JP3728321B2 - 圧縮性を改良した医薬品賦形剤 - Google Patents
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Description
本発明の背景
本発明は医薬品の製造に用いられる新しい賦形剤、特に１種以上の有効成分を含有する錠剤のような固形剤形に用いられる賦形剤に関する。
１種以上の有効成分（例えば薬物）を含有する固形剤形を調製するためには、打錠して投与剤型にされる材料は、そのようなやり方で製造されるのに適した一定の物理的性状を有している必要がある。中でも、その材料はさらさらで、滑沢性がなければならず、そして重要なことは、打錠後も固形剤形が変化を受けないことを確保するために十分な凝集力をその材料が持っていることである。
錠剤の場合、圧縮される材料を打錠機にのせ、圧をかけることによって錠剤を成形する。打錠機は臼の底部から臼にぴったりと入り込む下杵、及び、それと同じ形と大きさを有し錠剤の材料を臼に入れた後に臼の上方から臼の空所に入る上杵とを備える。錠剤はその下杵と上杵とに圧を加えることによって成形される。材料が臼へ自由に流動しうることは臼への均一な充填及び、材料の供給源（例えば供給ホッパー）からの継続的な移動を保証する上で重要である。材料の滑沢性は固形剤形を調製する際には極めて重要である。なぜなら圧縮された材料は杵面から容易に飛び出してくるものでなければならないからである。
多くの薬物はこれらの性質を全く有していないか、あるいはそのいくつかのみを有しているに過ぎないので、圧縮して固形剤形に打錠される材料にこれらの望ましい性質を付与するための錠剤製造法が開発された。典型的には、圧縮して固形剤形にされる材料には１種以上の賦形剤を含める。それは、その薬物を投与剤型にする際に、その薬物をさらさらにし、滑沢性と凝集性とを付与するものである。
滑沢剤は、典型的には、錠剤化される材料が杵に付着することを防ぐために添加される。通常使用される滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウムである。このような滑沢剤は、通常は最終錠剤製品中に重量で１％未満含まれる。
滑沢剤に加え、固形剤形には、しばしば希釈剤が含まれる。希釈剤は打錠される材料の嵩と重量を増加させることによって、錠剤を圧縮するのに適した実用的なサイズにするためにしばしば用いられる。これは、薬物の用量が比較的少ない場合にしばしば必要となる。
固形剤形においてよく用いられる別の賦形剤としては結合剤がある。結合剤は粉末化した材料に凝集力を与えるものである。通常用いられる結合剤はデンプン、及びショ糖、ブドウ糖、デキストロース、乳糖などの糖類である。
崩壊剤は、最終的に圧縮して製造された固形剤形が、実際の使用環境（例えば消化管）中で適当な崩壊速度を持つようにするために、しばしば用いられる。典型的な崩壊剤は、デンプン誘導体及びカルボキシメチルセルロース塩である。
打錠前の固形剤形の材料を調製するには、(１)乾式造粒法、(２)直接圧縮法および(３)湿式造粒法という３つの常法がある。
乾式造粒法は含有成分のうちの１種、薬物または希釈剤のいずれかが、錠剤化に十分な凝集力を有しているときに使用することができる。この方法は各成分を混合する工程、スラッギングする工程、乾式分級する工程、滑沢剤を加える工程及び最終打錠行程からなる。
直接打錠法では、固形剤形中に含まれる粉末材料は、粉末材料自体の物理的性質を変えることなく直接打錠される。
湿式造粒法では、剤型に用いられる粉末を、例えば、ツインシェルブレンダー又はダブルコーンブレンダーで混合する工程と、その混合粉末に結合剤溶液を添加して顆粒化する工程とを含む。その後、湿気を帯びた塊を、例えば、6-メッシュ又は8-メッシュのスクリーンでふるい、例えば、トレイ乾燥、流動床乾燥器、スプレー乾燥器、高周波乾燥器、マイクロウェーブ乾燥器、真空乾燥器又は赤外乾燥器を使用することにより乾燥させる。
直接圧縮法を使用できるのは薬物又は有効成分が医薬品として許容しうる錠剤に成型するのに要求される物理的性質とそれに必要な結晶構造を備えているときに限られる。他方、そのような結晶構造を有さない薬物や有効成分でも１種ないしそれ以上の賦形剤を加えることによって直接圧縮法が適用できるようになることは当業界ではよく知られている。薬物自身が比較的高用量で投与されるような固形剤形（例えば、薬物そのものが錠剤総重量のかなりの部分を占める場合）には、その薬物そのものが直接打錠法を適用するのに十分な物理的性質（例えば、凝集力）を有していることが必要である。
しかし、典型的には、賦形剤は、打錠される材料に良好な流動性と圧縮性とを付与するために製剤中に加えられる。このような性質は、典型的には、例えば、湿式造粒法、スラッギング、スプレー乾燥、球状化、または結晶化などの前処理により、これらの賦形剤に付与される。直接打錠法で有用な賦形剤としては、セルロース、糖類、リン酸２カルシウム２水塩などを処理したものがよく用いられる。
固形剤形の直接打錠法用ビヒクルとして、処理したセルロース（微結晶性セルロース）が製薬業界では広く用いられてきている。微結晶性セルロースは、EMCOCEL▲Ｒ▼という商品名でEdward Mendell Co., Inc.から、また、Avicel▲Ｒ▼という商品名でFMC Corp. から市販されている。他の直接圧縮法用賦形剤に比べて、微結晶性セルロースは、一般的に優れた圧縮性と崩壊性とを示すとされている。
錠剤製造法としての直接圧縮法の他の限界の一つは、製造しうる錠剤のサイズである。有効成分含量が高い場合、医薬品の組成を決める人は、望ましい圧縮強度を有する許容しうるサイズの錠剤を得るために、有効成分と他の賦形剤を湿式造粒することを選択することもできる。通常、湿式造粒に必要な充填剤/結合剤、又は賦形剤の量は、直接打錠法に必要とされる量よりも少ない。それは湿式造粒法のプロセスが、ある程度、錠剤の物理的性質を望ましいものとするからである。このように、直接打錠法の利点があるにも関わらず（例えば、処理時間の短縮及びコストの削減）、固形剤形の製造にあたっては製薬業界では湿式造粒法が広く用いられている。当業者の多くは直接圧縮法よりも湿式造粒法を好んでいる。なぜならば、湿式造粒法は、許容できる固形剤形を得るために必要な流動性と凝集性とを材料に与えることによって、製剤中の種々の成分の物理的性質に伴ういろいろな問題を克服できるより高い可能性を有するからである。
湿式造粒法が直接圧縮法より汎用されているのは、少なくとも次の３つの利点があることによる。第一は、湿式造粒法は、打錠される材料が、とりわけ疎水性の薬物である場合に、よりよい湿潤性を与える。親水性の賦形剤を添加することにより疎水性の薬物の表面がより親水性となり、崩壊及び溶解が容易となる。第二に、通常、固形剤形の内容物の均一性が改善される。湿式造粒法によって得られた顆粒は全て、ほとんど同量の薬物を含有するはずである。この結果、打錠される材料中の異なる成分が（密度などの物理的性質が異なるために）凝離してしまうことが避けられる。この凝離の問題は、直接打錠法では起こりうる問題である。最後に、打錠される顆粒を含む粒子の粒子径と粒子形状とが、湿式造粒法によって最適化される。このことは、乾燥固体を湿式造粒する際、結合剤が粒子を「接着」することにより、幾分球状をなしている顆粒中で粒子が塊となるからである。
微結晶性セルロースが評価されているため、製剤組成を決める人々は、打錠前に湿式造粒される製剤中に、この賦形剤を含めることが望ましいと考えている。残念なことに、現在利用可能な微結晶性セルロースには、湿式造粒に必要な充填剤/結合剤の量は、直接打錠法に必要な量より少ないという典型的な原理があてはまらない。微結晶性セルロースが湿式造粒工程中で湿気にさらされると、その圧縮性が極度に低下することが知られている。微結晶性セルロースの圧縮性が低下すると、その製剤から最終製品が使用環境中において相対的に大きいときに、特に問題となる。例えば、医薬品の組成を決める者が、高用量の固形経口剤型を作ろうとしており、湿式造粒法が必要と考えられるとき、微結晶性セルロースの圧縮性が低下していれば、許容できるように圧縮された最終製品を得るためには、より多量の微結晶性セルロースを要することとなる。必要とされる微結晶性セルロースの添加量を増やすと製造コストが高くなるが、より重要なのは、嵩が大きくなり飲み下すのが困難になることである。
湿式造粒にあたって、微結晶性セルロースの圧縮性の低下が問題であると長い間考えられてきたが、満足できる解決法はなかった。
固形剤形の製造にあたって、満足すべき崩壊性を有し、湿式造粒法のみならず乾式造粒法及び直接圧縮法にも適用可能であり、圧縮性が高く、嵩が低く（見かけの密度が高く）、流動性がよい賦形剤を見出す試みがなされてきた。
例えば、米国特許4,159,345(Takeoら)号は、平均重合度60から375で、リンター、パルプ、及び再生繊維から選別したセルロース性物質を、酸加水分解又はアルカリ酸化分解して得られた微結晶性セルロースを実質滴に含む賦形剤を開示している。この微結晶性セルロースは、白色のセルロース様粉末で見かけの比容積は1.6-3.1 cc/g、安息角が35°から42°、200メッシュふるいの残渣が、重量で２から80％、タップした見かけの比容積が少なくとも1.4 cc/gとのことである。
米国特許4,744,987(Mehraら)号においては、微結晶性セルロースと炭酸カルシウムとを共処理した微粒子で、それぞれの成分を重量比で、75:25から35:65含むものを開示している。この共処理組成物は、微結晶性セルロースと炭酸カルシウムのよく分散させた水性スラリーを作り、そのスラリーを乾燥させることにより微粒子状製品を得て、製造したものである。この２種の成分の組み合わせで低コストの賦形剤を提供することができ、それは微結晶性セルロースと同様の錠剤成型性を持ち、ビタミン市場で求められている、性能がよく経済的な賦形剤の要望を満足するものであるとのことである。
欧州特許出願EP0609976A1（旭化成株式会社に譲渡されている）号は、白色の粉末状微結晶性セルロース（平均重合度100から375、好ましくは190から210）を含んでなる賦形剤で、280%以上、好ましくは290から370%の酢酸保持能をもつものについて開示している。この賦形剤は、コンパクトに詰めることができ、崩壊速度が速いとされており、精製セルロース粒子を水に分散し（固形量が重量比で40％以下）、100℃以上で加熱処理した後、乾燥して得られるか、又は、精製セルロースを水に分散させたものを（固形量が重量比で23％以下）、薄膜形成処理し、処理された薄膜を乾燥することによって得られるとされている。その賦形剤は、高い圧縮性と、コンパクトに詰めることができるという性質と崩壊速度との良好なバランスを有するとされている。
この業界においては、直接打錠法、湿式造粒法のどちらの場合においても、優れた圧縮性を有する医薬品添加物に対する要求は以前として残されている。
本発明の目的と要約
本発明の目的は、種々の適用に有用で、直接圧縮法又は湿式造粒法で使用可能な賦形剤を提供することである。
さらに、本発明の目的は、微結晶性セルロースに対して圧縮性が改善され、直接圧縮法に有用な賦形剤を提供することである。
さらに、本発明の目的は、微結晶性セルロースに対して圧縮性が改善され、湿式造粒法に有用な賦形剤を提供することである。
さらに、本発明の目的は、さらさらな、直接圧縮法又は湿式造粒法に用いるとき優れた圧縮性を有し、さらに医薬品として許容しうる崩壊性を有する賦形剤を提供することである。
さらに、本発明の目的は、改良型の微結晶性セルロース賦形剤であって、その中の微結晶性セルロースは化学的には変化をうけておらず、「既製の」市販の微結晶性セルロースに対して圧縮性が改善された賦形剤を提供することである。
さらに、本発明の目的は、１種以上の有効成分及び本発明の改良型微結晶性セルロースを含有する固形剤形を提供することである。
さらに、本発明の目的は、１種以上の薬物のための経口用固形剤形であって、経済的に製造でき、保存中形状を維持し、そして、例えば、消化液に接触したときに優れた崩壊性と溶解性とを有する賦形剤を提供することである。
上述の目的及び、当業者には明白なその他の事項によって、本発明は共処理した微結晶性セルロースと界面活性剤との微粒子アグロメレート（集塊）を意図している。界面活性剤は、イオン性界面活性剤であることが好ましく、陰イオン性の界面活性剤であることが最も好ましい。
微結晶性セルロースと共処理される界面活性剤の量は、ある程度は選択した界面活性剤のタイプによる。本発明の目的のためには、その量は、通常、有効量、すなわち微結晶性セルロースの圧縮性を向上させる量又は引き出す量として記載されている。特に好ましい界面活性剤の一つとして、陰イオン性界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）がある。この界面活性剤は、微結晶性セルロースの重量の約0.1%から約0.5%の量で存在する。しかしながら、好ましくは、約0.15から約0.4%、最も好ましくは約0.2から約0.3%の範囲で存在する。
微結晶性セルロースと界面活性剤とはお互いに均質に会合しており、アグロメレートの界面活性剤部分は微結晶性セルロースと共処理する前に水性の液体の形になっている。
さらに、本発明は、微結晶性セルロースと微結晶性セルロースの重量に対して約0.1%から約0.5%のラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤との混合物を含む、乾式造粒法又は湿式造粒法に有用な圧縮性の賦形剤の製造に有用な水性のスラリーを意図している。この水性スラリーの固形物含量は、重量で約0.5％から約25％、好ましくは約15％から約20％、最も好ましくは約17％から約19％である。
さらに、本発明は、有効成分と賦形剤との混合物を意図しており、その賦形剤は、共処理した微結晶性セルロースと界面活性剤（微結晶性セルロースの重量の約0.1%から約0.5%）との微粒子のアグロメレートからなり、微結晶性セルロースと界面活性剤とはお互いに均質に会合している。有効成分と賦形剤との比は、重量比で約1:99から約99:1までである。
さらに、本発明は、有効成分とここに記載の新規賦形剤との顆粒を意図示しており、ここで有効成分と賦形剤とを湿式造粒法に供するものである。
さらに、本発明は有効成分とここに記載の新規賦形剤とからなる圧縮された固形剤形を意図しており、そこでは有効成分と賦形剤とは直接打錠して固形剤形とされるか、または湿式造粒法に供された後に、固形剤形に圧縮される。打錠された固形剤形は、in vitroの溶解試験の間、水性溶液に接触した場合に、有効成分の速やかな放出という溶解プロファイルを持っており、生物学滴に利用可能であると考えられる使用環境中で薬物を放出する。さらに、本発明の実施態様においては固形剤形の溶解プロファイルはコントロールされた放出プロファイル又は徐放性の溶解プロファイルを持つように変えられる。
