KR20080008403A

KR20080008403A - 나노입자형 클로피도그렐 제제

Info

Publication number: KR20080008403A
Application number: KR1020077028536A
Authority: KR
Inventors: 개리 쥐. 리버시지; 스콧 젠킨스
Original assignee: 엘란 파마 인터내셔널 리미티드
Priority date: 2005-05-10
Filing date: 2006-05-09
Publication date: 2008-01-23
Also published as: CN101212954A; MX2007014163A; NO20076215L; CA2607494A1; BRPI0608771A2; US20070003628A1; EA200702444A1; AU2006336417A1; WO2007086914A3; WO2007086914A2; IL187258A0; ZA200710113B; JP2008540546A; EP1888037A2

Abstract

본원 발명은 개선된 생체 이용가능성을 갖는 나노입자형 클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물의 나노입자형 클로피도그렐은 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 가지고, 혈소판 응집에 의해 유발된 질병의 예방과 치료에 유용하다. 또한, 클로피도그렐입자는 제어 방출성 중합성 코팅 또는 매트릭스 약물 전달 시스템으로 제제화될 수 있다.

나노입자형, 클로피도그렐, 혈소판

Description

나노입자형 클로피도그렐 제제{Nanoparticulate clopidogrel formulations}

관련 출원의 상호 참조

이 출원은 2005년 5월 9일 출원된 미국 가출원 제 60/679,398호의 우선권을 주장한다.

본원 발명은 일반적으로 혈소판 응집에 의해 유발된 질병 상태의 예방과 치료에 유용한 화합물과 조성물에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본원 발명은 나노입자형(nanoparticulate) 클로피도그렐(clopidogrel), 또는 그의 염 또는 그의 유도체, 및 이를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 나노입자형 클로피도그렐 조성물은 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기(effective average particle size)를 가질 수 있다. 또한, 본원 발명은 나노입자형 클로피도그렐 조성물의 제조 방법과 사용 방법에 관한 것이다.

A. 클로피도그렐에 관한 종래 기술

심장혈관 질환은 1918년을 제외하고 1900년 이래 매년 미국에서 제1의 사망 원인이 되어 왔다. Heart Disease and Stroke Statistics - 2006 Update : A Report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee, Circulation Feb. 14, 2006. 매일, 거의 2500명의 미국 인이 심장혈관 질환 및 관련 질환으로 사망하고 있다. 이것은 그 다음 네 개의 주요 사망 원인(암, 만성 하 기도 질환(chronic lower respiratory disease), 사고 및 진성 당뇨병)을 합한 것보다 많다. Id . 심장혈관 질환 및 관련 질환의 예로는 다양한 형태의 뇌졸중(예를 들면, 색전성 뇌졸중(embolic stroke), 허혈성 뇌졸중(ischemic stroke), 및 일과성 허혈성 뇌졸중(transient ischemic stroke)), 말초 동맥 질환(peripheral artery disease), 혈병증(blood clot)(예를 들면, 혈전증 또는 색전증), 및 관상 동맥 질환을 포함하고, 이들은 심근 경색증, 협심증, 및 심부전증(heart failure)에 이를 수 있다.

심장 마비와 뇌졸중 모두 심장 마비의 경우에는 관상 동맥, 또는 뇌졸중의 경우에는 뇌에 이르는 동맥 또는 뇌에 있는 동맥과 같은 동맥을 막는 혈병에 의해 발생될 수 있다. 혈병은 다양한 원인으로 형성될 수 있지만, 통상적인 원인은 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis)이다. 아테롬성 동맥 경화증에서, 지방과 콜레스테롤은 동맥 내에서 침착하고, 동맥의 벽을 두껍게 하며, 동맥의 통로(arterial passage)를 좁게 한다. 이러한 아테롬성 동맥 경화증에서의 침착은 때때로 떨어져 나가거나 또는 부서져서, 심장혈관 트라우마(cardiovascular trauma)에 이를 수 있는 혈병 형성을 유발하게 된다. 또한, 혈병은 아테롬성 동맥 경화증 판 퇴적물(plaque deposit) 주변에 형성될 수 있다.

상기 상태에 대한 통상적인 예방 조치와 치료법은 혈소판 응집을 차단하는 치료를 포함한다. 예를 들면, 와파린과 헤파린을 포함하는 항 혈액응고 치료는 인자(Factor) II, VII, IX 및 X와 같은 응고 캐스캐이드(clotting cascade)에서의 핵 심적인 인자를 표적으로 하는 반면에, 아스피린과 같은 항혈소판제(anti-platelet) 치료는 혈병 형성 동안에 혈소판 클럼핑(clumping) 또는 응집을 억제한다. 아스피린은 혈소판에 의해 생성되는 핵심적인 응고 인자인 트롬복산(thromboxane)의 형성을 차단함으로써 작용한다.

또 다른 항혈소판제 약물인 클로피도그렐은 아데노신 디포스페이트(adenosine diphosphate, ADP) 수용체에 대한 아데노신 디포스페이트 결합의 직접적인 억제 및 당단백질 GPIIb/IIa 복합체의 뒤이은 ADP-매개된 활성화의 직접적인 억제에 의해 ADP-유도된 혈소판 응집을 억제한다. 또한, 클로피도그렐은 방출된 ADP에 의한 혈소판 활성화의 증폭을 차단함으로써, ADP를 제외한 아고니스트(agonist)에 의해 유발되는 혈소판 응집을 억제한다.

클로피도그렐 비술페이트의 화학명은 메틸 (+)-(S)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-아세테이트 술페이트(1:1)이다. 클로피도그렐 비술페이트의 실험식은 C₁₆H₁₆Cl NO₂S-H₂SO₄이고, 분자량은 419.9이다. 구조식은 하기와 같다.

클로피도그렐 비술페이트는 흰색 내지 회색 분말이다. 클로피도그렐은 중성 pH에서는 물에서 실질적으로 불용성이지만, pH 1.0에서는 매우 가용성이다. 또한, 클로피도그렐은 메탄올에서 매우 용해되고, 메틸렌 클로라이드에서 드물게 용해되며, 에틸 에테르에서는 실질적으로 불용성이다.

클로피도그렐 비술페이트는 Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals Parternship of New York, NY에 의해 등록 상표 PLAVIX^®로 상업적으로 이용가능하다. PLAVIX^®는 매일 75 mg의 권장 량으로 경구 정제로 투여된다. PLAVIX^®는 클로피도그렐 근거 75 mg의 몰 당량인 클로피도그렐 비술페이트 97.875 mg을 포함하는, 분홍색의 원형이고 양면이 볼록하며 디보스 형의(debossed) 필름-코팅된 정제로 공급된다.

클로피도그렐 비술페이트는 급성 심근 경색증(recent myocardial infarction, MI), 급성 뇌졸중 또는 확립 동맥 질환(established arterial disease)과 같은 혈전증(thrombotic event)의 경감을 위해 처방되고, 새로운 허혈성 뇌졸중, 새로운 MI, 및 기타 혈관 사(vascular death)의 통합 종말점(combined end point)의 속도를 감소시킨다고 증명되었다. 급성 관상동맥 증후군(acute coronary syndrome)이 있는 환자의 경우, 클로피도그렐 비술페이트는 심장혈관 사(cardiovascular death), MI, 또는 뇌졸중의 속도뿐만 아니라, 심장혈관 사, MI, 뇌졸중 또는 불응성 허혈(refractory ischemia)의 속도를 감소시킨다고 증명되었다.

클로피도그렐은 예를 들면, "메틸 알파-5(4,5,6,7-테트라히드로(3,2-c)티에노피리딜)(2-클로로페닐)-아세테이트의 우회전성 에난티오머 및 이를 포함하는 약 제학적 조성물"에 관한 미국특허 제4,847,265호, "허혈성 질환의 2차적인 예방 방법"에 관한 미국특허 제5,576,328호, "클로피도그렐을 포함하는 활성 성분과 항혈전제의 회합"에 관한 미국특허 제5,989,578호, "다형성 클로피도그렐 황산수소 제형"에 관한 미국특허 제6,429,210호와 제6,504,030호, "클로피도그렐 제조 방법"에 관한 미국특허 제6,635,763호, "클로피도그렐의 라세미화 및 에난티오머 분리"에 관한 미국특허 제6,737,411호와 제6,800,759호, 및 "(S)-클로피도그렐과 관련 화합물의 제조"에 관한 미국특허 제6,858,734호에서 기술되어 있다.

