.60 내지 0.95 g/㎖, 종횡비 (aspect ratio)가 0.7 이상, 형상계수가 1.10 내지 1.50, 및 평균 입자 크기가 10 내지 400 ㎛ 인 약제용 셀룰로오스 입자.
  2. 제 1 항에 있어서, 입자의 비표면적이 0.15 내지 0.60 ㎡/g 인 약제용 셀룰로오스 입자.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 입자의 수증기 흡수량이 1.50% 이상인 약제용 셀룰로오스 입자.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 입자의 하중 피크값 (loading peak value)이 130 내지 630 mN인 약제용 셀룰로오스 입자.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 평균 입자 크기가 40 내지 400 ㎛ 인 약제용 셀룰로오스 입자.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 형상계수가 1.15 내지 1.50인 약제용 셀룰로오스 입자.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 탭핑된 겉보기 밀도가 0.60 내지 0.90 g/㎖ 인 약제용 셀룰로오스 입자.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 탭핑된 겉보기 밀도가 0.60 내지 0.85 g/㎖ 인 약제용 셀룰로오스 입자.
  9. 셀룰로오스 물질을 가수분해하여 60 내지 350 의 평균 중합도를 수득하고, 이어서 가수분해 생성물을 분쇄하여 15 ㎛ 이하의 평균 입자 크기를 수득하고, 수득된 미세결정성 셀룰로오스를 함유하는 분산액을 제조하고, 상기 분산액을 액적으로 형성한 후, 상기 액적을 건조시키는 단계들을 포함하는, 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 약제용 셀룰로오스 입자의 제조방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 고형분 함량이 1 % 이상인 미세결정성 셀룰로오스를 함유하는 분산액을 500 내지 30000 rpm 의 회전 속도로 회전 디스크를 사용하여 액적으로 형성한 후, 건조시키는 제조방법.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 약제용 셀룰로오스 입자를 핵 (seed) 입자로서 함유하고, 유효 성분이 그 표면 또는 내부에 함유된 구형 과립.
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