さらに、本発明は微結晶性セルロースの圧縮性を維持する方法及び／又は向上させる方法を意図している。その方法は、微結晶性セルロースと界面活性剤との混合物を含有する水性のスラリー形成する工程と、そのスラリーを乾燥させて、微結晶性セルロースをベースにした賦形剤の粒子を得る工程とを有するものであり、ここで微結晶性セルロース粒子中に界面活性剤が取り込まれている。本発明のこの特徴の範囲内では、スラリーは、重量で約0.5％から約25％、好ましくは約15％から約20％の微結晶性セルロースを含有する。さらに、スラリーに含まれる界面活性剤は、例えば、ＳＬＳのような陰イオン性の界面活性剤であることが好ましく、ＭＣＣの重量の約0.1％から約0.5％の範囲内の量であることが好ましい。
ここに述べた新規賦形剤は、さらさらで、優れた崩壊性を持ち、さらに重要なことは、一定の実施態様において、直接打錠した場合、普通の「既製の」市販の微結晶性セルロースに対して圧縮性が改良されていることである。ここに記載の新規賦形剤の利点は、湿式造粒法を用いて製造された医薬品の場合に、特によく表れる。湿式造粒法で用いられる場合、この新規賦形剤は、驚くべきことに、湿式造粒法に用いられる普通の「既製の」市販の微結晶性セルロースに比べて、好ましい実施態様においては、ずっと改良されており、直接圧縮法においても「既製の」微結晶性セルロースと比肩しうる圧縮性を提供するものである。さらに別の実施態様においては、この新規賦形剤は、驚くべきことに、直接打錠法に用いられる普通の「既製の」市販の微結晶性セルロースよりもはるかに優れた圧縮性を提供するものである。
「環境液体」という用語は、本発明においては、例えば、水性溶液又は消化管液を含むことを意味する。
「徐放性」という用語は、本発明においては、治療上有効な薬剤が製剤からコントロールされた速度で放出され、治療上有益な薬剤の血中濃度（毒性濃度以下で）が長時間、例えば、12時間又は24時間わたって維持されるということを意味する。
「生物学的に利用可能(biaavailable)」という用語は、本発明においては、治療上有効な薬剤が徐放性の剤型から血中に吸収され、体内のその薬物の作用が意図した部位で有効になることを意味する。
「界面活性剤」という用語は、本発明においては、当業者で通常理解されているように、ぬれを生じさせる界面活性剤、洗剤又はこのような石けん様の性質を有する物質である。
【図面の簡単な説明】
下記の図面は、本発明の実施態様を説明するものであり、請求の範囲に示す本発明の範囲を限定するものではない。
図１は、本発明によって製造された錠剤と従来法で製造された錠剤との引張強度を比較した図である。
図２は、ＳＬＳと共処理したＭＣＣとを含有する、本発明によって製造された錠剤の引張強度を、ドクス酸ナトリウム(docusate sodium、スルホコハク酸ナトリウムビス(2-エチルヘキシル)エステルナトリウム塩)と共処理したＭＣＣを含有する錠剤と、無処理のＭＣＣのみを含有する従来法で製造した錠剤とについて比較した図である。
図３は、ポリソルベート４０と共処理したＭＣＣを用いて製造した錠剤の引張強度を、ＳＬＳと共処理したＭＣＣを用いて製造した錠剤と、ＭＣＣのみを用いて製造した錠剤とについて比較した図である。
図４は、ポリジメチルシロキサン（シメチコン）と共処理したＭＣＣを用いて製造した錠剤の引張強度を、共処理ＭＣＣ−ＳＬＳを用いて製造した錠剤と、無処理のＭＣＣのみを用いて従来法で製造した錠剤とについて比較した図である。
本発明の詳細な説明
微結晶性セルロースはよく知られた錠剤用希釈剤であり、崩壊剤である。これが他の賦形剤より優れている点は、水中に置いたときに、速やかに崩壊する、自己結合性(self-binding)の錠剤を直接打錠できることである。微結晶性セルロースは汎用されている成分で、繊維性の植物材料からパルプとして得られるセルロースを、希釈した無機酸で解重合して得らることができる。加水分解した後、得られたハイドロセルロースをろ過によって精製し、水性のスラリーをスプレー乾燥して、種々の大きさの、多孔性の粒子で、乾燥した、白色の、無味無臭の結晶性粉末を得る。微結晶性セルロースを調製する別法は、米国特許第3,141,874号に開示されている。この文献は、セルロースを沸点での塩酸の加水分解に供し、非晶質のセルロース様物質を除き、結晶質セルロースの凝集物を形成することを述べている。その凝集物をろ過して集め、水とアンモニア水で洗い、ブレンダーなどの激しい機械的な手段で小断片に崩したものを、しばしば結晶セルロースと呼ぶ。微結晶性セルロースは市販されており、平均粒子径が20から200ミクロンの範囲で数種の等級がある。
微結晶性セルロースは水に不溶性だが、この物質は毛細管現象によって錠剤内部に液体を引き込む作用を有する。その後、錠剤は、液体と接触して膨張し、微結晶性セルロースが崩壊剤として働く。この物質は十分な自滑性を有するので、その他の賦形剤と比べると、滑沢剤の量を減少させることができる。
典型的には、微結晶性セルロースは、約0.28g/cm3の見かけの密度及び0.43g/cm3のタップ密度を持つ。医薬品添加物ハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Excipients)、pp.53-55。
医薬用途に用いる場合、微結晶性セルロースは、典型的には、湿式造粒法及び直接圧縮法で錠剤の結合剤/希釈剤として製剤組成の３-30％の量又はそれ以上で用いられる。しかし、医薬品においてその製剤の必要性に応じて微結晶性セルロースを増量又は減量して用いることが知られている。
本発明で用いうる界面活性剤には、通常医薬品に用いて許容されるすべての界面活性剤が含まれる。しかし、その界面活性剤はイオン性界面活性剤であることが好ましく、陰イオン性界面活性剤であることが最も好ましい。医薬品に用いるものとして許容されうる適当な界面活性剤としては、例えば、カルボン酸イオン、スルホン酸イオン及び硫酸イオンを含むものを挙げることができる。それらのうちカルボン酸を含有するものはしばしば石けんと呼ばれ、通常は、天然の脂肪酸グリセリドをアルカリ溶液中でケン化して作られる。これらの界面活性剤に用いられる陽イオンとして最も一般的なのは、ナトリウム、カリウム、アンモニウム及びトリエタノールアミンである。脂肪酸の鎖長は１２から１８である。多くのアルキル硫酸が界面活性剤として利用可能であるが、特に好ましい界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
医薬品分野では、ラウリル硫酸ナトリウムは、乳化剤として製剤の約0.1重量％までの量で使用されてきた。ＳＬＳのような界面活性剤は、共処理ＭＣＣの組成物中に含まれていたとは思われない。さらに、界面活性剤がここに記載した量でＭＣＣの圧縮性、特に湿式造粒法における圧縮性を改善するとは思われない。
ラウリル硫酸ナトリウムは水溶性の塩で、白色又はクリーム色の粉末、結晶又はフレークで湿潤剤及び洗剤として用いられる。ドデシル硫酸ナトリウムとしても知られているＳＬＳは、実際には、主としてラウリル硫酸ナトリウムからなるアルキル硫酸ナトリウム類の混合物である。ラウリル硫酸ナトリウムはまた、硫酸モノドデシルエステルのナトリウム塩としても知られている。さらに、ラウリル硫酸ナトリウムは、例えばSigmaやAldrichといった供給源から、固形、溶液で市販されている。ＳＬＳの溶解度は水10mLあたり約１ｇである。
ココナッツ油の脂肪酸は主としてラウリン酸からなっており、触媒的に水素化すると対応するアルコール類が生成される。そのアルコール類は硫酸でエステル化し（硫酸塩化）、生成したアルキル重硫酸（アルキル硫酸類）をpHを制御した条件下でアルカリと反応させナトリウム塩に変換する。
別の陰イオン性界面活性剤としては、ドクス酸のナトリウム塩などの塩(docusate)のがある。その他の適当な陰イオン性界面活性剤は、カルボン酸アルキル類、ラクチル酸アシル類(acyl lactylates)、カルボン酸アルキルエーテル類、N-アシルサルコシン酸類(N-acyl sarcocinates)、多価炭酸アルキル類、N-アシルグルタミン酸類、脂肪酸、ポリペプチド縮合物、硫酸エステル類を含むが、それらに阻害されるものではない。
本発明の他の特徴においては、両性（両親媒性の界面活性剤）、非イオン性界面活性剤及び／又は陽イオン性界面活性剤は本発明の共処理組成物に含まれる。これらの代替しうる界面活性剤は、好ましい陰イオン性界面活性剤類のいくつか又は全てと置き換えることができる。しかしながら、陰イオン性界面活性剤からなる界面活性剤が好ましい。
医薬品として許容しうる非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン化合物、レシチン、エトキシアルコール類、エトキシエステル、エトキシアミド類、ポリオキシプロピレン化合物、プロポキシアルコール類、エトキシ／プロポキシブロックコポリマー、プロポキシエステル類、アルカノールアミド類、アミンオキシド類、多価アルコールの脂肪酸エステル、エチレングリコールエステル類、ジエチレングリコールエステル、プロピレングリコールエステル、グリセロールエステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ＳＰＡＮ類（例えば、ソルビタンエステル類）、ＴＷＥＥＮ類（すなわち、ショ糖エステル類）、ブドウ糖（デキストロース）エステル及びシメチコンなどを好適に例示できる。
その他の医薬品として許容しうる界面活性剤としては、アラビアゴム、塩化ベンザルコニウム、コレステロール、乳化用ワックス、モノステアリン酸グリセロール、ラノリンアルコール類、レシチン、ポロキサマー(poloxamer)、ポリオキシエチレン、及びヒマシ油誘導体類が好適である。
当業者は本発明に用いられた界面活性剤の名称及び/又は製法が本発明の生成物の有用性の決定的な要因でないことを評価するだろう。むしろ、前述したとおり、驚くべきことに、非常に重要なことは、界面活性剤、特に、ラウリル硫酸ナトリウムなどの陰イオン性のものの物理的性状であることが見出された。とりわけ、ＳＬＳの様な陰イオン性界面活性剤を微結晶性セルロースとここに記載の量で共処理すると、本発明の改良型微結晶性セルロース生成物が得られることが発見された。
本発明の新規賦形剤に陰イオン性界面活性剤を用いると、その賦形剤は驚くべき圧縮性を示し、直接打錠法で用いられる普通の市販の「既製の」微結晶性セルロースの圧縮性に比較してさえも、好ましい実施態様では極めて改良されていた。
本発明の別の実施態様においては、湿式造粒される微結晶性セルロースの圧縮性は、ＭＣＣをラウリル硫酸ナトリウムのような陰イオン性界面活性剤と共処理することによって有意に改良されることが見出された。
微結晶性セルロースは実質的には水に不溶性なので、十分に分散された水性スラリー中のこの成分の粒子径は、水性溶液に入れたときのその粒子径と直接相関している。他方、大多数の界面活性剤は、水溶性の傾向がある。例えば、ラウリル硫酸ナトリウムは比較的水溶性であるので（１ｇ/10ml）、水性スラリーに溶解する。しかしながら、本発明の共処理生成物は溶解された界面活性剤を含有するもののみに限られるものではないことを理解すべきである。ここで意図した組成物はまた、ＭＣＣばかりでなく界面活性剤の分散物を含有するスラリーからも製造することができる。
各成分の均一な混合物を懸濁液中で得た後、懸濁液を乾燥させて、圧縮性が向上した微結晶性セルロースベースの賦形剤粒子が多数得られた。
スプレー乾燥工程においては、微結晶性セルロースと界面活性剤の水性分散液を、十分量の熱した空気と共に工程に持ち込み、小液滴の蒸発乾固を行う。微結晶性セルロースと界面活性剤との高分散スラリーは、ポンプで汲み出し可能で、霧状にすることができる。そのスラリーは暖かいろ過した空気流中にスプレーされるが、その空気流は蒸発のための熱を供給し、乾燥された生成物を収集装置に運ぶ。その後、その空気を除去した水分と共に排気する。この結果できたスプレー乾燥粉末粒子はほぼ球状で大きさは比較的均一であるため、優れた流動性を有する。微結晶性セルロースと界面活性剤とからなる共処理生成物は、お互いに均質に会合している。共処理後、その賦形剤中の２種類の成分が正確にはどのような関係になっているのかは現在のところ分からないが、ここでは、共処理された粒子は微結晶性セルロースと界面活性剤のアグロメレートをなし、お互いに直接的に会合していると記述する。「均質に会合する」とは、界面活性剤が何らかの形で、例えば、２種の成分の化学的相互作用ではなく微結晶粒子の部分的コーティングを介して、微結晶性セルロース粒子に取り込まれていることを意味している。従って、「均質に会合する」という用語は、本説明においては「取り込まれている」又は「結合している」と同義と見なされる。共処理された粒子は、必ずしも均一または均質ではない。
本発明において最も好ましいのは、微結晶性セルロースとＳＬＳとが共処理され、その結果、これらの成分が結合するのではなく、例えば乾燥混合物のように、均質に会合していることである。本発明の好ましい実施態様においては、微結晶性セルロースと界面活性剤との水性のスラリーは、単一の水性媒体としてスプレー乾燥機に導入される。しかし、各成分をいったん別々に水性媒体として導入し、その後一つに併せることも可能である。その他の微結晶性セルロースと界面活性剤とを併せる別の方法として当業者に知られているものは、上記のスプレー乾燥法と均等に考えられ、後述の請求の範囲に包含されるものと見なされる。
本発明の好ましい実施態様のいくつかにおいて、微結晶性セルロースとＳＬＳとの共処理は、ＳＬＳを溶解した微結晶性セルロースの高分散水性スラリーを製造し、その後、そのスラリーを乾燥させ、多数の微結晶性セルロースベースの賦形剤粒子を形成することによってなされる。典型的には、微結晶性セルロースをまず水性溶液に添加し、微結晶性セルロースを固形状態で約0.5％から約25％含むスラリー又は懸濁液が得られるようにする。好ましくは、そのスラリー又は懸濁液は微結晶性セルロースを約15％から20％、最も好ましくは約17％から約19％含有する。この段階で、そのスラリーのpHを水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム及びそれらの混合物などでほぼ中性に調整することがしばしば望ましい。懸濁液は、ＳＬＳと併せる前に、固形物の均等な分散を確保するために十分な時間攪拌し続ける。
この時点で、懸濁液又はスラリーに、ＳＬＳの量が微結晶性セルロースの量に対して0.1重量％から約0.5重量％となるように加える。約0.15重量％から約0.4重量％であることが好ましく、約0.2重量％から約0.3重量％であることが特に好ましい。ＳＬＳは、懸濁液に、固形のまま又は溶液で加えられる。微結晶性セルロースはスラリー中又は懸濁液中で十分に分散され、界面活性剤は、新規賦形剤の乾燥および生成前にその懸濁液中に溶解される。他の有用な界面活性剤も同様な量又はさらに多い量、すなわち重量で５重量％まで又はそれ以上の量で使用することができる。選択された界面活性剤について使用可能な濃度範囲は、分子量のみならず、泡立ちの程度、とりわけスプレー乾燥して所望の微粒子を形成する攪拌されたスラリー中に存在するときに、泡立ちの程度に幾分依存する。こうして、ＳＬＳ以外の界面活性剤が微結晶性セルロースと共処理される本発明の特徴において、界面活性剤はＭＣＣの圧縮性を向上させる量で存在するが、スプレー乾燥を実質的に阻害する程の泡立ちは起こさない量であると理解すべきである。