클로피도그렐은 혈소판 응집에 의해 유발된 질병 상태의 예방과 치료에서 높은 치료 가치가 있다. 그러나, 클로피도그렐은 물에서 실질적으로 불용성이기 때문에, 유효 생체이용가능성(bioavailability)이 문제가 될 수 있다. 상기 문제 및 혈소판 응집에 의해 유발된 질병의 예방과 치료에서 클로피도그렐의 사용과 관련되는 그 밖의 문제를 극복하는 나노입자형 클로피도그렐 제제에 대한 필요성이 관련 분야에서 있어 왔다. 본원 발명은 상기 필요성을 만족한다.

본원 발명은 심장혈관 질환의 치료를 위한, 나노입자형 클로피도그렐, 그의 염 또는 그의 유도체, 조성물에 관한 것이다. 또한, 본원 발명은 지속된(sustained) 및/또는 지연된 제어성 약물 방출을 위한 하나 이상의 중합성 코팅(polymeric coating)으로 코팅된 나노입자형 클로피도그렐 입자를 포함한다.

B. 나노입자형 활성 작용제 조성물에 관한 종래 기술

미국등록특허 제5,145,684호(" '684 특허")에서 최초로 개시된 나노입자형 활성 작용제 조성물은 비-가교결합된(non-crosslinked) 표면 안정화제(surface stabilizer)의 표면에 흡착하고 있는, 난용성(poorly soluble) 치료용 약물 또는 진단용 약물로 구성되는 입자이다. '684 특허는 클로피도그렐의 나노입자형 조성물을 기술하고 있지 않다.

나노입자형 활성 작용제 조성물의 제조 방법은 예를 들면, "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,518,187호 및 제5,862,999호; "약제학적 물질을 연속적으로 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호; 및 "나노입자를 포함하는 치료용 조성물의 제조 방법"에 관한 미국등록특허 제5,510,118호에 개시되어 있다.

또한, 나노입자형 조성물은 예를 들면, "멸균시 입자 집적을 차단하기 위한 이온성 구름 점 개조자(ionic cloud point modifier)의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,298,262호; "동결건조시 입자 크기 성장을 줄이는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,302,401호; "의학 화상(medical imaging)에 유용한 X-레이 조영제 조성물"에 관한 미국등록특허 제5,318,767호; "고분자량 비-이온성 계면활성제를 사용한, 나노입자형 X-레이 혈액 풀(Blood Pool) 조영제 약물을 위한 신규 제형"에 관한 미국등록특허 제5,326,552호; "요오드화된 아로마틱 프로판디오에이트를 사용하는 X-레이 영상 방법"에 관한 미국등록특허 제5,328,404호; "하전된 포스포리피드의 나노입자형 집적을 줄이기 위한 용도"에 관한 미국등록특허 제5,336,507호; "입자 집적을 차단하고 안정성을 높이기 위한 Olin 10-G을 포함하는 제형"에 관한 미국등록특허 제5,340,564호; "멸균시 나노입자형 집적을 최소화기 위한 비-이온성 구름 점 개조자의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,346,702호; "매우 작은 자성-덱스트란 입 자의 제조 및 자성 특성"에 관한 미국등록특허 제5,349,957호; "멸균시 입자 집적을 차단하기 위한 정제된 표면 개조자의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,352,459호; "표면 개조된 항암성 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,399,363호와 제5,494,683호; "핵자기 공명 증가 약물(Magnetic Resonance Enhancement Agent)로서 수(水) 불용성이고 비-자성인 망간 입자"에 관한 미국등록특허 제5,401,492호; "틸록사폴(Tyloxapol)의 나노입자형 안정화제로서의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,429,824호; "고분자량 비-이온성 계면활성제를 사용하여 나노입자형 X-레이 혈액 풀 조영제 약물을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,447,710호; "의학 화상에 유용한 X-레이 조영제 조성물"에 관한 미국등록특허 제5,451,393호; "약제학적으로 허용가능한 클레이와 배합된 경구 위장관 진단용 X-레이 조영제 약물의 제형"에 관한 미국등록특허 제5,466,440호; "집적을 줄이는, 하전된 포스포리피드를 함유하는 나노입자형 조성물을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,470,583호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제 약물로서의 나노입자형 진단용 혼합 카르바믹 무수물"에 관한 미국등록특허 제5,472,683호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제 약물로서의 나노입자형 진단용 다이머"에 관한 미국등록특허 제5,500,204호; "나노입자형 NSAID 제형"에 관한 미국등록특허 제5,518,738호; "X-레이 조영제 약물로 사용하기 위한 나노입자형 아이오도디파미드(Iododipamide) 유도체"에 관한 미국등록특허 제5,521,218호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제 약물로서의 나노입자형 진단용 디아트리족시 에스테르(diatrizoxy ester)"에 관한 미국등록특허 제5,525,328호; "나노입자를 포함하는 X-레이 조영제 조성물 의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,543,133호; "표면 개조된 NSAID 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,552,160호; "소화 가능한 오일 또는 지방산에서 나노입자형 분산액 형태의 화합물 제형"에 관한 미국등록특허 제5,560,931호; "나노입자를 위한 표면 개조자인 폴리알킬렌 블록 코폴리머"에 관한 미국등록특허 제5,565,188호; "나노입자 조성물의 안정화제 코팅인 술페이트된 비-이온성 블록 코폴리머"에 관한 미국등록특허 제5,569,448호; "소화 가능한 오일 또는 지방산에서 나노입자형 분산액 형태의 화합물 제형"에 관한 미국등록특허 제5,571,536호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제로서 나노입자형 진단용 혼합된 카르복시 무수물"에 관한 미국등록특허 제5,573,749호; "진단용 영상 X-레이 조영제"에 관한 미국등록특허 제5,573,750호; "보호 오버코팅(Protective Overcoat)이 있는 재분산가능한 나노입자형 필름 매트릭스"에 관한 미국등록특허 제5,573,783호; "고 분자량의 선형 폴리(에틸렌옥사이드) 폴리머에 의해 안정화된 나노입자를 사용한, GI 관(GI tract) 내에 부위-특이적 부착"에 관한 미국등록특허 제5,580,579호; "약제학적으로 허용가능한 클레이와 배합된 경구 위장관 치료용 약물의 제형"에 관한 미국등록특허 제5,585,108호; "나노입자형 조성물을 위한 안정화제 코팅으로서 부틸렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드 블록 코폴리머 계면활성제"에 관한 미국등록특허 제5,587,143호; "분산액 안정화제인 하이드록시프로필 셀룰로오스로 밀링된 나프록센"에 관한 미국등록특허 제5,591,456호; "비-이온성 및 음이온성 안정화제로 안정화된 신규 바륨 염 제형"에 관한 미국등록특허 제5,593,657호; "나노결정을 위한, 당에 기초하는 계면활성제"에 관한 미국등록특허 제5,622,938호; "경구 위장관 진 단용 X-레이 조영제 및 경구 위장관 치료제의 개선된 제형"에 관한 미국등록특허 제5,628,981호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제로서 나노입자형의 진단용으로 혼합된 카르보닉 무수물(Carbonic Anhydride)"에 관한 미국등록특허 제5,643,552호; "약제학적 물질을 연속적으로 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호; "이부프로펜의 R(-) 에난티오머를 포함하는 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,718,919호; "바클로메타손 나노입자 분산액을 포함하는 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제5,747,001호; "정맥 내로 투여된 나노입자형 제형에 의해 유도된 부정적 생리 반응의 감소"에 관한 미국등록특허 제5,834,025호; "셀룰로오스 화합물인 표면 안정화제를 사용한, 인간 면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus, HIV) 프로테아제 저해제의 나노결정형 제형"에 관한 미국등록특허 제6,045,829호; "셀룰로오스 화합물인 표면 안정화제를 사용한, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 저해제의 나노결정형 제형을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,068,858호; "나노입자형 나프록센의 주사가능한 제형"에 관한 미국등록특허 제6,153,225호; "나노입자형 나프록센의 신규 고형 투여 제형"에 관한 미국등록특허 제6,165,506호; "인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 저해제의 나노결정형 제형을 사용하는 포유동물 치료 방법"에 관한 미국등록특허 제6,221,400호; "나노입자형 분산액을 포함하는 네뷸라이즈된(Nebulized) 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제6,264,922호; "나노입자형 조성물에서 결정 성장 및 입자 집적을 차단하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,267,989호; "PEG-유도체화된 리피드의, 나노입자형 조성물을 위한 표면 안정화제로서의 용도"에 관한 미국등록특허 제6,270,806호; "속효성으로 분해되는 경구용 고형 투여 제형"에 관한 미국등록특허 제6,316,029호; "폴리머형 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승적 배합(Synergistic Combination)을 포함하는 고형 투여를 위한 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,375,986호; "양이온성 표면 안정화제를 포함한 생체 부착성(bioadhesive) 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,428,814호; "소규모 밀링"에 관한 미국등록특허 제6,431,478호; 및 "약물 전달을 상부 및/또는 하부 위장관으로 표적화하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,432,381호; "폴리머형 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승적 배합을 포함하는 나노입자형 분산액"에 관한 미국등록특허 제6,592,903호; "위생적인 습식 밀링 장치"에 관한 미국등록특허 제6,582,285호; "무정형 사이클로스포린을 포함하는 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,656,504호; "물질을 밀링하는 시스템 및 방법"에 관한 미국등록특허 제6,742,734호; "소규모 밀링 및 그 방법"에 관한 미국등록특허 제6,745,962호; "나노입자형 약물의 액체형 액적 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제6,811,767호; "즉시 방출성(immediate release)과 제어 방출성(controlled release)의 조합을 포함하는 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,908,626호; "표면 안정화제로서 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머를 포함하는 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,969,529호; 및 "물질을 밀링하는 시스템 및 방법"에 관한 미국등록특허 제6,976,647호에서 개시되어 있고, 이들 모든 특허는 참조 문헌으로서 구체적으로 통합되어 있다. 또한, "제어 방출성 나노입자형 조성물"에 관한 미국공개특허 제20020012675 A1; "나노입자형 파이브레이트(Fibrate) 제 제"에 관한 미국공개특허 제20050276974; "표면 안정화제로 펩티드를 갖는 나노입자형 조성물"에 관한 미국공개특허 제20050238725; "나노입자형 메게스테롤(megestrol) 제제"에 관한 미국공개특허 제20050233001; "나노입자형 활성 작용제 전달을 표적으로 하는 항체를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법"에 관한 미국공개특허 제20050147664; "신규 메탁살론(metaxalone) 조성물"에 관한 미국공개특허 제20050063913; "실데나필 유리 염기의 신규 조성물"에 관한 미국공개특허 제20050042177; "겔 안정화된 나노입자형 활성 작용제 조성물"에 관한 미국공개특허 제20050031691; "신규 글리피지드(glipizide) 조성물"에 관한 미국공개특허 제20050019412; "신규 그리세오풀핀 조성물"에 관한 미국공개특허 제20050004049; "나노입자형 토피라메이트 제제"에 관한 미국공개특허 제20040258758; "안정한 나노입자형 활성 작용제의 액체 투여 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040258757; "나노입자형 멜록시캄 제제"에 관한 미국공개특허 제20040229038; "신규 플루티카손 제제"에 관한 미국공개특허 제20040208833; "조성물 및 물질을 밀링하는 방법"에 관한 미국공개특허 제20040195413; "풀루란을 포함하는 고체 투여 제형"에 관한 미국공개특허 제20040156895; "신규 니메술리드 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040156872; "신규 트리암시놀론 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040141925; "신규 니페디핀 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040115134; "저 밀도 지질 투여 제형"에 관한 미국공개특허 제20040105889; "고체 나노입자형 활성 작용제의 감마 조사"에 관한 미국공개특허 제20040105778; "신규 벤조일 페록시드 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040101566; "나노입자형 베클로메타손 디프로피오네이트 조성물" 에 관한 미국공개특허 제20040057905; "혈관신생 억제제의 나노입자형 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040033267; "나노입자형 스테롤 제제와 신구 스테롤 조합"에 관한 미국공개특허 제20040033202; "나노입자형 니스타틴 제제"에 관한 미국공개특허 제20040018242; "약물 전달 시스템과 방법"에 관한 미국공개특허 제20040015134; "나노입자형 폴리코사놀 제제 & 신규 포리코사놀 조합"에 관한 미국공개특허 제20030232796; "감소된 파쇄성(friability)을 갖는 급속 용해 투여 제형"에 관한 미국공개특허 제20030215502; "표면 안정화제로서 리소자임을 갖는 나노입자형 조성물"에 관한 미국공개특허 제20030185869; "미토겐-활성화된 단백질(mitogen-activated protein, MAP) 키나제 억제제의 나노입자형 조성물"에 관한 미국공개특허 제20030181411; "즉시 방출성과 제어 방출성 특징의 조합을 갖는 조성물"에 관한 미국공개특허 제20030137067; "표면 안정화제로서 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머를 포함하는 나노입자형 조성물"에 관한 미국공개특허 제20030108616; "나노입자형 인슐린"에 관한 미국공개특허 제20030095928; "소규모 밀링 또는 미세유동을 사용한 고 출력 스크리닝 방법"에 관한 미국공개특허 제20030087308; "약물 전달 시스템과 방법"에 관한 미국공개특허 제20030023203; 물질을 밀링하는 시스템과 방법"에 관한 미국공개특허 제20020179758; 및 "위생적인 습식 밀링 장치"에 관한 미국공개특허 제20010053664는 나노입자형 활성 작용제 조성물을 기술하고 있고, 참조로 구체적으로 통합되어 있다. 상기 참조문헌 중 어떤 것도 나노입자형 클로피도그렐 조성물을 기술하고 있지 않다.