懸濁液は、本技術分野で公知のスプレー乾燥法を用いて乾燥することが好ましい。しかしながら、その他の乾燥法、例えば、フラッシュ乾燥法、円筒(ring)乾燥法、ミクロン乾燥方、トレイ乾燥法、真空乾燥法、高周波乾燥法、及びおそらくはマイクロウェーブ乾燥法もまた使用することができる。懸濁液の乾燥法の正確な方式が、湿式造粒後に微結晶性セルロース／ＳＬＳの圧縮性を向上させることを証明するために非常に重要であるとは考えられない。
乾燥の方式と程度、及び懸濁液中の微結晶性セルロースとＳＬＳとの濃度の相違によって、圧縮性を有する新規粒子は異なる粒子径、密度、pH、含湿度などを示すだろう。
本発明の共処理微粒子生成物は望ましい性能を有し、これは微結晶性セルロースとＳＬＳ及び必要に応じて加えられる他の界面活性剤を単に乾燥混合物として併せた場合には得られない。この２種の物質の組み合わせによってもたらされた有益な結果は、この２種の物質がお互いに均質に会合していることによるものと考えられる。また、ＭＣＣとシメチコンなどの他の洗剤様材料との直接的な会合は、それらがＭＣＣスラリーを形成する水性溶液中に溶解／分散しているときでさえ、ＭＣＣの圧縮性を向上させないことが見出された。
本発明で作られた賦形剤の平均粒子径は、約10ミクロンから約1000ミクロンである。約10-500ミクロンの粒子径が好ましく、約30-250ミクロンの粒子径がより好ましく、約40-200ミクロンの粒子径が最も好ましい。普通の当業者ならば、微結晶性セルロース−ＳＬＳ懸濁液の乾燥によって得られる新規賦形剤の粒子がランダムなサイズ分布をとることを評価するだろう。例えば、スプレー乾燥法を用いた場合、液滴のサイズ、温度、攪拌、分散、空気の流れ、噴霧器のホイールのスピードなどが最終的な粒子径に影響を及ぼす。さらに、用途に依存する粒子径の範囲に応じて、その乾燥した粒子を選り分けたり、機械的に形を変えたりすることも本発明の範囲内に含まれる。この賦形剤の粒子径は厳密に狭い範囲でなければならないというものではなく、重要なパラメーターは、その粒子の平均粒子径で医薬品として許容される錠剤を作るための直接圧縮可能な賦形剤を生成することができばければならないということである。
この新規賦形剤は、約0.2g/mLから約0.5g/mL、最も好ましくは、約0.22g/mLから約0.35g/mLの範囲の嵩（隙間のある）密度を有する。この新規賦形剤は、約0.30g/mLから約0.70g/mL、最も好ましくは、約0.35g/mLから約0.60g/mLの範囲のタップ密度を有する。その粒子は、約3.0から約8.5の範囲のpHを有する顆粒でもよいが、最も好ましくはほぼ中性である。賦形剤粒子の含湿度は重量比で約0.5%から約15%までと広範囲であるが、好ましくは約2.5%から約6%まで、最も好ましくは約3.0%から約5%までである。
本発明の新規賦形剤は、さらさらで直接打錠することができる。従って、この賦形剤は、有効成分および任意の滑沢剤と所望の比率で混合することができ（乾式造粒）、その後直接打錠して固形剤形とすることができる。用いられるＳＬＳがラウリル硫酸ナトリウムである本発明の好ましい実施態様においては、共処理された微結晶性セルロースとＳＬＳとからなる新規な賦形剤は、標準的な市販のグレードの微結晶性セルロースと比べて、改善された圧縮性を有する増加された微結晶性セルロースであることを示している。
また別に、この賦形剤の全量又は一部をとって、有効成分と共に湿式造粒することもできる。代表的な湿式造粒法は、適当な造粒機、例えばBaker-Perkins製のものへの新規賦な形剤粒子をロードする工程と、賦形剤粒子を有効成分と共に、好ましくは水性の造粒用液体を用いて造粒する工程とを含むものである。造粒用液体を混合物に加え、粉末状の素材が湿雪状に一様となるまで攪拌し、所望のメッシュスクリーン、例えば約12から約16のメッシュを用いて湿潤状態でふるい分ける。ふるい分けた顆粒を最後ふるいにかける前に、例えば、対流オーブンなどの標準的な乾燥装置で乾燥する。さらにこの物質を、例えば、約40から約200メッシュのスクリーンを用いて乾燥状態でふるい分けることも可能である。40メッシュと60メッシュのスクリーンを通過する物質は、最終の錠剤の製剤化の前に、さらに細かくすりつぶすこともできる。このようにして得られた新規な賦形剤を含有する顆粒は、錠剤工程に使用することができ、または、ユニット剤形にすることができる。
いくつかの好ましい実施態様においては、新規賦形剤の全量の一部をとって有効成分とともに湿潤顆粒とし、その顆粒にさらにその新規賦形剤を加える。しかし、他の実施態様においてはその賦形剤／有効成分の顆粒に添加する賦形剤は、目的とする特別な製剤の要求するところに応じて、従来の微結晶性セルロース、または、通常当業者が用いるその他の賦形剤に代えてもよい。
本発明の新規賦形剤のおかげで、この新規賦形剤の添加量は、微結晶性セルロース、それは許容しうる固形剤形を得るための湿式造粒法に必ず用いねばならないものだが、その添加量に比べて大きく減少した。
本発明の他の実施態様においては、微結晶性セルロースとＳＬＳとのスラリーにさらに別の物質を加えている。その別の物質は、二酸化ケイ素類、非シリコン金属酸化物、デンプン、デンプン誘導体、界面活性剤、ポリアルキレンオキシド、セルロースエーテル、セルロースエステル及びそれらの混合物を含む。これらの添加物は、当業者には自明の所望の量で用いることができる。
しかしながら、本発明の一つの好ましい特徴においては、界面活性剤のみならず、重量で約0.1％から約20％の二酸化ケイ素を含むＭＣＣベースの組成物を提供している。この特徴において用いられた二酸化ケイ素は、非常に微細な粒子径の多様性を持っているものであることが好ましい。本発明の最も好ましい実施態様においては、用いる二酸化ケイ素はコロイド状二酸化ケイ素である。コロイド状二酸化ケイ素は、四塩化ケイ素などのケイ素化合物の蒸気相加水分解（例えば1110℃）で製造したサブミクロンのヒュームドシリカである。この生成物自体はミクロン以下の、ふわふわした、軽い、ばらばらの、青白い、無味無臭の非晶質粉末で、多数の供給元から市販されている。供給元としてはCabot Corporation（Cab-O-Silの商品名で）、Degussa, Inc. （Aerosilの商品名で）、E.I.DuPont & Co.、W.R. Grace & Co. などを挙げることができる。コロイド状二酸化ケイ素は、コロイド状シリカ、ヒュームドシリカ、軽質無水ケイ酸、無水ケイ酸、二酸化ケイ素ヒュームド(silicon dioxide fumed)などとしても知られている。市販の種々のグレードのコロイド状二酸化ケイ素は、種々の製造方法によって製造される。これらの製法の相違は、シリカ含量、比重、屈折率、色調や非晶質の形状には影響を及ぼさない。しかしながら、これらの相違によりコロイド状二酸化ケイ素生成物の粒子径、表面積及び嵩密度が変わることが知られている。
本発明に用いた好ましい等級の二酸化ケイ素の表面積は、約50m2/gから約500m2/gまでの範囲である。本発明に用いた好ましい等級の二酸化ケイ素の平均一次粒子径は、約5nmから約50nmまでの範囲である。しかしながら、市販のコロイド状二酸化ケイ素では、粒子は様々な程度に集塊状になっているか又は凝集している。本発明に用いる好ましい等級の二酸化ケイ素の嵩密度は、約20g/Lから約100g/Lまでの範囲にある。
市販のコロイド状二酸化ケイ素製品は、例えば、BET表面積が約50±15m2/g(Aerosil OX50)から約400±20m2/g(Cab-O-Sil S-17)までの範囲、又は390±40m2/g(Cab-O-Sil EH-5)である。市販品の粒子径は、見かけの粒子径７nm（例えば、Cab-O-Sil S-17又はCab-O-Sil EH-5）から、平均一次粒子径40nm(Aerosil OX50)までの範囲である。これら製品の密度は、72.0±8g/L(Cab-O-Sil S-17)から36.8g/L(例えばCab-O-sil M-5)の範囲である。これらの製品の４％水性分散液のpHは、pH3.5-4.5の範囲である。これらの市販製品については、二酸化ケイ素の好ましい等級の許容しうる性質を例示する目的にためにのみ記載したものであり、この記載は本発明の範囲を、いかなる意味においても限定しようとするものではない。微結晶性セルロースの総合的な圧縮性の改善が重要であり（湿式造粒法、乾式造粒法のいずれで用いられるものであっても）、微結晶性セルロース生成物が湿式造粒法に供される実施態様においては、ＭＣＣとＳＬＳを共処理すると圧縮性が改善され得ることが見出された。
１種以上の有効成分に加えて、医薬品として許容しうる賦形剤（医薬品の場合）、又はその他の当業者には公知の添加物（医薬品以外の場合）を、最終製品を製造する前にこの新規賦形剤に加えることができる。例えば、所望により、一般に受け入れられている可溶性又は不溶性の医薬品充填剤を、最終製剤（例えば固形剤形）中に含有させることができる。好ましくは、その不活性な医薬品賦形剤は、単糖類、二糖類、多価アルコール、無機リン酸塩、硫酸塩、炭酸塩及び／又はそれらの混合物からなる。適当な不活性な医薬品充填剤の例としては、ショ糖、デキストロース、乳糖、キシリトール、果糖、ソルビトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、「既製の」微結晶性セルロース、それらの混合物などを挙げることができる。
通常医薬品用に許容されている滑沢剤（カルシウム又はマグネシウム石けんを含む）の有効量を、必要に応じて、有効成分が加えられるとき又は少なくとも固形剤形に圧縮する前に、この新規賦形剤に加えることができる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムがあり、その量は固形剤形重量の0.5-３％の範囲内の量である。
錠剤の均一な１バッチを作るのに十分な量で完全な混合物を、従来の製造規模の打錠機に供し、通常その機械で用いられる打錠圧、例えば、約1,500-10,000ポンド／平方インチで打錠する。混合物が、胃液と接触したときに水解するのが困難となるような程度にまで圧縮すべきでない。
錠剤の平均サイズは、好ましくは、円形錠では約50mgから500mgであり、カプセル型錠では約200mgから2000mgである。しかしながら、本発明の方法に従って調製される他の剤形は、その使用法や使用場所、例えば、歯周ポケット、外傷、膣などの体腔部に応じて適切な形状にしうる。例えば、制酸錠、膣錠や埋め込み錠の様な用法では、錠剤はより大きくなるものと考えられる。
本発明の一定の実施態様においては、錠剤を十分量の疎水性ポリマーでコートすることにより、錠剤の放出を、例えば、12時間又は24時間で行うような剤形とすることができる。そのような錠剤コーティングに用いる疎水性ポリマーは、徐放性賦形剤と共に必要に応じて顆粒化される疎水性ポリマーと同じものであってもよく、異なるものであってもよい。本発明の他の実施態様においては、錠剤のコーティングは、疎水性ポリマーコーティングに加えて、又はそれに替えて腸溶性コーティングを含んでもよい。適当な腸溶性コーティングポリマーとしては、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ポリ酢酸ビニル、メタクリル酸コポリマー、セラック、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリト酸セルロース及びこれらの混合物を挙げることができる。適当な市販の腸溶性コーティング剤として、一例を挙げれば、EndragitTML 100-555の商品名で販売されているものが挙げられる。
さらに、実施態様では、投与剤型には、上述のコーティングに加えて又はこれに替えて親水性のコーティングを施すこともできる。そのような親水性コーティングに用いるのに適切な物質の一例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Opadry▲Ｒ▼、Colorcon社、West Point, Pensylvaniaから市販されている）があげられる。
これらのコーティングは、当業者には公知の医薬品として許容されうる方式であればどのような方式でも適用できる。例えば、一つの実施態様においては、コーティングは流動床を通して、又はコーティングパン中で行われる。一例として、コートされた錠剤はコーティングパン内で、例えば、約60−70℃で約３−４時間乾燥することができる。疎水性ポリマーや腸溶性コーティングのための溶媒としては、有機溶媒、水性溶媒又は有機溶媒と水性溶媒との混合物を用いることができる。有機溶媒としては、例えば、イソプロピルアルコール、エタノールなどを水と共に又は水なしで使用することができる。
本発明の圧縮固形剤形に必要に応じて適用されるコーティングは、最終固形剤形の重量の約0.5％から約30％とすることができる。
さらに、本発明の実施態様として、本発明に従って製造された錠剤にサポートプラットフォーム(support platform)を適用している。適当なサポートプラットフォームは当業者には公知である。適当なサポートプラットフォームの一例は、米国特許4,839,177号に記載されており、本出願に参考文献としてとして取り込まれている。その特許においては、サポートプラットフォームは錠剤を部分的にコートし、そしてそれは水性液体中で不溶性の重合物質からできている。そのサポートプラットフォームは、例えば、治療上有効な薬剤が移動する間、その不透過性を維持するようにデザインされていてもよい。サポートプラットフォームは、例えば、錠剤表面の一部への圧縮コーティングを介して錠剤に適用してもよく、サポートプラットフォームを含む重合物質の錠剤表面の全面又は一部へスプレーコーティングしてもよく、又は錠剤を重合物質の溶液に浸漬することにより錠剤に適用してもよい。
サポートプラットフォームは、例えば、打錠による場合には約２mm、スプレーコーティングか浸漬コーティングによる場合は約10μmの厚さを有することができる。通常は、錠剤に疎水性ポリマー又は腸溶性コーティングを施す本発明の実施態様においては、コートされた錠剤の重量の増加は、約１％から約20％であり、一定の好ましい実施態様においては５％から10％である。
本発明の疎水性コーティング及びサポートプラットフォームに有用な物質は、アクリル酸誘導体（例えば、アクリル酸、メタクリル酸のエステル及びそれらの共重合体）、セルロース及びそれらの誘導体類（例えば、エチルセルロース）、ポリビニルアルコールなどである。
本発明の一定の実施態様においては、錠剤の核（コア）は、疎水性または腸溶性コーティングのいずれかに含まれる薬剤の追加の用量を含むか、又は、錠剤の核（疎水性又は腸溶性のコーティングされていない）の外表面をさらにコートする追加のオーバーコート中に含まれる薬剤の追加用量を含むか、又は疎水性コーティング物質や腸溶性コーティング物質を含むベースコーティングの表面上にコートされた第二のコーティング層としてそれを含む。このことは、例えば、治療上有効な薬の負荷用量が、その製剤がまず消化液と接触したときに、その薬の血中濃度を治療上有効なレベルとすることが必要な場合に望ましい。コーティング層に含有される薬剤の負荷用量は、例えば、その製剤に含有される薬剤の総量の約10％から約40％とすることができる。
ここに記載の新規賦形剤と共に固形剤形を作る有効成分としては、全身作用性治療用剤、局所作用性治療剤、消毒剤、合成含浸剤、清浄剤、脱臭剤、芳香剤、染料、動物忌避剤、昆虫忌避剤、肥料、殺虫剤、除草剤、抗菌剤、植物成長促進剤などを挙げることができる。
多種類の治療用薬物を本発明と共に使用することができる。本発明の組成物中で使用できる治療上有効な薬剤（例えば医薬品）は、水溶性及び水に不溶性のものをいずれも含む。治療上有効な薬剤としては、抗ヒスタミン剤（例えば、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、およびd-マレイン酸クロルフェニラミン）、鎮痛剤（例えば、アスピリン、コデイン、モルヒネ、ジヒドロモルヒネ、オキシコドンなど）、非ステロイド性抗炎症剤（例えば、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、スリンダク）、制吐剤（例えば、メトクロプラミド）、抗てんかん剤（たとえば、フェニトイン、メプロバメート、及びニトラゼパム）、血管拡張剤（例えば、ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼム、及びニカルジピン）、鎮咳去痰剤（例えば、リン酸コデイン）、抗喘息剤（例えばテオフィリン）、制酸剤、鎮痙剤（例えば、アトロピン、スコポラミン）、抗糖尿病剤（例えば、インシュリン）、利尿剤（例えば、エタクリン酸、ベンドロフルアジド）、抗低血圧剤（例えば、プロプラノロール、クロニジン）、抗高血圧剤（例えば、クロニジン、メチルドパ）、気管支拡張剤（例えば、アルブテロール）、ステロイド（例えば、ヒドロコーチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン）、抗痔疾剤、睡眠薬、向精神薬、止瀉剤、粘液溶解剤、鎮静剤、うっ血除去剤、緩下剤、ビタミン剤、刺激剤（フェニルプロパノールアミンなどの食欲抑制剤を含む）がある。上記のリストはそれ以外のものを排除することを意味しない。
多種類の局所用治療用薬物を、ここに記載の賦形剤と共に使用することができる。こうした薬剤は、水溶性及び水に不溶性のものの双方を含む。局所で有効な薬剤は、本発明の放出制御製剤に含まれるものだが、それは、いくつかの場合にはそれらの薬剤がその周辺の粘膜から血中に吸収されて全身作用を示すこともあるが、その効力を実際の使用状況、例えば、口腔内で発揮することを意図している。
局所で有効な薬剤としては、抗真菌剤（例えば、アンホテリシンＢ、クロトリマゾール、ナイスタチン、ケトコナゾール、ミコナゾールなど）、抗生物質（例えば、ペニシリン類、セファロスポリン類、エリスロマイシン、テトラサイクリン、アミノグリコシドなど）、抗ウイルス剤（例えば、アシクロビル、イドクスウリジンなど）、口臭防止剤（breath freshner、例えば、クロロフィル）、鎮咳剤（例えば、塩酸デキストロメトルファン）、抗齲蝕剤（例えば、フッ素の金属塩、モノフッ化リン酸ナトリウム、フッ化第一スズ、フッ化アミン）、鎮痛剤（例えば、メチルサリチル酸塩、サリチル酸など）、局所麻酔剤（例えば、ベンゾカイン）、口腔殺菌剤（例えば、クロルヘキシジン及びその塩類、ヘキシルレゾルシノール、塩化デクアリニウム、塩化セチルピリジニウム）、抗炎症剤（例えば、デキサメサゾン、ベタメサゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、ヒドロコーチゾンなど）、ホルモン剤（エストリオール）、抗プラーク剤（例えば、クロルヘキシジン及びその塩類、オクテニジン、及びチモール、メントール、サリチル酸メチル、オイカリプトールの混合物）、酸性度低減剤（例えば、リン酸１水素カリウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムと水酸化カリウムなどの緩衝剤）、及び、歯の知覚鈍麻剤（例えば、硝酸カリウム）がある。このリストはそれ以外のものを排除することを意味しない。本発明の固形剤形は、香料及び甘味料といったもその他の局所用薬剤を含むことができる。通常、Chemicals Used in Food Processing, 1274 National Academy of Sciences発行、pp63-258に記載されているようないかなる矯味・矯臭剤や食品添加物をも用いることができる。通常、最終製品中には、重量比で約0.1％から約５％の矯味・矯臭剤を含有させることができる。
本発明の錠剤はまた、有効量の着色剤（例えば、二酸化チタン、F.D. & C. 及びD.C.着色剤；Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Vol.5, pp.857-884参照、この文献は参考文献として本出願に取り込まれている）、安定剤、結合剤、異臭制御剤を含有することができる。
また別に、この新規賦形剤は、他の圧縮を要しない用途に施用することができる。例えば、顆粒を有効成分と混合し、その後混合物をカプセルに充填することができる。この顆粒は錠剤に特徴的な形状以外の形状にも成形することができる。例えば、その顆粒を有効成分と共に成形して、使用環境中の特別な場所に「ぴったり納まる」ようにすることができる（例えば、埋め込み剤）。このような使用法は全て、当業者にとっては考えうることであり、後述の請求の範囲内に包含されるものと見なされる。
好ましい実施態様の詳細な説明
下記の実施例は本発明の種々の観点を説明するものである。それらはいかなる形においても請求の範囲を限定することを意味しない。
これらの実施例は種々の微結晶性セルロース/陰イオン性界面活性剤組成物の調製を説明している。錠剤を各組成について調製し、その錠剤それぞれについて引張強度を測定した。
実施例 １−３
共処理ＭＣＣ−ＳＬＳ組成物及びその造粒物の調製
実施例 １
ＭＣＣ−ＳＬＳ 産物−0.25% w/wＳＬＳ
A. 賦形剤粒子
この実施例においては、ウェットケーキの形態における約6.2kgの微結晶性セルロース（ＭＣＣ）(Mendell Co.,Inc, Patterson, NY)を混合タンク内で5.2kgの水と混合し、固形分を約15%含有するスラリーを作成した。約3mlのアンモニア水でpHをほぼ中性に調整した。スラリーは、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）の粉末(Spectrum Chemical, Gardena, CAから市販)0.25% w/wと併せる前に、約15分混合する。その材料が均質に会合するようにした後、そのスラリーをNiro Production Minor(Niro, Columbia, MD)を用いて、注入口温度215℃、噴霧口（アウトレット）温度125℃、噴霧器ホイールスピード22,300rpmでスプレー乾燥し、平均粒子径40-60ミクロンのＭＣＣ−ＳＬＳを製した。
B. 賦形剤粒子の造粒
ステップ１Ａの結果として得られたＭＣＣ−ＳＬＳ粒子は、Baker-Perkins 10リットル高度造粒機で３分間、水を造粒液として湿式造粒した。得られた顆粒を12メッシュのスクリーンでふるい、トレイに入れ対流オーブンで含湿度が5%未満となるまで約2-3時間乾燥し、乾燥状態でふるいにかけ、平均粒子径が約55から約70ミクロンとなるようにふるい分けた。
実施例 ２−５
ＭＣＣ−ＳＬＳ産物
0.5% w/wのラウリル硫酸ナトリウムを使用して実施例２の産物を形成したこと、0.1% w/wのＳＬＳを使用して実施例３の産物を形成したこと、0.2% w/wのＳＬＳを使用して実施例４の産物を形成したこと、0.3% w/wのＳＬＳを使用して実施例５の産物を形成したこと以外は実施例１Ａ及びＢの工程を繰り返した。
比較例 ６
ＭＣＣとＳＬＳ(0.25% w/w)の乾燥ブレンド混合−比較として
対照として、EMCOCEL（登録商標）グレード50Mの微結晶性セルロース(Mendell Co.,Inc.)及び0.25% w/w ＳＬＳ粉末を乾燥状態でブレンドした。混合物のスプレー乾燥やその他の処理は行わなかった。しかし実施例１Ｂの方法は行った。
比較例 ７
ＳＬＳ無添加の処理ＭＣＣ
第２番目の対照として、実施例１Ｂ記載の工程をＳＬＳ抜きで行った。
実施例 ８
この実施例では、圧縮した錠剤のバッチを、実施例1-7で得られた産物をそれぞれ用いて調製した。錠剤は、Korsch打錠機でパンチサイズ3/8インチ、目標錠剤重量約245mgで調製した。造粒工程は圧縮力をそれぞれ6,12,18,24及び30kNとして行った5回の別々の打錠運転にそれぞれ含まれている。各運転からの錠剤を10錠ずつ取り、重量、直径を測定し、厚みと硬度をErweka TBH 30錠剤硬度測定器で測定し、引張強度で表される微結晶性セルロースの圧縮性を調べた。実施例１及び３−７の産物についての分析結果は、圧縮力に対する引張強度として図１に示した。実施例２で得られた産物の結果は実施例３の産物(0.1% ＳＬＳ)での結果と同等であった。
グラフに見られるとおり、ＭＣＣをＳＬＳと共処理することにより実質的な利益が得られる。対照として作った実施例６及び７の産物で調製した錠剤は、引張強度が乏しかった。新規賦形剤はより優れており、ここで用いた圧縮力の範囲内のどの点でも同様の改善を示した。さらに、ＭＣＣとＳＬＳを単に乾燥状態で混合しただけのものから製した錠剤は（実施例６の剤型）、許容しうる引張強度を有さないことをグラフは示している。このように、ここに記載した共処理ＭＣＣ−ＳＬＳは、ＭＣＣの圧縮性を顕著に保持している。
実施例 ９−１０
ドクス酸ナトリウム(Docusate sodium)
これらの実施例では、共処理剤としてドクス酸ナトリウム(Spectrum Chemical)を用いたこと以外は実施例１Ａに記載の共処理法を行った。
実施例 ドクス酸ナトリウム(wt %)
９ 0.25
１０ 0.50
実施例１Ｂに従って調製した顆粒を実施例８に記載の方法と同じ方法で打錠し引張強度を調べた。本発明による実施例４（ＭＣＣ−ＳＬＳ 0.20% w/w）の産物及び実施例７（ＭＣＣのみ）の産物を比較のため図２に示した。
図２に示すとおり、ドクス酸ナトリウムと共処理したＭＣＣは、ＭＣＣの圧縮性の保持をも提供した。
比較例 １１−１４
ポリソルベート４０
これらの実施例では、非イオン性界面活性剤であるポリソルベート(polysorbate)４０(Spectrum Chemical)を共処理剤として用い、実施例１Ａに記載の共処理法を行った。
実施例 ポリソルベート４０(wt%)
１１ 0.25
１２ 0.50
１３ 1.0
１４ 2.0
実施例１Ｂに従って調製した顆粒を実施例８に記載の方法と同じ方法で打錠し、引張強度を調べた。本発明による実施例４（ＭＣＣ−ＳＬＳ 0.20% w/w）の産物及び実施例７（ＭＣＣのみ）の産物を比較のため図３に示した。
図３に示すとおり、ポリソルベート４０と共処理することにより提供された圧縮性の保持は、ラウリル硫酸ナトリウムの場合よりはるかに低かった。事実、ポリソルベート４０と共処理したＭＣＣは、湿式造粒法においては既製のＭＣＣとほぼ同様の圧縮特性を示した。
比較例 １５−１８
シメチコン
これらの実施例ではシメチコン(simethicone)(Dow Corning, Midland, MI)を、界面活性剤の共処理剤として用い、実施例１に記載の方法で共処理を行った。
実施例 シメチコン(wt%)
１５ 0.5
１６ 1.0
１７ 2.0
実施例１Ｂに従って調製した顆粒を実施例８に記載の方法と同じ方法で打錠し、引張強度を調べた。本発明による実施例４（ＭＣＣ−ＳＬＳ 0.20% w/w）の産物及び実施例７（既製ＭＣＣ）の産物を比較のため図４に示した。
図４に示すとおり、この界面活性剤は、ＭＣＣの圧縮性の保持については、あるとしてもごくわずかの改善しか示さない。したがって、湿式造粒法において、単に滑沢剤を加えるのみではどのような量を加えようともＭＣＣの圧縮性を保持するには十分ではない。むしろ、本発明の請求の範囲に記した範囲の界面活性剤類を選択すれば、ＭＣＣに望ましい圧縮特性を提供する。
本発明の好ましい実施態様として現在のところ信じられるものについて述べてきたが、当業者は、本発明の精神から乖離することなくそれらに対して変更や改変を加えうるということが分かるであろう。それらの変更や改変は、全て本発明の真の範囲内にあることを、請求の範囲は意図している。
本発明は医薬品の製造に用いられる新しい賦形剤、特に１種以上の有効成分を含有する錠剤のような固形剤形に用いられる賦形剤に関する。
１種以上の有効成分（例えば薬物）を含有する固形剤形を調製するためには、打錠して投与剤型にされる材料は、そのようなやり方で製造されるのに適した一定の物理的性状を有している必要がある。中でも、その材料はさらさらで、滑沢性がなければならず、そして重要なことは、打錠後も固形剤形が変化を受けないことを確保するために十分な凝集力をその材料が持っていることである。
錠剤の場合、圧縮される材料を打錠機にのせ、圧をかけることによって錠剤を成形する。打錠機は臼の底部から臼にぴったりと入り込む下杵、及び、それと同じ形と大きさを有し錠剤の材料を臼に入れた後に臼の上方から臼の空所に入る上杵とを備える。錠剤はその下杵と上杵とに圧を加えることによって成形される。材料が臼へ自由に流動しうることは臼への均一な充填及び、材料の供給源（例えば供給ホッパー）からの継続的な移動を保証する上で重要である。材料の滑沢性は固形剤形を調製する際には極めて重要である。なぜなら圧縮された材料は杵面から容易に飛び出してくるものでなければならないからである。
多くの薬物はこれらの性質を全く有していないか、あるいはそのいくつかのみを有しているに過ぎないので、圧縮して固形剤形に打錠される材料にこれらの望ましい性質を付与するための錠剤製造法が開発された。典型的には、圧縮して固形剤形にされる材料には１種以上の賦形剤を含める。それは、その薬物を投与剤型にする際に、その薬物をさらさらにし、滑沢性と凝集性とを付与するものである。
滑沢剤は、典型的には、錠剤化される材料が杵に付着することを防ぐために添加される。通常使用される滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸カルシウムである。このような滑沢剤は、通常は最終錠剤製品中に重量で１％未満含まれる。
滑沢剤に加え、固形剤形には、しばしば希釈剤が含まれる。希釈剤は打錠される材料の嵩と重量を増加させることによって、錠剤を圧縮するのに適した実用的なサイズにするためにしばしば用いられる。これは、薬物の用量が比較的少ない場合にしばしば必要となる。
固形剤形においてよく用いられる別の賦形剤としては結合剤がある。結合剤は粉末化した材料に凝集力を与えるものである。通常用いられる結合剤はデンプン、及びショ糖、ブドウ糖、デキストロース、乳糖などの糖類である。
崩壊剤は、最終的に圧縮して製造された固形剤形が、実際の使用環境（例えば消化管）中で適当な崩壊速度を持つようにするために、しばしば用いられる。典型的な崩壊剤は、デンプン誘導体及びカルボキシメチルセルロース塩である。