무정형의 소립자(small particle) 조성물은 예를 들면, "입자형 조성물 및 항균제로서의 용도"에 관한 미국등록특허 제4,783,484호; "수-불용성(water-insoluble) 유기 화합물로부터 균일한 크기의 입자를 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제4,826,689호; "불용성 화합물로부터 균일한 크기의 입자를 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제4,997,454호; "기체 버블을 포획하기 위한 균일한 크기의 미세하고 비-집적된 다공성 입자 및 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,741,522호; "초음파성 후방 산란(Back Scatter)을 높이기 위한 미세 다공성 입자"에 관한 미국등록특허 제5,776,496호에서 개시되어 있다.

요약

본원 발명은 클로피도그렐, 그의 염 또는 그의 유도체를 포함하는 나노입자형 조성물에 관한 것이다. 조성물은 나노입자형 클로피도그렐 입자를 포함할 수 있고, 또한 클로피도그렐 표면에 회합된(associated) 하나 이상의 표면 안정화제(surface stabilizer)를 포함할 수 있다. 소정의 실시 형태에서, 표면 안정화제는 클로피도그렐 입자의 표면에 흡착되어 있다.

소정의 실시 형태에서, 나노입자형 클로피도그렐 입자는 약 2,000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 가질 수 있다. 다른 실시 형태에서, 나노입자형 클로피도그렐 입자의 유효 평균 입자 크기는 약 1900 nm 미만; 약 1800 nm 미만; 약 1700 nm 미만; 약 1600 nm 미만; 약 1500 nm 미만; 약 1400 nm 미만; 약 1300 nm 미만; 약 1200 nm 미만; 약 1100 nm 미만; 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만; 약 800 nm 미만; 약 700 nm 미만; 약 600 nm 미만; 약 500 nm 미만; 약 400 nm 미만; 약 300 nm 미만; 약 250 nm 미만; 약 200 nm 미만; 약 100 nm 미만; 약 75 nm 미만이 될 수 있고; 소정의 실시 형태에서, 유효 평균 입자 크기는 약 50 nm 미만이 될 수 있다.

나노입자형 클로피도그렐 조성물은 결정형 상, 무정형 상, 반-결정형(semi-crystalline) 상, 반-무정형(semi-amorphous) 상으로 된 클로피도그렐 입자, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.

또한, 나노입자형 클로피도그렐 입자는 하나 이상의 표면 안정화제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 입자는 하나 이상의 제1 표면 안정화제와 하나 이상의 제2 표면 안정화제를 포함할 수 있다. 하나 이상의 표면 안정화제는 예를 들면, 음이온성 표면 안정화제, 양이온성 표면 안정화제, 비-이온성(non-ionic) 표면 안정화제, 양쪽 이온성(zwitterionic) 표면 안정화제 또는 이온성 표면 안정화제, 또는 상기 표면 안정화제의 혼합물을 포함할 수 있다.