打錠前の固形剤形の材料を調製するには、(１)乾式造粒法、(２)直接圧縮法および(３)湿式造粒法という３つの常法がある。
乾式造粒法は含有成分のうちの１種、薬物または希釈剤のいずれかが、錠剤化に十分な凝集力を有しているときに使用することができる。この方法は各成分を混合する工程、スラッギングする工程、乾式分級する工程、滑沢剤を加える工程及び最終打錠行程からなる。
直接打錠法では、固形剤形中に含まれる粉末材料は、粉末材料自体の物理的性質を変えることなく直接打錠される。
湿式造粒法では、剤型に用いられる粉末を、例えば、ツインシェルブレンダー又はダブルコーンブレンダーで混合する工程と、その混合粉末に結合剤溶液を添加して顆粒化する工程とを含む。その後、湿気を帯びた塊を、例えば、6-メッシュ又は8-メッシュのスクリーンでふるい、例えば、トレイ乾燥、流動床乾燥器、スプレー乾燥器、高周波乾燥器、マイクロウェーブ乾燥器、真空乾燥器又は赤外乾燥器を使用することにより乾燥させる。
直接圧縮法を使用できるのは薬物又は有効成分が医薬品として許容しうる錠剤に成型するのに要求される物理的性質とそれに必要な結晶構造を備えているときに限られる。他方、そのような結晶構造を有さない薬物や有効成分でも１種ないしそれ以上の賦形剤を加えることによって直接圧縮法が適用できるようになることは当業界ではよく知られている。薬物自身が比較的高用量で投与されるような固形剤形（例えば、薬物そのものが錠剤総重量のかなりの部分を占める場合）には、その薬物そのものが直接打錠法を適用するのに十分な物理的性質（例えば、凝集力）を有していることが必要である。
しかし、典型的には、賦形剤は、打錠される材料に良好な流動性と圧縮性とを付与するために製剤中に加えられる。このような性質は、典型的には、例えば、湿式造粒法、スラッギング、スプレー乾燥、球状化、または結晶化などの前処理により、これらの賦形剤に付与される。直接打錠法で有用な賦形剤としては、セルロース、糖類、リン酸２カルシウム２水塩などを処理したものがよく用いられる。
固形剤形の直接打錠法用ビヒクルとして、処理したセルロース（微結晶性セルロース）が製薬業界では広く用いられてきている。微結晶性セルロースは、EMCOCEL▲Ｒ▼という商品名でEdward Mendell Co., Inc.から、また、Avicel▲Ｒ▼という商品名でFMC Corp. から市販されている。他の直接圧縮法用賦形剤に比べて、微結晶性セルロースは、一般的に優れた圧縮性と崩壊性とを示すとされている。
錠剤製造法としての直接圧縮法の他の限界の一つは、製造しうる錠剤のサイズである。有効成分含量が高い場合、医薬品の組成を決める人は、望ましい圧縮強度を有する許容しうるサイズの錠剤を得るために、有効成分と他の賦形剤を湿式造粒することを選択することもできる。通常、湿式造粒に必要な充填剤/結合剤、又は賦形剤の量は、直接打錠法に必要とされる量よりも少ない。それは湿式造粒法のプロセスが、ある程度、錠剤の物理的性質を望ましいものとするからである。このように、直接打錠法の利点があるにも関わらず（例えば、処理時間の短縮及びコストの削減）、固形剤形の製造にあたっては製薬業界では湿式造粒法が広く用いられている。当業者の多くは直接圧縮法よりも湿式造粒法を好んでいる。なぜならば、湿式造粒法は、許容できる固形剤形を得るために必要な流動性と凝集性とを材料に与えることによって、製剤中の種々の成分の物理的性質に伴ういろいろな問題を克服できるより高い可能性を有するからである。
湿式造粒法が直接圧縮法より汎用されているのは、少なくとも次の３つの利点があることによる。第一は、湿式造粒法は、打錠される材料が、とりわけ疎水性の薬物である場合に、よりよい湿潤性を与える。親水性の賦形剤を添加することにより疎水性の薬物の表面がより親水性となり、崩壊及び溶解が容易となる。第二に、通常、固形剤形の内容物の均一性が改善される。湿式造粒法によって得られた顆粒は全て、ほとんど同量の薬物を含有するはずである。この結果、打錠される材料中の異なる成分が（密度などの物理的性質が異なるために）凝離してしまうことが避けられる。この凝離の問題は、直接打錠法では起こりうる問題である。最後に、打錠される顆粒を含む粒子の粒子径と粒子形状とが、湿式造粒法によって最適化される。このことは、乾燥固体を湿式造粒する際、結合剤が粒子を「接着」することにより、幾分球状をなしている顆粒中で粒子が塊となるからである。
微結晶性セルロースが評価されているため、製剤組成を決める人々は、打錠前に湿式造粒される製剤中に、この賦形剤を含めることが望ましいと考えている。残念なことに、現在利用可能な微結晶性セルロースには、湿式造粒に必要な充填剤/結合剤の量は、直接打錠法に必要な量より少ないという典型的な原理があてはまらない。微結晶性セルロースが湿式造粒工程中で湿気にさらされると、その圧縮性が極度に低下することが知られている。微結晶性セルロースの圧縮性が低下すると、その製剤から最終製品が使用環境中において相対的に大きいときに、特に問題となる。例えば、医薬品の組成を決める者が、高用量の固形経口剤型を作ろうとしており、湿式造粒法が必要と考えられるとき、微結晶性セルロースの圧縮性が低下していれば、許容できるように圧縮された最終製品を得るためには、より多量の微結晶性セルロースを要することとなる。必要とされる微結晶性セルロースの添加量を増やすと製造コストが高くなるが、より重要なのは、嵩が大きくなり飲み下すのが困難になることである。
湿式造粒にあたって、微結晶性セルロースの圧縮性の低下が問題であると長い間考えられてきたが、満足できる解決法はなかった。
固形剤形の製造にあたって、満足すべき崩壊性を有し、湿式造粒法のみならず乾式造粒法及び直接圧縮法にも適用可能であり、圧縮性が高く、嵩が低く（見かけの密度が高く）、流動性がよい賦形剤を見出す試みがなされてきた。
例えば、米国特許4,159,345(Takeoら)号は、平均重合度60から375で、リンター、パルプ、及び再生繊維から選別したセルロース性物質を、酸加水分解又はアルカリ酸化分解して得られた微結晶性セルロースを実質滴に含む賦形剤を開示している。この微結晶性セルロースは、白色のセルロース様粉末で見かけの比容積は1.6-3.1 cc/g、安息角が35°から42°、200メッシュふるいの残渣が、重量で２から80％、タップした見かけの比容積が少なくとも1.4 cc/gとのことである。
米国特許4,744,987(Mehraら)号においては、微結晶性セルロースと炭酸カルシウムとを共処理した微粒子で、それぞれの成分を重量比で、75:25から35:65含むものを開示している。この共処理組成物は、微結晶性セルロースと炭酸カルシウムのよく分散させた水性スラリーを作り、そのスラリーを乾燥させることにより微粒子状製品を得て、製造したものである。この２種の成分の組み合わせで低コストの賦形剤を提供することができ、それは微結晶性セルロースと同様の錠剤成型性を持ち、ビタミン市場で求められている、性能がよく経済的な賦形剤の要望を満足するものであるとのことである。
欧州特許出願EP0609976A1（旭化成株式会社に譲渡されている）号は、白色の粉末状微結晶性セルロース（平均重合度100から375、好ましくは190から210）を含んでなる賦形剤で、280%以上、好ましくは290から370%の酢酸保持能をもつものについて開示している。この賦形剤は、コンパクトに詰めることができ、崩壊速度が速いとされており、精製セルロース粒子を水に分散し（固形量が重量比で40％以下）、100℃以上で加熱処理した後、乾燥して得られるか、又は、精製セルロースを水に分散させたものを（固形量が重量比で23％以下）、薄膜形成処理し、処理された薄膜を乾燥することによって得られるとされている。その賦形剤は、高い圧縮性と、コンパクトに詰めることができるという性質と崩壊速度との良好なバランスを有するとされている。
この業界においては、直接打錠法、湿式造粒法のどちらの場合においても、優れた圧縮性を有する医薬品添加物に対する要求は以前として残されている。
本発明の目的と要約
本発明の目的は、種々の適用に有用で、直接圧縮法又は湿式造粒法で使用可能な賦形剤を提供することである。
さらに、本発明の目的は、微結晶性セルロースに対して圧縮性が改善され、直接圧縮法に有用な賦形剤を提供することである。
さらに、本発明の目的は、微結晶性セルロースに対して圧縮性が改善され、湿式造粒法に有用な賦形剤を提供することである。
さらに、本発明の目的は、さらさらな、直接圧縮法又は湿式造粒法に用いるとき優れた圧縮性を有し、さらに医薬品として許容しうる崩壊性を有する賦形剤を提供することである。
さらに、本発明の目的は、改良型の微結晶性セルロース賦形剤であって、その中の微結晶性セルロースは化学的には変化をうけておらず、「既製の」市販の微結晶性セルロースに対して圧縮性が改善された賦形剤を提供することである。
さらに、本発明の目的は、１種以上の有効成分及び本発明の改良型微結晶性セルロースを含有する固形剤形を提供することである。
さらに、本発明の目的は、１種以上の薬物のための経口用固形剤形であって、経済的に製造でき、保存中形状を維持し、そして、例えば、消化液に接触したときに優れた崩壊性と溶解性とを有する賦形剤を提供することである。
上述の目的及び、当業者には明白なその他の事項によって、本発明は共処理した微結晶性セルロースと界面活性剤との微粒子アグロメレート（集塊）を意図している。界面活性剤は、イオン性界面活性剤であることが好ましく、陰イオン性の界面活性剤であることが最も好ましい。
微結晶性セルロースと共処理される界面活性剤の量は、ある程度は選択した界面活性剤のタイプによる。本発明の目的のためには、その量は、通常、有効量、すなわち微結晶性セルロースの圧縮性を向上させる量又は引き出す量として記載されている。特に好ましい界面活性剤の一つとして、陰イオン性界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）がある。この界面活性剤は、微結晶性セルロースの重量の約0.1%から約0.5%の量で存在する。しかしながら、好ましくは、約0.15から約0.4%、最も好ましくは約0.2から約0.3%の範囲で存在する。
微結晶性セルロースと界面活性剤とはお互いに均質に会合しており、アグロメレートの界面活性剤部分は微結晶性セルロースと共処理する前に水性の液体の形になっている。
さらに、本発明は、微結晶性セルロースと微結晶性セルロースの重量に対して約0.1%から約0.5%のラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤との混合物を含む、乾式造粒法又は湿式造粒法に有用な圧縮性の賦形剤の製造に有用な水性のスラリーを意図している。この水性スラリーの固形物含量は、重量で約0.5％から約25％、好ましくは約15％から約20％、最も好ましくは約17％から約19％である。
さらに、本発明は、有効成分と賦形剤との混合物を意図しており、その賦形剤は、共処理した微結晶性セルロースと界面活性剤（微結晶性セルロースの重量の約0.1%から約0.5%）との微粒子のアグロメレートからなり、微結晶性セルロースと界面活性剤とはお互いに均質に会合している。有効成分と賦形剤との比は、重量比で約1:99から約99:1までである。
さらに、本発明は、有効成分とここに記載の新規賦形剤との顆粒を意図示しており、ここで有効成分と賦形剤とを湿式造粒法に供するものである。
さらに、本発明は有効成分とここに記載の新規賦形剤とからなる圧縮された固形剤形を意図しており、そこでは有効成分と賦形剤とは直接打錠して固形剤形とされるか、または湿式造粒法に供された後に、固形剤形に圧縮される。打錠された固形剤形は、in vitroの溶解試験の間、水性溶液に接触した場合に、有効成分の速やかな放出という溶解プロファイルを持っており、生物学滴に利用可能であると考えられる使用環境中で薬物を放出する。さらに、本発明の実施態様においては固形剤形の溶解プロファイルはコントロールされた放出プロファイル又は徐放性の溶解プロファイルを持つように変えられる。
さらに、本発明は微結晶性セルロースの圧縮性を維持する方法及び／又は向上させる方法を意図している。その方法は、微結晶性セルロースと界面活性剤との混合物を含有する水性のスラリー形成する工程と、そのスラリーを乾燥させて、微結晶性セルロースをベースにした賦形剤の粒子を得る工程とを有するものであり、ここで微結晶性セルロース粒子中に界面活性剤が取り込まれている。本発明のこの特徴の範囲内では、スラリーは、重量で約0.5％から約25％、好ましくは約15％から約20％の微結晶性セルロースを含有する。さらに、スラリーに含まれる界面活性剤は、例えば、ＳＬＳのような陰イオン性の界面活性剤であることが好ましく、ＭＣＣの重量の約0.1％から約0.5％の範囲内の量であることが好ましい。
ここに述べた新規賦形剤は、さらさらで、優れた崩壊性を持ち、さらに重要なことは、一定の実施態様において、直接打錠した場合、普通の「既製の」市販の微結晶性セルロースに対して圧縮性が改良されていることである。ここに記載の新規賦形剤の利点は、湿式造粒法を用いて製造された医薬品の場合に、特によく表れる。湿式造粒法で用いられる場合、この新規賦形剤は、驚くべきことに、湿式造粒法に用いられる普通の「既製の」市販の微結晶性セルロースに比べて、好ましい実施態様においては、ずっと改良されており、直接圧縮法においても「既製の」微結晶性セルロースと比肩しうる圧縮性を提供するものである。さらに別の実施態様においては、この新規賦形剤は、驚くべきことに、直接打錠法に用いられる普通の「既製の」市販の微結晶性セルロースよりもはるかに優れた圧縮性を提供するものである。
「環境液体」という用語は、本発明においては、例えば、水性溶液又は消化管液を含むことを意味する。
「徐放性」という用語は、本発明においては、治療上有効な薬剤が製剤からコントロールされた速度で放出され、治療上有益な薬剤の血中濃度（毒性濃度以下で）が長時間、例えば、12時間又は24時間わたって維持されるということを意味する。
「生物学的に利用可能(biaavailable)」という用語は、本発明においては、治療上有効な薬剤が徐放性の剤型から血中に吸収され、体内のその薬物の作用が意図した部位で有効になることを意味する。
「界面活性剤」という用語は、本発明においては、当業者で通常理解されているように、ぬれを生じさせる界面活性剤、洗剤又はこのような石けん様の性質を有する物質である。
【図面の簡単な説明】
下記の図面は、本発明の実施態様を説明するものであり、請求の範囲に示す本発明の範囲を限定するものではない。
図１は、本発明によって製造された錠剤と従来法で製造された錠剤との引張強度を比較した図である。
図２は、ＳＬＳと共処理したＭＣＣとを含有する、本発明によって製造された錠剤の引張強度を、ドクス酸ナトリウム(docusate sodium、スルホコハク酸ナトリウムビス(2-エチルヘキシル)エステルナトリウム塩)と共処理したＭＣＣを含有する錠剤と、無処理のＭＣＣのみを含有する従来法で製造した錠剤とについて比較した図である。
図３は、ポリソルベート４０と共処理したＭＣＣを用いて製造した錠剤の引張強度を、ＳＬＳと共処理したＭＣＣを用いて製造した錠剤と、ＭＣＣのみを用いて製造した錠剤とについて比較した図である。
図４は、ポリジメチルシロキサン（シメチコン）と共処理したＭＣＣを用いて製造した錠剤の引張強度を、共処理ＭＣＣ−ＳＬＳを用いて製造した錠剤と、無処理のＭＣＣのみを用いて従来法で製造した錠剤とについて比較した図である。
本発明の詳細な説明
微結晶性セルロースはよく知られた錠剤用希釈剤であり、崩壊剤である。これが他の賦形剤より優れている点は、水中に置いたときに、速やかに崩壊する、自己結合性(self-binding)の錠剤を直接打錠できることである。微結晶性セルロースは汎用されている成分で、繊維性の植物材料からパルプとして得られるセルロースを、希釈した無機酸で解重合して得らることができる。加水分解した後、得られたハイドロセルロースをろ過によって精製し、水性のスラリーをスプレー乾燥して、種々の大きさの、多孔性の粒子で、乾燥した、白色の、無味無臭の結晶性粉末を得る。微結晶性セルロースを調製する別法は、米国特許第3,141,874号に開示されている。この文献は、セルロースを沸点での塩酸の加水分解に供し、非晶質のセルロース様物質を除き、結晶質セルロースの凝集物を形成することを述べている。その凝集物をろ過して集め、水とアンモニア水で洗い、ブレンダーなどの激しい機械的な手段で小断片に崩したものを、しばしば結晶セルロースと呼ぶ。微結晶性セルロースは市販されており、平均粒子径が20から200ミクロンの範囲で数種の等級がある。
微結晶性セルロースは水に不溶性だが、この物質は毛細管現象によって錠剤内部に液体を引き込む作用を有する。その後、錠剤は、液体と接触して膨張し、微結晶性セルロースが崩壊剤として働く。この物質は十分な自滑性を有するので、その他の賦形剤と比べると、滑沢剤の量を減少させることができる。
典型的には、微結晶性セルロースは、約0.28g/cm3の見かけの密度及び0.43g/cm3のタップ密度を持つ。医薬品添加物ハンドブック(Handbook of Pharmaceutical Excipients)、pp.53-55。
医薬用途に用いる場合、微結晶性セルロースは、典型的には、湿式造粒法及び直接圧縮法で錠剤の結合剤/希釈剤として製剤組成の３-30％の量又はそれ以上で用いられる。しかし、医薬品においてその製剤の必要性に応じて微結晶性セルロースを増量又は減量して用いることが知られている。
本発明で用いうる界面活性剤には、通常医薬品に用いて許容されるすべての界面活性剤が含まれる。しかし、その界面活性剤はイオン性界面活性剤であることが好ましく、陰イオン性界面活性剤であることが最も好ましい。医薬品に用いるものとして許容されうる適当な界面活性剤としては、例えば、カルボン酸イオン、スルホン酸イオン及び硫酸イオンを含むものを挙げることができる。それらのうちカルボン酸を含有するものはしばしば石けんと呼ばれ、通常は、天然の脂肪酸グリセリドをアルカリ溶液中でケン化して作られる。これらの界面活性剤に用いられる陽イオンとして最も一般的なのは、ナトリウム、カリウム、アンモニウム及びトリエタノールアミンである。脂肪酸の鎖長は１２から１８である。多くのアルキル硫酸が界面活性剤として利用可能であるが、特に好ましい界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである。
医薬品分野では、ラウリル硫酸ナトリウムは、乳化剤として製剤の約0.1重量％までの量で使用されてきた。ＳＬＳのような界面活性剤は、共処理ＭＣＣの組成物中に含まれていたとは思われない。さらに、界面活性剤がここに記載した量でＭＣＣの圧縮性、特に湿式造粒法における圧縮性を改善するとは思われない。
ラウリル硫酸ナトリウムは水溶性の塩で、白色又はクリーム色の粉末、結晶又はフレークで湿潤剤及び洗剤として用いられる。ドデシル硫酸ナトリウムとしても知られているＳＬＳは、実際には、主としてラウリル硫酸ナトリウムからなるアルキル硫酸ナトリウム類の混合物である。ラウリル硫酸ナトリウムはまた、硫酸モノドデシルエステルのナトリウム塩としても知られている。さらに、ラウリル硫酸ナトリウムは、例えばSigmaやAldrichといった供給源から、固形、溶液で市販されている。ＳＬＳの溶解度は水10mLあたり約１ｇである。
ココナッツ油の脂肪酸は主としてラウリン酸からなっており、触媒的に水素化すると対応するアルコール類が生成される。そのアルコール類は硫酸でエステル化し（硫酸塩化）、生成したアルキル重硫酸（アルキル硫酸類）をpHを制御した条件下でアルカリと反応させナトリウム塩に変換する。
別の陰イオン性界面活性剤としては、ドクス酸のナトリウム塩などの塩(docusate)のがある。その他の適当な陰イオン性界面活性剤は、カルボン酸アルキル類、ラクチル酸アシル類(acyl lactylates)、カルボン酸アルキルエーテル類、N-アシルサルコシン酸類(N-acyl sarcocinates)、多価炭酸アルキル類、N-アシルグルタミン酸類、脂肪酸、ポリペプチド縮合物、硫酸エステル類を含むが、それらに阻害されるものではない。
本発明の他の特徴においては、両性（両親媒性の界面活性剤）、非イオン性界面活性剤及び／又は陽イオン性界面活性剤は本発明の共処理組成物に含まれる。これらの代替しうる界面活性剤は、好ましい陰イオン性界面活性剤類のいくつか又は全てと置き換えることができる。しかしながら、陰イオン性界面活性剤からなる界面活性剤が好ましい。
医薬品として許容しうる非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレン化合物、レシチン、エトキシアルコール類、エトキシエステル、エトキシアミド類、ポリオキシプロピレン化合物、プロポキシアルコール類、エトキシ／プロポキシブロックコポリマー、プロポキシエステル類、アルカノールアミド類、アミンオキシド類、多価アルコールの脂肪酸エステル、エチレングリコールエステル類、ジエチレングリコールエステル、プロピレングリコールエステル、グリセロールエステル、ポリグリセロール脂肪酸エステル、ＳＰＡＮ類（例えば、ソルビタンエステル類）、ＴＷＥＥＮ類（すなわち、ショ糖エステル類）、ブドウ糖（デキストロース）エステル及びシメチコンなどを好適に例示できる。
その他の医薬品として許容しうる界面活性剤としては、アラビアゴム、塩化ベンザルコニウム、コレステロール、乳化用ワックス、モノステアリン酸グリセロール、ラノリンアルコール類、レシチン、ポロキサマー(poloxamer)、ポリオキシエチレン、及びヒマシ油誘導体類が好適である。
当業者は本発明に用いられた界面活性剤の名称及び/又は製法が本発明の生成物の有用性の決定的な要因でないことを評価するだろう。むしろ、前述したとおり、驚くべきことに、非常に重要なことは、界面活性剤、特に、ラウリル硫酸ナトリウムなどの陰イオン性のものの物理的性状であることが見出された。とりわけ、ＳＬＳの様な陰イオン性界面活性剤を微結晶性セルロースとここに記載の量で共処理すると、本発明の改良型微結晶性セルロース生成物が得られることが発見された。
本発明の新規賦形剤に陰イオン性界面活性剤を用いると、その賦形剤は驚くべき圧縮性を示し、直接打錠法で用いられる普通の市販の「既製の」微結晶性セルロースの圧縮性に比較してさえも、好ましい実施態様では極めて改良されていた。
本発明の別の実施態様においては、湿式造粒される微結晶性セルロースの圧縮性は、ＭＣＣをラウリル硫酸ナトリウムのような陰イオン性界面活性剤と共処理することによって有意に改良されることが見出された。
微結晶性セルロースは実質的には水に不溶性なので、十分に分散された水性スラリー中のこの成分の粒子径は、水性溶液に入れたときのその粒子径と直接相関している。他方、大多数の界面活性剤は、水溶性の傾向がある。例えば、ラウリル硫酸ナトリウムは比較的水溶性であるので（１ｇ/10ml）、水性スラリーに溶解する。しかしながら、本発明の共処理生成物は溶解された界面活性剤を含有するもののみに限られるものではないことを理解すべきである。ここで意図した組成物はまた、ＭＣＣばかりでなく界面活性剤の分散物を含有するスラリーからも製造することができる。
各成分の均一な混合物を懸濁液中で得た後、懸濁液を乾燥させて、圧縮性が向上した微結晶性セルロースベースの賦形剤粒子が多数得られた。
スプレー乾燥工程においては、微結晶性セルロースと界面活性剤の水性分散液を、十分量の熱した空気と共に工程に持ち込み、小液滴の蒸発乾固を行う。微結晶性セルロースと界面活性剤との高分散スラリーは、ポンプで汲み出し可能で、霧状にすることができる。そのスラリーは暖かいろ過した空気流中にスプレーされるが、その空気流は蒸発のための熱を供給し、乾燥された生成物を収集装置に運ぶ。その後、その空気を除去した水分と共に排気する。この結果できたスプレー乾燥粉末粒子はほぼ球状で大きさは比較的均一であるため、優れた流動性を有する。微結晶性セルロースと界面活性剤とからなる共処理生成物は、お互いに均質に会合している。共処理後、その賦形剤中の２種類の成分が正確にはどのような関係になっているのかは現在のところ分からないが、ここでは、共処理された粒子は微結晶性セルロースと界面活性剤のアグロメレートをなし、お互いに直接的に会合していると記述する。「均質に会合する」とは、界面活性剤が何らかの形で、例えば、２種の成分の化学的相互作用ではなく微結晶粒子の部分的コーティングを介して、微結晶性セルロース粒子に取り込まれていることを意味している。従って、「均質に会合する」という用語は、本説明においては「取り込まれている」又は「結合している」と同義と見なされる。共処理された粒子は、必ずしも均一または均質ではない。
本発明において最も好ましいのは、微結晶性セルロースとＳＬＳとが共処理され、その結果、これらの成分が結合するのではなく、例えば乾燥混合物のように、均質に会合していることである。本発明の好ましい実施態様においては、微結晶性セルロースと界面活性剤との水性のスラリーは、単一の水性媒体としてスプレー乾燥機に導入される。しかし、各成分をいったん別々に水性媒体として導入し、その後一つに併せることも可能である。その他の微結晶性セルロースと界面活性剤とを併せる別の方法として当業者に知られているものは、上記のスプレー乾燥法と均等に考えられ、後述の請求の範囲に包含されるものと見なされる。
本発明の好ましい実施態様のいくつかにおいて、微結晶性セルロースとＳＬＳとの共処理は、ＳＬＳを溶解した微結晶性セルロースの高分散水性スラリーを製造し、その後、そのスラリーを乾燥させ、多数の微結晶性セルロースベースの賦形剤粒子を形成することによってなされる。典型的には、微結晶性セルロースをまず水性溶液に添加し、微結晶性セルロースを固形状態で約0.5％から約25％含むスラリー又は懸濁液が得られるようにする。好ましくは、そのスラリー又は懸濁液は微結晶性セルロースを約15％から20％、最も好ましくは約17％から約19％含有する。この段階で、そのスラリーのpHを水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム及びそれらの混合物などでほぼ中性に調整することがしばしば望ましい。懸濁液は、ＳＬＳと併せる前に、固形物の均等な分散を確保するために十分な時間攪拌し続ける。
この時点で、懸濁液又はスラリーに、ＳＬＳの量が微結晶性セルロースの量に対して0.1重量％から約0.5重量％となるように加える。約0.15重量％から約0.4重量％であることが好ましく、約0.2重量％から約0.3重量％であることが特に好ましい。ＳＬＳは、懸濁液に、固形のまま又は溶液で加えられる。微結晶性セルロースはスラリー中又は懸濁液中で十分に分散され、界面活性剤は、新規賦形剤の乾燥および生成前にその懸濁液中に溶解される。他の有用な界面活性剤も同様な量又はさらに多い量、すなわち重量で５重量％まで又はそれ以上の量で使用することができる。選択された界面活性剤について使用可能な濃度範囲は、分子量のみならず、泡立ちの程度、とりわけスプレー乾燥して所望の微粒子を形成する攪拌されたスラリー中に存在するときに、泡立ちの程度に幾分依存する。こうして、ＳＬＳ以外の界面活性剤が微結晶性セルロースと共処理される本発明の特徴において、界面活性剤はＭＣＣの圧縮性を向上させる量で存在するが、スプレー乾燥を実質的に阻害する程の泡立ちは起こさない量であると理解すべきである。
懸濁液は、本技術分野で公知のスプレー乾燥法を用いて乾燥することが好ましい。しかしながら、その他の乾燥法、例えば、フラッシュ乾燥法、円筒(ring)乾燥法、ミクロン乾燥方、トレイ乾燥法、真空乾燥法、高周波乾燥法、及びおそらくはマイクロウェーブ乾燥法もまた使用することができる。懸濁液の乾燥法の正確な方式が、湿式造粒後に微結晶性セルロース／ＳＬＳの圧縮性を向上させることを証明するために非常に重要であるとは考えられない。
乾燥の方式と程度、及び懸濁液中の微結晶性セルロースとＳＬＳとの濃度の相違によって、圧縮性を有する新規粒子は異なる粒子径、密度、pH、含湿度などを示すだろう。
本発明の共処理微粒子生成物は望ましい性能を有し、これは微結晶性セルロースとＳＬＳ及び必要に応じて加えられる他の界面活性剤を単に乾燥混合物として併せた場合には得られない。この２種の物質の組み合わせによってもたらされた有益な結果は、この２種の物質がお互いに均質に会合していることによるものと考えられる。また、ＭＣＣとシメチコンなどの他の洗剤様材料との直接的な会合は、それらがＭＣＣスラリーを形成する水性溶液中に溶解／分散しているときでさえ、ＭＣＣの圧縮性を向上させないことが見出された。
本発明で作られた賦形剤の平均粒子径は、約10ミクロンから約1000ミクロンである。約10-500ミクロンの粒子径が好ましく、約30-250ミクロンの粒子径がより好ましく、約40-200ミクロンの粒子径が最も好ましい。普通の当業者ならば、微結晶性セルロース−ＳＬＳ懸濁液の乾燥によって得られる新規賦形剤の粒子がランダムなサイズ分布をとることを評価するだろう。例えば、スプレー乾燥法を用いた場合、液滴のサイズ、温度、攪拌、分散、空気の流れ、噴霧器のホイールのスピードなどが最終的な粒子径に影響を及ぼす。さらに、用途に依存する粒子径の範囲に応じて、その乾燥した粒子を選り分けたり、機械的に形を変えたりすることも本発明の範囲内に含まれる。この賦形剤の粒子径は厳密に狭い範囲でなければならないというものではなく、重要なパラメーターは、その粒子の平均粒子径で医薬品として許容される錠剤を作るための直接圧縮可能な賦形剤を生成することができばければならないということである。
この新規賦形剤は、約0.2g/mLから約0.5g/mL、最も好ましくは、約0.22g/mLから約0.35g/mLの範囲の嵩（隙間のある）密度を有する。この新規賦形剤は、約0.30g/mLから約0.70g/mL、最も好ましくは、約0.35g/mLから約0.60g/mLの範囲のタップ密度を有する。その粒子は、約3.0から約8.5の範囲のpHを有する顆粒でもよいが、最も好ましくはほぼ中性である。賦形剤粒子の含湿度は重量比で約0.5%から約15%までと広範囲であるが、好ましくは約2.5%から約6%まで、最も好ましくは約3.0%から約5%までである。