클로피도그렐과 하나 이상의 표면 안정화제는 소정의 적절한 비율(w/w)로 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 예를 들면, 소정의 실시 형태에서, 약제학적 조성물은 클로피도그렐과 표면 안정화제를 약 20:1, 15:1, 10:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 (w/w)의 비율로 포함하고, 또는 상기 비율에 의해 정해지는 소정의 범위(예를 들면, 제한되지는 않지만 약 20:1 - 2:1, 약 10:1 - 4:1, 및 약 8:1 - 5:1)로 포함한다. 다른 실시 형태에서, 표면 안정화제는 다른 부형제를 포함하지 않는, 클로피도그렐과 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 건조 중량(total combined dry weight)의 약 0.5 중량% 내지 약 99.999 중량%를 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 표면 안정화제는 다른 부형제를 포함하지 않는, 클로피도그렐과 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 건조 중량에 기초할 때, 약 5.0 중량% 내지 약 99.9 중량% 포함할 수 있고; 또 다른 실시 형태에서, 표면 안정화제는 약 10 중량% 내지 약 99.5 중량%를 포함할 수 있다. 클로피도그렐은 예를 들면, 다른 부형제를 포함하지 않는, 클로피도그렐과 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 중량에 기초할 때 약 99.5 중량% 내지 약 0.0001 중량%, 약 95 중량% 내지 약 0.1 중량%, 또는 약 90 중량% 내지 약 0.5 중량%로 존재할 수 있다. 본원 발명의 조성물은 표면 안정화제와 클로피도그렐의 상기 대표적인 함량의 소정의 조합을 고려한다.

나노입자형 클로피도그렐 조성물은 다양한 투여를 위해 제제화될 수 있다. 예를 들면, 일부 조성물은 경구, 폐, 직장, 결장, 비경구, 조내(intracisternal), 질내, 복강내, 눈, 귀, 국소(local), 구강, 비강 또는 국부(topical) 투여가 가능하도록 제제화될 수 있다. 또한, 나노입자형 클로피도그렐 조성물의 투여 제형은 다양하게 할 수 있고, 예를 들면, 액체 분산액, 겔, 에어로졸, 연고, 크림, 동결 건조된 제형 정제, 캡슐, 제어 방출성 제제, 급속 용해성(fast melt) 제제, 지연 방출성(delayed release) 제제, 연장 방출성(extended release) 제제, 박동 방출성(pulsatile release) 제제, 혼합된 즉시 방출성(mixed immediate release) 제제, 제어 방출성 제제, 생체 흡착성(bioadhesive) 제제 또는 상기 투여 제형의 소정의 조합을 포함할 수 있다. 소정의 실시 형태에서, 바람직한 투여 제형은 약제학적으로 허용가능한 투여 제형은 어느 것이나 사용될 수 있지만, 고체 투여 제형이 될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 제어 방출성 제제가 최상의 것이 될 수 있다. 소정의 제어 방출성 제제에서, 나노입자형 클로피도그렐 입자는 하나 이상의 중합성 코팅으로 코팅될 수 있고 또는 중합성 물질 매트릭스(matrix)에 통합될 수 있다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 나노입자형 클로피도그렐 입자는 또한 약물의 치료 작용의 즉각적인 개시와 개선된 투여의 용이함을 위하여, 심장 질환(cardiac event) 전에 또는 그 동안에 바로 투여하기 위한, 주사가능한(예를 들면, 저장소(depot)로서 정맥내, 근육내, 피하) 용액으로 제제화될 수 있다.

소정의 실시 형태는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 캐리어(carrier), 또는 부형제와 캐리어의 조합을 더 포함할 수 있다. 다른 실시 형태는 혈소판 응집에 의해 유발된 질병의 치료를 위해 유용한 하나 이상의 활성 작용제를 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 대표적인 질병은 혈전증(thrombotic event), 심장혈관 질환 또는 뇌혈관 질환, 심장 마비(heart attack), 뇌졸중, 동맥 질환(arterial disease)을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니고; 혈소판 응집에 의해 유발된 질환의 치료를 위해 유용한 대표적인 작용제는 유사 분열 억제제, 알킬화제, 대사길항물질(anti-metabolite), 삽입성 항생제(intercalating antibiotic), 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 변형제(biological response modifier), 항-호르몬, 및 항-안드로겐을 포함할 수 있다.

또한, 본원 발명은 섭식(fed) 상태에 투여될 때 절식(fasting) 상태와 비교하여, 유의성 있게 다르지 않는 흡수 수준을 나타낼 수 있는 나노입자형 클로피도그렐 조성물에 관한 것이고; 소정 실시 형태에서, 섭식 상태에서의 조성물의 투여는 절식 상태에서의 조성물의 투여와 생물학적으로 동등할 수 있다. 소정 실시 형태에서, 나노입자형 클로피도그렐 조성물은 동일한 클로피도그렐의 비-나노입자형(non-nanoparticulate) 투여 제형의 투여량보다 적은 투여량에서 치료 결과를 만들어낼 수 있다. 다른 실시 형태에서, 나노입자형 클로피도그렐 조성물은 동일한 투여량으로 투여된 동일한 클로피도그렐의 비-나노입자형 제제와 비교하여, 개체(예를 들면, 포유 동물)의 혈장에서 분석된, 더 큰 C_max, 더 큰 AUC, 또는 더 낮은 T_max 중 하나 이상을 나타낼 수 있다.

또한, 본원 발명은 클로피도그렐 입자를 포함한 나노입자형 클로피도그렐 또는 그의 유도체 또는 그의 염과 하나 이상의 표면 안정화제의 제조 방법에 관한 것이다. 소정의 방법에서, 나노입자형 조성물은 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 나노입자형 클로피도그렐 조성물을 제공하기에 충분한 시간 동안 및 조건 하에서, 클로피도그렐 입자를 하나 이상의 표면 안정화제와 접촉시키는 단계에 의해 제조될 수 있다. 소정의 방법에서, 접촉시키는 단계는, 분쇄, 습식 분쇄(wet grinding), 균질화, 동결, 템플레이트 에멀젼(template emulsion), 침전 또는 이들의 배합을 포함할 수 있다.

또한, 본원 발명은 예를 들면 심장혈관 질환 또는 뇌혈관 질환 또는 상태와 같이 혈소판 응집에 의해 유발된 질환의 치료 방법에 관한 것으로; 상기 질환은 심근 경색증, 혈병증(blood clot), 동맥 질환(arterial disease) 또는 뇌졸중(stroke)이 될 수 있다. 소정 방법에서, 치료는 나노입자형 클로피도그렐 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 상기 조성물은 클로피도그렐 또는 그의 유도체 또는 그의 염 및 하나 이상의 표면 안정화제를 포함할 수 있고, 이때 입자는 약 2000 nm 미만의 유효 크기를 가질 수 있다. 소정의 방법에서, 치료는 예방법이 될 수 있다.

소정의 방법에서, 개체는 혈소판 응집에 의해 유발된 질환 또는 상태의 생존자가 될 수 있고 또는 혈소판 응집에 의해 유발된 질환 또는 상태로 인해 증가된 위험 상태에 있을 수 있다. 예를 들면, 개체는 혈전증의 생존자일 수 있고 또는 혈전증으로 인해 높은 위험에 처해 있을 수 있고; 개체는 심근 경색증, 혈병증, 동맥 질환, 또는 뇌졸중의 생존자일 수 있다. 예를 들면, 개체는 하기 위험 인자 중 하나 이상을 가질 수 있고 또는 나타낼 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다: 고혈압, 흡연, 당뇨병, 높은 혈중 콜레스테롤, 과체중, 좋지 못한 식욕(poor diet), 동맥 질환, 나이, 유전, 성별.

본원 발명의 나노입자형 조성물을 사용하는 다른 치료 방법은 당해 분야의 당업자에게 알려져 있다.

상기 일반적인 설명과 하기의 상세한 설명 모두 대표적인 것으로 설명을 위한 것이며, 청구된 본원 발명에 대한 추가적인 설명을 제공하기 위한 것이다. 다른 목적, 장점 및 신규한 특징이 하기 본원 발명의 상세한 설명으로부터 당해 분야의 당업자에게 쉽게 명백해질 것이다.