本発明の新規賦形剤は、さらさらで直接打錠することができる。従って、この賦形剤は、有効成分および任意の滑沢剤と所望の比率で混合することができ（乾式造粒）、その後直接打錠して固形剤形とすることができる。用いられるＳＬＳがラウリル硫酸ナトリウムである本発明の好ましい実施態様においては、共処理された微結晶性セルロースとＳＬＳとからなる新規な賦形剤は、標準的な市販のグレードの微結晶性セルロースと比べて、改善された圧縮性を有する増加された微結晶性セルロースであることを示している。
また別に、この賦形剤の全量又は一部をとって、有効成分と共に湿式造粒することもできる。代表的な湿式造粒法は、適当な造粒機、例えばBaker-Perkins製のものへの新規賦な形剤粒子をロードする工程と、賦形剤粒子を有効成分と共に、好ましくは水性の造粒用液体を用いて造粒する工程とを含むものである。造粒用液体を混合物に加え、粉末状の素材が湿雪状に一様となるまで攪拌し、所望のメッシュスクリーン、例えば約12から約16のメッシュを用いて湿潤状態でふるい分ける。ふるい分けた顆粒を最後ふるいにかける前に、例えば、対流オーブンなどの標準的な乾燥装置で乾燥する。さらにこの物質を、例えば、約40から約200メッシュのスクリーンを用いて乾燥状態でふるい分けることも可能である。40メッシュと60メッシュのスクリーンを通過する物質は、最終の錠剤の製剤化の前に、さらに細かくすりつぶすこともできる。このようにして得られた新規な賦形剤を含有する顆粒は、錠剤工程に使用することができ、または、ユニット剤形にすることができる。
いくつかの好ましい実施態様においては、新規賦形剤の全量の一部をとって有効成分とともに湿潤顆粒とし、その顆粒にさらにその新規賦形剤を加える。しかし、他の実施態様においてはその賦形剤／有効成分の顆粒に添加する賦形剤は、目的とする特別な製剤の要求するところに応じて、従来の微結晶性セルロース、または、通常当業者が用いるその他の賦形剤に代えてもよい。
本発明の新規賦形剤のおかげで、この新規賦形剤の添加量は、微結晶性セルロース、それは許容しうる固形剤形を得るための湿式造粒法に必ず用いねばならないものだが、その添加量に比べて大きく減少した。
本発明の他の実施態様においては、微結晶性セルロースとＳＬＳとのスラリーにさらに別の物質を加えている。その別の物質は、二酸化ケイ素類、非シリコン金属酸化物、デンプン、デンプン誘導体、界面活性剤、ポリアルキレンオキシド、セルロースエーテル、セルロースエステル及びそれらの混合物を含む。これらの添加物は、当業者には自明の所望の量で用いることができる。
しかしながら、本発明の一つの好ましい特徴においては、界面活性剤のみならず、重量で約0.1％から約20％の二酸化ケイ素を含むＭＣＣベースの組成物を提供している。この特徴において用いられた二酸化ケイ素は、非常に微細な粒子径の多様性を持っているものであることが好ましい。本発明の最も好ましい実施態様においては、用いる二酸化ケイ素はコロイド状二酸化ケイ素である。コロイド状二酸化ケイ素は、四塩化ケイ素などのケイ素化合物の蒸気相加水分解（例えば1110℃）で製造したサブミクロンのヒュームドシリカである。この生成物自体はミクロン以下の、ふわふわした、軽い、ばらばらの、青白い、無味無臭の非晶質粉末で、多数の供給元から市販されている。供給元としてはCabot Corporation（Cab-O-Silの商品名で）、Degussa, Inc. （Aerosilの商品名で）、E.I.DuPont & Co.、W.R. Grace & Co. などを挙げることができる。コロイド状二酸化ケイ素は、コロイド状シリカ、ヒュームドシリカ、軽質無水ケイ酸、無水ケイ酸、二酸化ケイ素ヒュームド(silicon dioxide fumed)などとしても知られている。市販の種々のグレードのコロイド状二酸化ケイ素は、種々の製造方法によって製造される。これらの製法の相違は、シリカ含量、比重、屈折率、色調や非晶質の形状には影響を及ぼさない。しかしながら、これらの相違によりコロイド状二酸化ケイ素生成物の粒子径、表面積及び嵩密度が変わることが知られている。
本発明に用いた好ましい等級の二酸化ケイ素の表面積は、約50m2/gから約500m2/gまでの範囲である。本発明に用いた好ましい等級の二酸化ケイ素の平均一次粒子径は、約5nmから約50nmまでの範囲である。しかしながら、市販のコロイド状二酸化ケイ素では、粒子は様々な程度に集塊状になっているか又は凝集している。本発明に用いる好ましい等級の二酸化ケイ素の嵩密度は、約20g/Lから約100g/Lまでの範囲にある。
市販のコロイド状二酸化ケイ素製品は、例えば、BET表面積が約50±15m2/g(Aerosil OX50)から約400±20m2/g(Cab-O-Sil S-17)までの範囲、又は390±40m2/g(Cab-O-Sil EH-5)である。市販品の粒子径は、見かけの粒子径７nm（例えば、Cab-O-Sil S-17又はCab-O-Sil EH-5）から、平均一次粒子径40nm(Aerosil OX50)までの範囲である。これら製品の密度は、72.0±8g/L(Cab-O-Sil S-17)から36.8g/L(例えばCab-O-sil M-5)の範囲である。これらの製品の４％水性分散液のpHは、pH3.5-4.5の範囲である。これらの市販製品については、二酸化ケイ素の好ましい等級の許容しうる性質を例示する目的にためにのみ記載したものであり、この記載は本発明の範囲を、いかなる意味においても限定しようとするものではない。微結晶性セルロースの総合的な圧縮性の改善が重要であり（湿式造粒法、乾式造粒法のいずれで用いられるものであっても）、微結晶性セルロース生成物が湿式造粒法に供される実施態様においては、ＭＣＣとＳＬＳを共処理すると圧縮性が改善され得ることが見出された。
１種以上の有効成分に加えて、医薬品として許容しうる賦形剤（医薬品の場合）、又はその他の当業者には公知の添加物（医薬品以外の場合）を、最終製品を製造する前にこの新規賦形剤に加えることができる。例えば、所望により、一般に受け入れられている可溶性又は不溶性の医薬品充填剤を、最終製剤（例えば固形剤形）中に含有させることができる。好ましくは、その不活性な医薬品賦形剤は、単糖類、二糖類、多価アルコール、無機リン酸塩、硫酸塩、炭酸塩及び／又はそれらの混合物からなる。適当な不活性な医薬品充填剤の例としては、ショ糖、デキストロース、乳糖、キシリトール、果糖、ソルビトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、「既製の」微結晶性セルロース、それらの混合物などを挙げることができる。
通常医薬品用に許容されている滑沢剤（カルシウム又はマグネシウム石けんを含む）の有効量を、必要に応じて、有効成分が加えられるとき又は少なくとも固形剤形に圧縮する前に、この新規賦形剤に加えることができる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウムがあり、その量は固形剤形重量の0.5-３％の範囲内の量である。
錠剤の均一な１バッチを作るのに十分な量で完全な混合物を、従来の製造規模の打錠機に供し、通常その機械で用いられる打錠圧、例えば、約1,500-10,000ポンド／平方インチで打錠する。混合物が、胃液と接触したときに水解するのが困難となるような程度にまで圧縮すべきでない。
錠剤の平均サイズは、好ましくは、円形錠では約50mgから500mgであり、カプセル型錠では約200mgから2000mgである。しかしながら、本発明の方法に従って調製される他の剤形は、その使用法や使用場所、例えば、歯周ポケット、外傷、膣などの体腔部に応じて適切な形状にしうる。例えば、制酸錠、膣錠や埋め込み錠の様な用法では、錠剤はより大きくなるものと考えられる。
本発明の一定の実施態様においては、錠剤を十分量の疎水性ポリマーでコートすることにより、錠剤の放出を、例えば、12時間又は24時間で行うような剤形とすることができる。そのような錠剤コーティングに用いる疎水性ポリマーは、徐放性賦形剤と共に必要に応じて顆粒化される疎水性ポリマーと同じものであってもよく、異なるものであってもよい。本発明の他の実施態様においては、錠剤のコーティングは、疎水性ポリマーコーティングに加えて、又はそれに替えて腸溶性コーティングを含んでもよい。適当な腸溶性コーティングポリマーとしては、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ポリ酢酸ビニル、メタクリル酸コポリマー、セラック、コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸トリメリト酸セルロース及びこれらの混合物を挙げることができる。適当な市販の腸溶性コーティング剤として、一例を挙げれば、EndragitTML 100-555の商品名で販売されているものが挙げられる。
さらに、実施態様では、投与剤型には、上述のコーティングに加えて又はこれに替えて親水性のコーティングを施すこともできる。そのような親水性コーティングに用いるのに適切な物質の一例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、Opadry▲Ｒ▼、Colorcon社、West Point, Pensylvaniaから市販されている）があげられる。
これらのコーティングは、当業者には公知の医薬品として許容されうる方式であればどのような方式でも適用できる。例えば、一つの実施態様においては、コーティングは流動床を通して、又はコーティングパン中で行われる。一例として、コートされた錠剤はコーティングパン内で、例えば、約60−70℃で約３−４時間乾燥することができる。疎水性ポリマーや腸溶性コーティングのための溶媒としては、有機溶媒、水性溶媒又は有機溶媒と水性溶媒との混合物を用いることができる。有機溶媒としては、例えば、イソプロピルアルコール、エタノールなどを水と共に又は水なしで使用することができる。
本発明の圧縮固形剤形に必要に応じて適用されるコーティングは、最終固形剤形の重量の約0.5％から約30％とすることができる。
さらに、本発明の実施態様として、本発明に従って製造された錠剤にサポートプラットフォーム(support platform)を適用している。適当なサポートプラットフォームは当業者には公知である。適当なサポートプラットフォームの一例は、米国特許4,839,177号に記載されており、本出願に参考文献としてとして取り込まれている。その特許においては、サポートプラットフォームは錠剤を部分的にコートし、そしてそれは水性液体中で不溶性の重合物質からできている。そのサポートプラットフォームは、例えば、治療上有効な薬剤が移動する間、その不透過性を維持するようにデザインされていてもよい。サポートプラットフォームは、例えば、錠剤表面の一部への圧縮コーティングを介して錠剤に適用してもよく、サポートプラットフォームを含む重合物質の錠剤表面の全面又は一部へスプレーコーティングしてもよく、又は錠剤を重合物質の溶液に浸漬することにより錠剤に適用してもよい。
サポートプラットフォームは、例えば、打錠による場合には約２mm、スプレーコーティングか浸漬コーティングによる場合は約10μmの厚さを有することができる。通常は、錠剤に疎水性ポリマー又は腸溶性コーティングを施す本発明の実施態様においては、コートされた錠剤の重量の増加は、約１％から約20％であり、一定の好ましい実施態様においては５％から10％である。
本発明の疎水性コーティング及びサポートプラットフォームに有用な物質は、アクリル酸誘導体（例えば、アクリル酸、メタクリル酸のエステル及びそれらの共重合体）、セルロース及びそれらの誘導体類（例えば、エチルセルロース）、ポリビニルアルコールなどである。
本発明の一定の実施態様においては、錠剤の核（コア）は、疎水性または腸溶性コーティングのいずれかに含まれる薬剤の追加の用量を含むか、又は、錠剤の核（疎水性又は腸溶性のコーティングされていない）の外表面をさらにコートする追加のオーバーコート中に含まれる薬剤の追加用量を含むか、又は疎水性コーティング物質や腸溶性コーティング物質を含むベースコーティングの表面上にコートされた第二のコーティング層としてそれを含む。このことは、例えば、治療上有効な薬の負荷用量が、その製剤がまず消化液と接触したときに、その薬の血中濃度を治療上有効なレベルとすることが必要な場合に望ましい。コーティング層に含有される薬剤の負荷用量は、例えば、その製剤に含有される薬剤の総量の約10％から約40％とすることができる。
ここに記載の新規賦形剤と共に固形剤形を作る有効成分としては、全身作用性治療用剤、局所作用性治療剤、消毒剤、合成含浸剤、清浄剤、脱臭剤、芳香剤、染料、動物忌避剤、昆虫忌避剤、肥料、殺虫剤、除草剤、抗菌剤、植物成長促進剤などを挙げることができる。
多種類の治療用薬物を本発明と共に使用することができる。本発明の組成物中で使用できる治療上有効な薬剤（例えば医薬品）は、水溶性及び水に不溶性のものをいずれも含む。治療上有効な薬剤としては、抗ヒスタミン剤（例えば、ジメンヒドリネート、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、およびd-マレイン酸クロルフェニラミン）、鎮痛剤（例えば、アスピリン、コデイン、モルヒネ、ジヒドロモルヒネ、オキシコドンなど）、非ステロイド性抗炎症剤（例えば、ナプロキセン、ジクロフェナク、インドメタシン、イブプロフェン、スリンダク）、制吐剤（例えば、メトクロプラミド）、抗てんかん剤（たとえば、フェニトイン、メプロバメート、及びニトラゼパム）、血管拡張剤（例えば、ニフェジピン、パパベリン、ジルチアゼム、及びニカルジピン）、鎮咳去痰剤（例えば、リン酸コデイン）、抗喘息剤（例えばテオフィリン）、制酸剤、鎮痙剤（例えば、アトロピン、スコポラミン）、抗糖尿病剤（例えば、インシュリン）、利尿剤（例えば、エタクリン酸、ベンドロフルアジド）、抗低血圧剤（例えば、プロプラノロール、クロニジン）、抗高血圧剤（例えば、クロニジン、メチルドパ）、気管支拡張剤（例えば、アルブテロール）、ステロイド（例えば、ヒドロコーチゾン、トリアムシノロン、プレドニゾン）、抗生物質（例えば、テトラサイクリン）、抗痔疾剤、睡眠薬、向精神薬、止瀉剤、粘液溶解剤、鎮静剤、うっ血除去剤、緩下剤、ビタミン剤、刺激剤（フェニルプロパノールアミンなどの食欲抑制剤を含む）がある。上記のリストはそれ以外のものを排除することを意味しない。
多種類の局所用治療用薬物を、ここに記載の賦形剤と共に使用することができる。こうした薬剤は、水溶性及び水に不溶性のものの双方を含む。局所で有効な薬剤は、本発明の放出制御製剤に含まれるものだが、それは、いくつかの場合にはそれらの薬剤がその周辺の粘膜から血中に吸収されて全身作用を示すこともあるが、その効力を実際の使用状況、例えば、口腔内で発揮することを意図している。