발명의 상세한 설명

A. 나노입자형 클로피도그렐 조성물

본원 발명은 클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함하는 나노입자형 조성물에 관한 것이다. 조성물은 클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함하고, 바람직하게는 약물의 표면에 흡착되어 있거나 또는 회합되어 있는 하나 이상의 표면 안정화제를 더 포함한다. 클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다.

본원 발명의 나노입자형 클로피도그렐 제제의 장점은 다음을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다: (1) 더 작은 정제 또는 기타 고체 제형 크기; (2) 통상적인 클로피도그렐 미세결정(microcrystalline) 제형과 비교할 때 동일한 약리학적 효과를 얻기 위해 요구되는 약물의 더 작은 투여량; (3) 통상적인 클로피도그렐의 미세결정 제형과 비교할 때 증가된 생체이용가능성; (4) 섭식 상태 대비 절식 상태에서 나노입자형 클로피도그렐의 유사한 약동력학 프로파일; (5) 섭식 상태 대비 절식 상태에서 투여될 때 나노입자형 클로피도그렐 조성물의 생물학적 동등함; (6) 동일한 클로피도그렐의 통상적인 미세결정 제형과 비교할 때 클로피도그렐 조성물의 증가된 용해 속도; 및 (7) 클로피도그렐 조성물은 혈소판 응집에 의해 발생되고, 악화된 질환 또는 상태 또는 혈소판 응집과 관련되는 질환 또는 상태의 예방과 치료에 유용한 다른 활성제와 배합하여 사용될 수 있다.

또한, 본원 발명은 총체적으로는 캐리어(carrier)로 칭해지는 하나 이상의 무-독성인 생리적으로 허용가능한 캐리어, 아쥬반트(adjuvant), 또는 비히클(vehicle)을 포함한, 나노입자형 클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체, 조성물을 포함한다. 조성물은 비경구 주사(예를 들면, 정맥내, 근육내, 또는 피하), 고체, 액체, 또는 에어로졸 제형의 경구 투여, 질, 코, 직장, 눈, 국소(분말, 연고 또는 점적약(drops)), 구강, 조내, 복강내 또는 국부 투여, 및 그 등가물을 위해 제제화될 수 있다.

본원 발명의 바람직한 투여 제형으로는, 소정의 약제학적으로 허용가능한 투여 제형이 사용될 수 있지만, 고체 투여 제형이다. 대표적인 고체 투여 제형은 정제, 캡슐, 샤세(sachet), 로젠지, 분말, 환약, 또는 과립을 포함하지만 이에 제한되지 않고, 고체 투여 제형은 예를 들면, 급속 용해성 투여 제형, 제어 방출성 투여 제형, 동결 건조된 투여 제형, 지연 방출성 투여 제형, 연장 방출성 투여 제형, 박동 방출성 투여 제형, 즉시 방출성 및 제어 방출성의 혼합된 투여 제형, 또는 이들의 조합이 될 수 있다. 고체 투여 정제 제제가 바람직하다.

본원 발명은 하기에서 정의된 바와 같은 여러 정의와 출원서 전체를 통해 본원 명세서에서 기술된다.

본원 명세서에서 사용된 용어 "약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기"는 예를 들면, 침강장 흐름 분획법(sedimentation field flow fractionation), 광자 상관 분광법(photon correlation spectroscopy), 광 산란, 디스크 원심분리(disk centrifugation), 및 당해 분야의 당업자들에게 알려진 다른 방법을 사용하여 측정되었을 때, 나노입자형 클로피도그렐 입자의 약 50% 이상이 약 2000 nm 미만의 크기를 가짐을 의미한다.

본원 명세서에서 사용된 "약(about)"은 당해 분야의 당업자들에게 이해될 것이며, "약"이 사용될 때 문맥에서 어느 정도까지는 변화를 가할 수 있을 것이다. 당해 분야의 당업자들에게 "약"이 사용된 문맥이 명백하지 않다면, "약"은 특정 수치의 플러스 10％ 또는 마이너스 10％까지를 의미할 것이다.

용어 "조성물"과 "제제"가 본원 명세서에서 사용될 때, 이들은 상호 교환하여 사용된다.

용어 "포함하는"이 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 "이루어지는"과 같은 의미를 갖는다.

안정한 나노입자형 클로피도그렐 입자와 관련하여 "안정한"이 사용될 때, 이것은 하기 파라미터 중 하나 이상을 의미하지만, 이에 제한되는 것은 아니다: (1)입자는 입자간 인력으로 인하여 상당히 응집하거나 또는 집적하지 않고 또는 시간이 지남에 따라 입자 크기가 유의성 있게 증가하지 않는다; (2) 무정형 상에서 결정형 상으로의 변환과 같이, 입자의 물리적 구조가 시간에 따라 변하지 않는다; (3) 입자가 화학적으로 안정하다; 및/또는 (4) 본원 발명의 나노입자 제조에서, 클로피도그렐 유도체는 클로피도그렐의 녹는점 또는 그 이상에서 가열 단계를 거치지 않는다.

용어 "통상적인 " 또는 "비-나노입자형 활성 작용제"는 가용화되거나 또는 약 2000 nm보다 큰 유효 평균 입자 크기를 갖는 활성 작용제를 의미할 것이다. 본원 명세서에서 정의된 나노입자형 활성 작용제는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다.

본원 명세서에서 사용된 어구 "수 난용성(poorly water soluble) 약물"은 물에서 약 30 mg/ml 미만, 약 20 mg/ml 미만, 약 10 mg/ml 미만, 또는 약 1 mg/ml 미만의 용해도를 갖는 약물을 지칭한다.

본원 명세서에서 사용된 어구 "치료적 유효량"은 치료를 필요로 하는 상당수의 개체에게 약물이 투여될 때 특정 약리학적 반응을 제공하기 위한 약물 투여량을 의미할 것이다. 특정 실례에서 특정 개체에게 투여된 약물의 치료적 유효량이 당해 분야의 당업자들에게 있어 치료적 유효량으로 간주된다고 할지라도, 이것이 본원 명세서에서 기술된 질환/질병을 치료할 때 항상 유효한 것은 아니라는 점이 강조되어야 한다. 클로피도그렐 투여량과 관련하여 본원 명세서에서 사용된 치료적 유효량은 치료를 필요로 하는 상당수의 개체에게 클로피도그렐이 투여될 때 특정 약리학적 반응을 제공하기 위한 투여량을 의미할 것이다. 특정 실례에서, 클로피도그렐 투여량은 경구 투여량으로 측정되거나 또는 혈액에서 측정된 약물 수준과 관련하여 측정되었음이 추가로 이해되어야 한다.

용어 "나노입자형 클로피도그렐 조성물"은 나노입자형 클로피도그렐 조성물 또는 제제, 나노입자형 클로피도그렐 염 조성물 또는 제제 또는 나노입자형 클로피도그렐 유도체 조성물 또는 제제를 포함하는 것으로 이해된다. 상기 용어 중 하나가 사용될 때, 나머지 용어도 또한 고려되고; 상기 용어는 상호 교환하여 사용될 수 있다.

본원 명세서에서 사용된 용어 "입자형"은 크기, 형태 또는 형상에 관계없이 분리가능한 입자, 펠렛, 비드 또는 과립의 존재를 특징으로 하는 물질의 상태를 칭한다. 본원 명세서에서 사용된 용어 "다미립자(multiparticulate)"는 크기, 형태 또는 형상에 관계없이 복수 개의 분리된, 또는 응집된 입자, 펠렛, 비드, 과립 또는 이들의 혼합물을 의미한다.

용어 "개체"가 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 인간 또는 인간을 제외한 것을 포함하는 동물을 의미하고, 바람직하게는 포유 동물을 의미하는데 사용된다. 용어 환자와 개체는 상호 교환하여 사용될 수 있다.

B. 본원 발명 나노입자형 클로피도그렐 조성물의 바람직한 특징

1. 증가된 생체 이용가능성

본원 발명의 나노입자형 클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 제제는 이전의 통상적인 클로피도그렐 제제와 비교할 때 증가된 생체 이용가능성을 나타내어, 더 작은 투여량을 필요로 하였음이 제시된다. 소정의 실시 형태에서, 나노입자형 클로피도그렐 조성물은 포유 동물에게 투여된 후, 동일한 클로피도그렐의 비-나노입자형 투여 제형의 투여량보다 작은 투여량에서 치료 가치를 만들어내었다. 본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 나노입자형 클로피도그렐 조성물은 표준 약동력학 관행에 따를 때, 통상적인 투여 제형보다 약 50% 더 큰, 약 40% 더 큰, 약 30% 더 큰, 약 20% 더 큰, 또는 약 10% 더 큰 생체 이용가능성을 갖는다.

2. 개선된 약동력학 프로파일( Pharmacokinetic Profile )

본원 발명의 나노입자형 클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 제제는 주어진 투여에서 클로피도그렐의 최대 혈장 농도가 통상적인 투여 제형을 투여한 다음 나타난 클로피도그렐의 최대 혈장 농도보다 더 높은, 개선된 약동력학 프로파일을 나타낸 것으로 제시된다. 또한, 최대 혈장 농도에 도달하는 시간은 나노입자형 클로피도그렐의 경우 더 짧을 것이다. 이러한 변화는 클로피도그렐의 치료 효능을 개선할 것이다.

본원 발명은 포유 동물 개체에게 투여될 때 바람직한 약동력학 프로파일을 갖는, 하나 이상의 나노입자형 클로피도그렐 또는 그의 유도체 또는 그의 염을 포함하는 조성물을 제공한다. 하나 이상의 클로피도그렐 또는 그의 유도체 또는 그의 염과 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 조성물의 바람직한 약동력학 프로파일은 바람직하게는 다음을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다: (1) 투여된 후 포유동물 개체의 혈장에서 분석된, 클로피도그렐 또는 그의 유도체 또는 그의 염의 C_max는 동일한 투여량으로 투여된 동일한 클로피도그렐의 비-나노입자형 제제의 C_max보다 바람직하게는 더 크다; 및/또는 (2) 투여된 후 포유동물 개체의 혈장에서 분석된, 클로피도그렐 또는 그의 유도체 또는 그의 염의 AUC는 동일한 투여량으로 투여된 동일한 클로피도그렐의 비-나노입자형 제제의 AUC보다 바람직하게는 더 크다; 및/또는 (3) 투여된 후 포유동물 개체의 혈장에서 분석된, 클로피도그렐 또는 그의 유도체 또는 그의 염의 T_max는 동일한 투여량으로 투여된 동일한 클로피도그렐의 비-나노입자형 제제의 T_max보다 바람직하게는 더 작다.

예를 들면, 하나의 실시 형태에서, 나노입자형 클로피도그렐 또는 그의 유도체 또는 그의 염과 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 조성물은 동일한 투여량으로 투여된 동일한 클로피도그렐의 비-나노입자형 제제와의 비교 약동력학 테스트에서, 비-나노입자형 클로피도그렐 제제에 의해 나타난 T_max의 약 90% 이하, 약 80% 이하, 약 70% 이하, 약 60% 이하, 약 50% 이하, 약 30% 이하, 약 25% 이하, 약 20% 이하, 약 15% 이하, 약 10% 이하, 또는 약 5% 이하인 T_max를 나타낸다.

또 다른 실시 형태에서, 나노입자형 클로피도그렐 또는 그의 유도체 또는 그의 염과 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 조성물은 동일한 투여량으로 투여된 동일한 클로피도그렐의 비-나노입자형 제제와의 비교 약동력학 테스트에서, 비-나노입자형 클로피도그렐 제제에 의해 나타난 C_max보다 약 50% 이상, 약 100% 이상, 약 200% 이상, 약 300% 이상, 약 400% 이상, 약 500% 이상, 약 600% 이상, 약 700% 이상, 약 800% 이상, 약 900% 이상, 약 1000% 이상, 약 1100% 이상, 약 1200% 이상, 약 1300% 이상, 약 1400% 이상, 약 1500% 이상, 약 1600% 이상, 약 1700% 이상, 약 1800% 이상, 또는 약 1900% 이상 더 큰 C_max를 나타낸다.

또 다른 실시 형태에서, 나노입자형 클로피도그렐 또는 그의 유도체 또는 그의 염과, 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 조성물은 동일한 투여량으로 투여된 동일한 클로피도그렐의 비-나노입자형 제제와의 비교 약동력학 테스트에서, 비-나노입자형 클로피도그렐 제제에 의해 나타난 AUC보다 약 25% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상, 약 125% 이상, 약 150% 이상, 약 175% 이상, 약 200% 이상, 약 225% 이상, 약 250% 이상, 약 275% 이상, 약 300% 이상, 약 350% 이상, 약 400% 이상, 약 450% 이상, 약 500% 이상, 약 550% 이상, 약 600% 이상, 약 650% 이상, 약 700% 이상, 약 750% 이상, 약 800% 이상, 약 850% 이상, 약 900% 이상, 약 950% 이상, 약 1000% 이상, 약 1050% 이상, 약 1100% 이상, 약 1150% 이상, 또는 약 1200% 이상 더 큰 AUC를 나타낸다.

바람직한 약동력학 프로파일이 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 클로피도그렐 또는 그의 유도체 또는 그의 염의 최초 투여 이후에 측정된 약동력학 프로파일이다.

3. 본원 발명 클로피도그렐 조성물의 약동력학 프로파일은 조성물을 섭취한 개체의 섭식 상태( Fed State ) 또는 절식 상태( Fasted State )에 의해 영향을 받지 않는다.

본원 발명은 클로피도그렐의 약동력학 프로파일이 조성물을 섭취한 개체의 절식 상태 또는 섭식 상태에 의해 실질적으로 영향을 받지 않는, 클로피도그렐 또는 그의 유도체 또는 그의 염의 조성물을 포함한다. 이것은 나노입자형 클로피도그렐 조성물이 섭식 상태 대비 절식 상태에 투여될 때, 흡수된 약물의 함량 또는 약물 흡수의 속도에서 실질적인 차이가 없음을 의미한다.

음식물로 인한 영향을 실질적으로 제거하는 투여 제형의 잇점은 개체의 편리함의 증가를 포함하여, 개체의 순응도(compliance)를 증가시키는데, 왜냐하면 개체는 음식물과 함께 또는 음식물 없이 약을 투여해야 하는지를 확인할 필요가 없기 때문이다. 이것은 중요한데, 왜냐하면 좋지 못한 개체 순응도의 경우, 약물이 처방될 의학적 상태의 증가가 관찰될 수 있기 때문이다.

4. 본원 발명의 클로피도그렐 조성물이 섭식 상태 대비 절식 상태에 투여될 때의 생물학적 동등함( bioequivalency )

본원 발명은 또한 절식 상태에 있는 개체에 대한 조성물의 투여가 섭식 상태에 있는 개체에 대한 조성물의 투여와 생물학적으로 동등한, 나노입자형 클로피도그렐 또는 그의 유도체 또는 그의 염의 조성물을 제공한다.

섭식 상태 대비 절식 상태에 투여될 때, 본원 발명 클로피도그렐 조성물의 흡수 차이는 바람직하게는 약 40% 미만, 약 35% 미만, 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 3% 미만이다.

본원 발명의 하나의 실시 형태에서, 본원 발명은 특히 미국 식품 의약청(U.S. Food and Drug Administration) 및 상응하는 유럽 조절 당국(EMEA)에 의해 제시된 C_max와 AUC 지침에 의해 정해질 경우 절식 상태에 있는 개체에 대한 조성물의 투여가 섭식 상태에 있는 개체에 대한 조성물의 투여와 생물학적으로 동등한, 하나 이상의 나노입자형 클로피도그렐을 포함하는 조성물을 포함한다. U.S. FDA 지침에 따르면, AUC와 Cmax의 90％ 신뢰 구간(Confidence Interval, CI)이 0.80 내지 1.25라면 두 개의 생성물 또는 방법은 생물학적으로 동등하다(T_max 측정은 조절 목적을 위한 생물학적 동등함과는 관련이 없다). 유럽의 EMEA 지침에 따른 두 개의 화합물 또는 투여 조건 사이의 생물학적 동등함을 보여주기 위해서는, AUC의 90％ CI는 0.80 내지 1.25이어야만 하고, C_max의 90％ CI는 0.70 내지 1.43이어야만 한다.

5. 본원 발명 클로피도그렐 조성물의 용해 프로파일( dissolution profile )

본원 발명의 나노입자형 클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물은 예상외로 극적인 용해 프로파일을 갖는 것으로 제시된다. 투여된 활성 작용제의 빠른 용해가 바람직한데, 왜냐하면 보다 빠른 용해는 일반적으로 보다 빠른 작용의 개시와 더 큰 생체 이용가능성에 이르게 하기 때문이다. 클로피도그렐의 용해 프로파일과 생체 이용가능성을 개선하기 위해서는, 약물의 용해를 증가시켜 약물 용해가 100%에 가까운 수준에 도달하도록 하는 것이 유용할 것이다.