局所で有効な薬剤としては、抗真菌剤（例えば、アンホテリシンＢ、クロトリマゾール、ナイスタチン、ケトコナゾール、ミコナゾールなど）、抗生物質（例えば、ペニシリン類、セファロスポリン類、エリスロマイシン、テトラサイクリン、アミノグリコシドなど）、抗ウイルス剤（例えば、アシクロビル、イドクスウリジンなど）、口臭防止剤（breath freshner、例えば、クロロフィル）、鎮咳剤（例えば、塩酸デキストロメトルファン）、抗齲蝕剤（例えば、フッ素の金属塩、モノフッ化リン酸ナトリウム、フッ化第一スズ、フッ化アミン）、鎮痛剤（例えば、メチルサリチル酸塩、サリチル酸など）、局所麻酔剤（例えば、ベンゾカイン）、口腔殺菌剤（例えば、クロルヘキシジン及びその塩類、ヘキシルレゾルシノール、塩化デクアリニウム、塩化セチルピリジニウム）、抗炎症剤（例えば、デキサメサゾン、ベタメサゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、ヒドロコーチゾンなど）、ホルモン剤（エストリオール）、抗プラーク剤（例えば、クロルヘキシジン及びその塩類、オクテニジン、及びチモール、メントール、サリチル酸メチル、オイカリプトールの混合物）、酸性度低減剤（例えば、リン酸１水素カリウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムと水酸化カリウムなどの緩衝剤）、及び、歯の知覚鈍麻剤（例えば、硝酸カリウム）がある。このリストはそれ以外のものを排除することを意味しない。本発明の固形剤形は、香料及び甘味料といったもその他の局所用薬剤を含むことができる。通常、Chemicals Used in Food Processing, 1274 National Academy of Sciences発行、pp63-258に記載されているようないかなる矯味・矯臭剤や食品添加物をも用いることができる。通常、最終製品中には、重量比で約0.1％から約５％の矯味・矯臭剤を含有させることができる。
本発明の錠剤はまた、有効量の着色剤（例えば、二酸化チタン、F.D. & C. 及びD.C.着色剤；Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, Vol.5, pp.857-884参照、この文献は参考文献として本出願に取り込まれている）、安定剤、結合剤、異臭制御剤を含有することができる。
また別に、この新規賦形剤は、他の圧縮を要しない用途に施用することができる。例えば、顆粒を有効成分と混合し、その後混合物をカプセルに充填することができる。この顆粒は錠剤に特徴的な形状以外の形状にも成形することができる。例えば、その顆粒を有効成分と共に成形して、使用環境中の特別な場所に「ぴったり納まる」ようにすることができる（例えば、埋め込み剤）。このような使用法は全て、当業者にとっては考えうることであり、後述の請求の範囲内に包含されるものと見なされる。
好ましい実施態様の詳細な説明
下記の実施例は本発明の種々の観点を説明するものである。それらはいかなる形においても請求の範囲を限定することを意味しない。
これらの実施例は種々の微結晶性セルロース/陰イオン性界面活性剤組成物の調製を説明している。錠剤を各組成について調製し、その錠剤それぞれについて引張強度を測定した。
実施例 １−３
共処理ＭＣＣ−ＳＬＳ組成物及びその造粒物の調製
実施例 １
ＭＣＣ−ＳＬＳ 産物−0.25% w/wＳＬＳ
A. 賦形剤粒子
この実施例においては、ウェットケーキの形態における約6.2kgの微結晶性セルロース（ＭＣＣ）(Mendell Co.,Inc, Patterson, NY)を混合タンク内で5.2kgの水と混合し、固形分を約15%含有するスラリーを作成した。約3mlのアンモニア水でpHをほぼ中性に調整した。スラリーは、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）の粉末(Spectrum Chemical, Gardena, CAから市販)0.25% w/wと併せる前に、約15分混合する。その材料が均質に会合するようにした後、そのスラリーをNiro Production Minor(Niro, Columbia, MD)を用いて、注入口温度215℃、噴霧口（アウトレット）温度125℃、噴霧器ホイールスピード22,300rpmでスプレー乾燥し、平均粒子径40-60ミクロンのＭＣＣ−ＳＬＳを製した。
B. 賦形剤粒子の造粒
ステップ１Ａの結果として得られたＭＣＣ−ＳＬＳ粒子は、Baker-Perkins 10リットル高度造粒機で３分間、水を造粒液として湿式造粒した。得られた顆粒を12メッシュのスクリーンでふるい、トレイに入れ対流オーブンで含湿度が5%未満となるまで約2-3時間乾燥し、乾燥状態でふるいにかけ、平均粒子径が約55から約70ミクロンとなるようにふるい分けた。
実施例 ２−５
ＭＣＣ−ＳＬＳ産物
0.5% w/wのラウリル硫酸ナトリウムを使用して実施例２の産物を形成したこと、0.1% w/wのＳＬＳを使用して実施例３の産物を形成したこと、0.2% w/wのＳＬＳを使用して実施例４の産物を形成したこと、0.3% w/wのＳＬＳを使用して実施例５の産物を形成したこと以外は実施例１Ａ及びＢの工程を繰り返した。
比較例 ６
ＭＣＣとＳＬＳ(0.25% w/w)の乾燥ブレンド混合−比較として
対照として、EMCOCEL（登録商標）グレード50Mの微結晶性セルロース(Mendell Co.,Inc.)及び0.25% w/w ＳＬＳ粉末を乾燥状態でブレンドした。混合物のスプレー乾燥やその他の処理は行わなかった。しかし実施例１Ｂの方法は行った。
比較例 ７
ＳＬＳ無添加の処理ＭＣＣ
第２番目の対照として、実施例１Ｂ記載の工程をＳＬＳ抜きで行った。
実施例 ８
この実施例では、圧縮した錠剤のバッチを、実施例1-7で得られた産物をそれぞれ用いて調製した。錠剤は、Korsch打錠機でパンチサイズ3/8インチ、目標錠剤重量約245mgで調製した。造粒工程は圧縮力をそれぞれ6,12,18,24及び30kNとして行った5回の別々の打錠運転にそれぞれ含まれている。各運転からの錠剤を10錠ずつ取り、重量、直径を測定し、厚みと硬度をErweka TBH 30錠剤硬度測定器で測定し、引張強度で表される微結晶性セルロースの圧縮性を調べた。実施例１及び３−７の産物についての分析結果は、圧縮力に対する引張強度として図１に示した。実施例２で得られた産物の結果は実施例３の産物(0.1% ＳＬＳ)での結果と同等であった。
グラフに見られるとおり、ＭＣＣをＳＬＳと共処理することにより実質的な利益が得られる。対照として作った実施例６及び７の産物で調製した錠剤は、引張強度が乏しかった。新規賦形剤はより優れており、ここで用いた圧縮力の範囲内のどの点でも同様の改善を示した。さらに、ＭＣＣとＳＬＳを単に乾燥状態で混合しただけのものから製した錠剤は（実施例６の剤型）、許容しうる引張強度を有さないことをグラフは示している。このように、ここに記載した共処理ＭＣＣ−ＳＬＳは、ＭＣＣの圧縮性を顕著に保持している。
実施例 ９−１０
ドクス酸ナトリウム(Docusate sodium)
これらの実施例では、共処理剤としてドクス酸ナトリウム(Spectrum Chemical)を用いたこと以外は実施例１Ａに記載の共処理法を行った。
実施例 ドクス酸ナトリウム(wt %)
９ 0.25
１０ 0.50
実施例１Ｂに従って調製した顆粒を実施例８に記載の方法と同じ方法で打錠し引張強度を調べた。本発明による実施例４（ＭＣＣ−ＳＬＳ 0.20% w/w）の産物及び実施例７（ＭＣＣのみ）の産物を比較のため図２に示した。
図２に示すとおり、ドクス酸ナトリウムと共処理したＭＣＣは、ＭＣＣの圧縮性の保持をも提供した。
比較例 １１−１４
ポリソルベート４０
これらの実施例では、非イオン性界面活性剤であるポリソルベート(polysorbate)４０(Spectrum Chemical)を共処理剤として用い、実施例１Ａに記載の共処理法を行った。
実施例 ポリソルベート４０(wt%)
１１ 0.25
１２ 0.50
１３ 1.0
１４ 2.0
実施例１Ｂに従って調製した顆粒を実施例８に記載の方法と同じ方法で打錠し、引張強度を調べた。本発明による実施例４（ＭＣＣ−ＳＬＳ 0.20% w/w）の産物及び実施例７（ＭＣＣのみ）の産物を比較のため図３に示した。
図３に示すとおり、ポリソルベート４０と共処理することにより提供された圧縮性の保持は、ラウリル硫酸ナトリウムの場合よりはるかに低かった。事実、ポリソルベート４０と共処理したＭＣＣは、湿式造粒法においては既製のＭＣＣとほぼ同様の圧縮特性を示した。
比較例 １５−１８
シメチコン
これらの実施例ではシメチコン(simethicone)(Dow Corning, Midland, MI)を、界面活性剤の共処理剤として用い、実施例１に記載の方法で共処理を行った。
実施例 シメチコン(wt%)
１５ 0.5
１６ 1.0
１７ 2.0
実施例１Ｂに従って調製した顆粒を実施例８に記載の方法と同じ方法で打錠し、引張強度を調べた。本発明による実施例４（ＭＣＣ−ＳＬＳ 0.20% w/w）の産物及び実施例７（既製ＭＣＣ）の産物を比較のため図４に示した。
図４に示すとおり、この界面活性剤は、ＭＣＣの圧縮性の保持については、あるとしてもごくわずかの改善しか示さない。したがって、湿式造粒法において、単に滑沢剤を加えるのみではどのような量を加えようともＭＣＣの圧縮性を保持するには十分ではない。むしろ、本発明の請求の範囲に記した範囲の界面活性剤類を選択すれば、ＭＣＣに望ましい圧縮特性を提供する。
本発明の好ましい実施態様として現在のところ信じられるものについて述べてきたが、当業者は、本発明の精神から乖離することなくそれらに対して変更や改変を加えうるということが分かるであろう。それらの変更や改変は、全て本発明の真の範囲内にあることを、請求の範囲は意図している。
Claims (10)
- ラウリル硫酸ナトリウム、ドクス酸ナトリウム、カルボン酸アルキル類、ラクチル酸アシル類、カルボン酸アルキルエーテル類、N-アシルサルコシン酸類、多価炭酸アルキル類、N-アシルグルタミン酸類、脂肪酸、ポリペプチド縮合物、硫酸エステル類からなる群より選択される界面活性剤と共処理した微結晶性セルロースとの粒子アグロメレートを含む賦形剤組成物であって、該界面活性剤は微結晶性セルロースの重量に基づいて約0.1％〜約0.5％の量で存在し、該微結晶性セルロースと該界面活性剤とがお互いに均質に会合している、賦形剤組成物。
- 陰イオン性界面活性剤と共処理した微結晶性セルロース粒子を含み、湿式造粒法を用いて治療上有効な成分と共に圧縮して固体剤型とすることに適した賦形剤組成物であって、該陰イオン性界面活性剤は該微結晶性セルロースの重量に基づいて約0.1％〜約0.5％の量で存在し、該微結晶性セルロース粒子と該界面活性剤は互いに集結しており、陰イオン性界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム、ドクス酸ナトリウム、カルボン酸アルキル類、ラクチル酸アシル類、カルボン酸アルキルエーテル類、N-アシルサルコシン酸類、多価炭酸アルキル類、N-アシルグルタミン酸類、脂肪酸、ポリペプチド縮合物、硫酸エステル類からなる群より選択される、賦形剤組成物。
- ラウリル硫酸ナトリウム、ドクス酸ナトリウム、カルボン酸アルキル類、ラクチル酸アシル類、カルボン酸アルキルエーテル類、N-アシルサルコシン酸類、多価炭酸アルキル類、N-アシルグルタミン酸類、脂肪酸、ポリペプチド縮合物、硫酸エステル類からなる群より選択される界面活性剤と共処理した微結晶性セルロースとの粒子アグロメレートを含む賦形剤であって、該界面活性剤が該微結晶性セルロースの重量に基づいて約0.1％〜約0.5％の量で存在し、該微結晶性セルロースと該界面活性剤とがお互いに均質に会合している賦形剤を約１％〜約99％、並びに有効成分を約99％〜約１％含む、賦形剤組成物。
- ラウリル硫酸ナトリウム、ドクス酸ナトリウム、カルボン酸アルキル類、ラクチル酸アシル類、カルボン酸アルキルエーテル類、N-アシルサルコシン酸類、多価炭酸アルキル類、N-アシルグルタミン酸類、脂肪酸、ポリペプチド縮合物、硫酸エステル類からなる群より選択される界面活性剤と共処理した微結晶性セルロースとの粒子アグロメレートを含む賦形剤であって、該界面活性剤が該微結晶性セルロースの重量に基づいて約0.1％〜約0.5％の量で存在し、該微結晶性セルロースと該界面活性剤とがお互いに均質に会合している賦形剤約１％〜約99％と、治療上有効な成分約99％〜約１％との圧縮混合物からなる固体剤型。
- ウエットケーキの形状にある微結晶性セルロースと該微結晶性セルロースの重量に基づいて約0.1重量％〜約0.5重量％のラウリル硫酸ナトリウム、ドクス酸ナトリウム、カルボン酸アルキル類、ラクチル酸アシル類、カルボン酸アルキルエーテル類、N-アシルサルコシン酸類、多価炭酸アルキル類、N-アシルグルタミン酸類、脂肪酸、ポリペプチド縮合物、硫酸エステル類からなる群より選択される界面活性剤との混合物を含む水性スラリーであって、該水性スラリーの固体含量が約0.5重量％〜約25重量％である、圧縮可能な医薬賦形剤の製造用水性スラリー。
- 二酸化ケイ素ならびにラウリル硫酸ナトリウム、ドクス酸ナトリウム、カルボン酸アルキル類、ラクチル酸アシル類、カルボン酸アルキルエーテル類、N-アシルサルコシン酸類、多価炭酸アルキル類、N-アシルグルタミン酸類、脂肪酸、ポリペプチド縮合物、硫酸エステル類からなる群より選択される界面活性剤と共処理した微結晶性セルロースとの粒子アグロメレートを含む賦形剤組成物であって、該二酸化ケイ素および該界面活性剤は、該微結晶性セルロースの圧縮性を増強するのに有効な量で微結晶性セルロースの重量に基づく量で存在し、該微結晶性セルロースと該二酸化ケイ素と該界面活性剤とがお互いに均質に会合している、賦形剤組成物。
- 二酸化ケイ素ならびにラウリル硫酸ナトリウム、ドクス酸ナトリウム、カルボン酸アルキル類、ラクチル酸アシル類、カルボン酸アルキルエーテル類、N-アシルサルコシン酸類、多価炭酸アルキル類、N-アシルグルタミン酸類、脂肪酸、ポリペプチド縮合物、硫酸エステル類からなる群より選択される界面活性剤と共処理した微結晶性セルロースの微粒子アグロメレートを含む賦形剤であって、該界面活性剤は該微結晶性セルロースの重量に基づいて約0.1％〜約5.0％の量で存在し、該微結晶性セルロース、該二酸化ケイ素、および該界面活性剤がお互いに均質に会合している賦形剤を約１％〜約99％；並びに有効成分を約99％〜約１％含む、賦形剤組成物。
- 固体剤型を製造する方法であって、
（ａ）ウエットケーキの形状にある微結晶性セルロースとラウリル硫酸ナトリウム、ドクス酸ナトリウム、カルボン酸アルキル類、ラクチル酸アシル類、カルボン酸アルキルエーテル類、N-アシルサルコシン酸類、多価炭酸アルキル類、N-アシルグルタミン酸類、脂肪酸、ポリペプチド縮合物、硫酸エステル類からなる群より選択される界面活性剤との混合物を含有する水性スラリーを作り、
（ｂ）該スラリーを乾燥して、該微結晶性セルロースの重量に対して約0.1〜約0.5％の該界面活性剤と均質に会合している該微結晶性セルロースの複数のアグロメレート粒子を含む賦形剤を得、
（ｃ）約１：99〜約99：１の比率で有効成分を該賦形剤と混合し、
（ｄ）工程（ｃ）で得られた該混合物を複数の固形ユニット剤型に取り込むことを含む方法。 - 前記スラリーを、スプレー乾燥法によって乾燥することをさらに含む、請求項８に記載の方法。
- 前記工程（ｂ）で得られたさらなる量の賦形剤を前記造粒に加え、その後該混合物を固体剤型に取り込むことをさらに含む、請求項８に記載の方法。
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