본원 발명의 클로피도그렐 조성물은 바람직하게는 조성물의 약 20% 이상이 약 5분 이내에 용해되는 용해 프로파일을 갖는다. 다른 실시 형태에서, 클로피도그렐 조성물의 약 30% 이상 또는 약 40% 이상이 약 5분 이내에 용해된다. 또 다른 실시 형태에서, 클로피도그렐 조성물의 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 또는 약 80% 이상이 약 10분 이내에 용해된다. 또 다른 실시 형태에서, 바람직하게는 클로피도그렐 조성물의 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 100% 이상이 약 20분 이내에 용해된다.

용해는 구별가능한 매질(medium)에서 측정된다. 그와 같은 용해 매질(dissolution medium)은 위액에서 매우 다양한 용해 프로파일을 갖는 두 개의 생성물에 대해 두 개의 매우 다른 용해 커브를 만들 것이며, 즉 용해 매질은 조성물의 인 비보(in vivo) 용해의 전조가 된다. 대표적인 용해 매질은 0.025 M로 계면 활성제 소듐 라우릴 술페이트를 포함하는 수성 매질이다. 용해된 함량의 측정은 분광법에 의해 수행될 수 있다. 회전 블레이드 방법(rotating blade method)(유럽 약전)이 용해를 측정하는데 사용될 수 있다.

6. 본원 발명 클로피도그렐 조성물의 재분산성( redispersability )

본원 발명 클로피도그렐, 또는 그의 염, 또는 그의 유도체 조성물의 또 다른 특징은 상기 조성물은 재분산된 클로피도그렐 입자의 유효 평균 입자 크기가 약 2 미크론(micron) 미만이 되도록 재분산한다는 것이다. 이것은 중요한데, 왜냐하면 본원 발명의 클로피도그렐 조성물이 투여된 다음 실질적으로 나노입자형 크기로 재분산하지 않는다면, 투여 제형은 클로피도그렐을 나노입자형 크기로 제제화함으로써 얻을 수 있었던 잇점을 잃어버릴 수 있기 때문이다.

이것은 왜냐하면 나노입자형 활성 작용제 조성물은 상기 활성 작용제의 작은 입자 크기로부터 잇점을 얻기 때문이다; 상기 활성 작용제가 투여된 후 작은 입자 크기로 재분산하지 않는다면, 이때 나노입자형 시스템의 극도로 높은 표면 자유 에너지 및 전체 자유 에너지를 줄이기 위한 열역학적 구동력(thermodynamic driving force)으로 인하여, "덩어리진" 또는 응집된 활성 작용제 입자가 형성된다. 상기 응집된 입자의 형성으로, 투여 제형의 생체 이용가능성은 나노입자형 활성 작용제의 액체 분산 제형에서 관찰된 생체 이용가능성 아래로 떨어질 것이다.

또한, 나노입자형 클로피도그렐 조성물은 재분산된 클로피도그렐 입자의 유효 평균 입자 크기가 약 2 미크론 미만이 되도록 생체 관련(biorelevant) 수성(aqueous) 매질에서 재구성/재분산(reconstitution/redispersion)에 의해 입증되는 바와 같이, 인간 또는 동물과 같은 포유 동물에게 투여된 후 나노입자형 클로피도그렐 입자의 극적인 재분산을 나타낸다. 상기 생체 관련 수성 매질은 매질의 생체 관련성(biorelevance)의 기초를 형성하는, 바람직한 이온 강도와 pH를 나타내는 소정의 수성 매질이 될 수 있다. 바람직한 pH와 이온 강도는 인간 체내에서 발견되는 생리적 조건을 대표하는 것들이다. 상기 생체 관련 수성 매질은 예를 들면, 바람직한 pH와 이온 강도를 나타내는, 수성 전해질 용액 또는 소정의 염, 산 또는 염기의 수용액, 또는 이들의 조합이 될 수 있다.

생체 관련 pH는 당해 분야에서 잘 알려져 있다. 예를 들면, 위에서, pH는 2보다 약간 미만(그러나 통상적으로 1 보다 높다)에서 4 또는 5까지 범위에 이른다. 소장에서, pH는 4 내지 6 범위에 있을 수 있고, 결장에서 pH는 6 내지 8 범위에 있을 수 있다. 생체 관련 이온 강도도 또한 당해 분야에서 잘 알려져 있다. 절식 상태 위액은 약 0.1 M의 이온 강도를 갖는 반면에, 절식 상태 장액은 약 0.14의 이온 강도를 갖는다. 예를 들면, Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women," Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997)를 참조한다.

테스트 용액의 pH와 이온 강도가 특정 화학 물질의 함량보다 더 중요하다고 간주된다. 따라서, 적절한 pH와 이온 강도 값은 강산, 강염기, 염, 하나의 또는 복합적인 칸쥬게이트(conjugate) 산-염기 쌍(즉, 약산과 약산에 상응하는 염), 일양성자성(monoprotic) 전해질과 다양성자성(polyprotic) 전해질 등의 수많은 조합을 통하여 얻어질 수 있다.

대표적인 전해질 용액은 약 0.001 내지 약 0.1 M 농도 범위에 있는 HCl 용액, 및 약 0.001 내지 약 0.1M 농도 범위에 있는 NaCl 용액, 및 이들의 혼합물이 될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, 전해질 용액은 약 0.1 M 또는 그 미만의 HCl, 약 0.01 M 또는 그 미만의 HCl, 약 0.001 M 또는 그 미만의 HCl, 약 0.1 M 또는 그 미만의 NaCl, 약 0.01 M 또는 그 미만의 NaCl, 약 0.001 M 또는 그 미만의 NaCl, 및 이들의 혼합물이 될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 이러한 전해질 용액 중에서, 0.01 M HCl 및/또는 0.1 M NaCl은 인접하는 위장관의 pH 및 이온 강도 조건 때문에, 절식 상태의 인간 생리 조건을 가장 대표한다.

0.001 N HCl, 0.01 N HCl, 및 0.1 N HCl의 전해질 농도는 각각 pH 3, pH 2, 및 pH 1과 일치한다. 따라서, 0.01 N HCl 용액은 위(stomach)에서 발견되는 통상적인 산성 조건을 가장한다. 비록 0.1 M 보다 높은 농도가 인간 GI 관내에서의 절식 조건을 가장하기 위해 사용될 수 있지만, 0.1 M NaCl 용액은 위장관액(gastrointestinal fluid)을 포함하여 신체 전체를 통해 발견되는 이온 강도 조건에 적합한 근사치를 제공한다.

바람직한 pH와 이온 강도를 나타내는 대표적인 염, 산, 염기 용액 또는 이들의 조합은 인산/인산염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘염, 아세트산/아세테이트 염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘 염, 탄산/바이카보네이트 염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘 염, 및 시트르산/시트레이트 염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘 염을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

본원 발명의 다른 실시 형태에서, 본원 발명의 재분산된(물, 생체 관련 매질, 또는 소정의 다른 적절한 액체 매질에서 재분산된) 클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자는 광-산란 방법, 현미경 또는 다른 적절한 방법에 의해 측정되었을 때, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 또는 약 50 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다. 유효 평균 입자 크기를 측정하는데 적절한 방법은 당해 분야의 당업자에게 알려져 있다.

재분산성은 당해 분야에서 알려져 있는 소정의 적절한 방법을 사용하여 테스트될 수 있다. 예를 들면, "중합성 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승적 배합을 포함하는 고체 투여 나노입자형 조성물"에 관한 미국특허 제6,375,986호의 실시예 부분을 참조한다.

7. 다른 활성 작용제와 배합하여 사용되는 나노입자형 클로피도그렐 조성물

본원 발명의 클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물은 혈소판 응집에 의해 유발된 질환의 예방과 치료에 유용한 하나 이상의 화합물을 더 포함할 수 있고 또는 클로피도그렐 조성물은 상기 화합물과 배합하여 투여될 수 있다. 상기 화합물의 예로는 칼슘-유입 차단제(calcium-entry blocking agent), 항협심증제(antianginal agent), 강심 배당체(cardiac glycoside), 혈관 확장제, 항고혈압제, 혈중 지질 저하제(blood lipid-lowering agent), 항부정맥제(antidysrhythmic agent), 및 항혈전제(antithrombotic agent)를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.

C. 나노입자형 클로피도그렐 조성물

본원 발명은 클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자와 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 조성물을 제공한다. 표면 안정화제는 바람직하게는 클로피도그렐 입자의 표면에 흡착되어 있거나 또는 회합되어 있다. 본원 발명에서 특히 유용한 표면 안정화제는 나노입자형 클로피도그렐 입자의 표면에 물리적으로 흡착되어 있거나 또는 회합되어 있지만, 클로피도그렐 입자 또는 그 자체와 화학적으로 반응하지 않는다. 표면 안정화제 중 개별적으로 흡착된 분자는 본질적으로 분자간 가교 결합이 없다.

본원 발명은 또한, 총체적으로는 캐리어로 칭해지는 하나 이상의 무-독성인 약제학적으로 허용가능한 캐리어, 아쥬반트, 또는 비히클과 함께, 클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물을 포함한다. 조성물은 경구 투여 제형과 주사가능한 투여 제형을 포함하는 소정의 약제학적으로 허용가능한 투여 제형으로 제제화될 수 있지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, 주사가능한 제형은 비경구 주사(예를 들면, 정맥내, 근육내, 또는 피하)를 위해 제제화될 수 있고, 경구 투여로는 고체, 액체, 또는 에어로졸 제형으로 제제화될 수 있다. 또한, 질, 코, 직장, 눈, 국소(분말, 연고 또는 점적약), 구강, 조내, 복강내, 또는 국부 투여를 위한 제제 및 그 등가물이 또한 고려될 수 있다.

1. 클로피도그렐 입자

클로피도그렐 입자는 클로피도그렐 비술페이트와 같은, 클로피도그렐 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함할 수 있다. 클로피도그렐 입자는 결정형 상, 반-결정형 상, 무정형 상, 반-무정형 상, 또는 이들의 배합으로 될 수 있다.

2. 표면 안정화제

하나 이상의 표면 안정화제의 배합이 본원 발명에서 사용될 수 있다. 본원 발명에서 사용될 수 있는 유용한 표면 안정화제는 공지된 유기 및 무기 약제학적 부형제를 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 부형제는 다양한 폴리머, 저분자량 올리고머, 천연물 및 계면 활성제를 포함한다. 대표적인 표면 안정화제는 비이온성, 이온성, 음이온성, 양이온성 및 양쪽 이온성 계면 활성제 또는 화합물을 포함한다.

표면 안정화제의 대표적인 예로는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(현재 하이프로멜로스(hypromellose)로 알려져 있음), 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 라우릴 술페이트, 디옥틸술포숙시네이트, 젤라틴, 카세인, 레시친(포스파티드), 덱스트란, 검 아카시아, 콜레스테롤, 트래거컨스, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 이멀시파잉 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(예를 들면, 세토마크로골 1000과 같은 마크로골 에테르), 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들면, Tween 20^® 및 Tween 80^®(ICI Speciality Chemicals)과 같은 상업적으로 입수가능한 트윈(Tweens^®) 제품); 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, Carbowax 3550^®와 934^® (Union Carbide)), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드형 실리콘 디옥시드(colloidal silicon dioxide), 포스페이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 하이프로멜로스 프탈레이트, 비결정형(noncrystalline) 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올(PVA), 에틸렌 옥시드와 포름알데히드를 포함하는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머(또한, 틸록사폴, 슈페리온(superione), 및 트리톤(triton)으로 알려져 있음), 폴록사머(예를 들면, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머인 Pluronic F68^® 및 F108^®); 폴록사민(예를 들면, 또한, Poloxamine^® 908으로 알려져 있고, 에틸렌디아민에 프로필렌 옥시드와 에틸렌 옥시드의 연속적인 첨가로부터 유래되는 4관능기성(tetrafunctional) 블록 코폴리머인 Tetronic 908^®(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508^®(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation), 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트인 Triton^® X-200(Rohm and Haas); 수크로스 스테아레이트와 수크로스 디스테아레이트의 혼합물인 Crodestas F-110^®(Croda Inc.); 또한, Olin^®-1OG 또는 Surfactant 10-G^®(Olin Chemicals, Stamford, CT)으로 알려져 있는 p-이소노닐페녹시폴리-(글리시돌); 및 Crodestas SL-40^®(Croda, Inc.); 및 C₁₈H₃₇CH₂(CON(CH₃)-CH₂(CHOH)₄(CH₂0H)₂인 SA9OHCO(Eastman Kodak Co.); 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실 β-D-글루코피라노시드; n-데실 β-D-말토피라노시드; n-도데실 β-D-글루코피라노시드; n-도데실 β-D-말토시드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-β-D-글루코피라노시드; n-헵틸 β-D-티오글루코시드; n-헥실 β-D-글루코피라노시드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노일 β-D-글루코피라노시드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-β-D-글루코피라노시드; 옥틸 β-D-티오글루코피라노시드; PEG-포스포리피드, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 리소자임, Plasdone^® S630과 같은 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 랜덤 코폴리머(random copolymer), 및 그 등가물을 포함한다.

유용한 양이온성 표면 안정화제의 예로는 폴리머, 바이오폴리머, 폴리사카라이드, 셀룰로오스 화합물(cellulosic), 알기네이트, 포스포리피드, 및 양쪽 이온성 안정화제, 폴리-n-메틸피리디늄, 안쓰리울(anthryul) 피리디늄 클로라이드, 양이온성 포스포리피드, 키토산, 폴리라이신, 폴리비닐이미다졸, 폴리브렌(polybrene), 폴리메틸메타크릴레이트 트리메틸암모늄브로마이드 브로마이드 (PMMTMABr), 헥실데실트리메틸암모늄 브로마이드(HDMAB), 및 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 디메틸 술페이트와 같은 비폴리머성(nonpolymeric) 화합물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

다른 유용한 양이온성 안정화제는 양이온성 리피드, 술포늄, 포스포늄, 및 스테아릴트리메틸암모늄 클로라이드, 벤질-디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, C₁₂ _- ₁₅디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 미리스틸 트리메틸 암모늄 메틸 술페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)₄ 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, N-알킬 (C₁₂ _-18)디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C_14-18)디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 및 (C₁₂ _-14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드, 알킬-트리메틸암모늄 염 및 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 에톡시화된(ethoxylated) 알킬아미도알킬디알킬암모늄 염 및/또한 에톡시화된 트리알킬 암모늄 염, 디알킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, N-알킬(C₁₂ _-14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드 및 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젠알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C₁₂, C₁₅, C₁₇ 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드(DADMAC), 디메틸 암모늄 클로라이드, 알킬디메틸암모늄 할로게나이드, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드(ALIQUAT 336^TM), 폴리쿼트 10(POLYQUAT 10^TM), 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르(지방산의 콜린 에스테르와 같은 콜린 에스테르), 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄(stearalkonium) 클로라이드 화합물(스테아릴트리모늄(stearyltrimonium) 클로라이드 및 디스테아릴디모늄 클로라이드와 같은 화합물), 세틸 피리디늄 브로마이드 또는 클로라이드, 4차화된(quaternized) 폴리옥시에틸알킬아민의 할라이드 염, 미라폴(MIRAPOL^TM) 및 알카쿼트(ALKAQUAT^TM)(Alkaril Chemical Company), 알킬 피리디늄 염과 같은 4차 암모늄 화합물; 알킬아민, 디알킬아민, 알카놀아민, 폴리에틸렌폴리아민, N,N-디알킬아미노알킬 아크릴레이트, 및 비닐 피리딘과 같은 아민; 라우릴 아민 아세테이트, 스테아릴 아민 아세테이트, 알킬피리디늄 염, 및 알킬이미다졸리윰 염과 같은 아민 염 및 아민 옥시드; 이미드 아졸리늄 염; 양자화된(protonated) 4차 아크릴아미드; 폴리[디알릴 디메틸암모늄 클로라이드] 및 폴리-[N-메틸 비닐 피리디늄 클로라이드]와 같은 메틸화된(methylated) 4차 폴리머; 및 양이온성 구아(cationic guar)를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

그와 같은 대표적인 양이온성 표면 안정화제 및 다른 유용한 양이온성 표면 안정화제가 J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation(Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh(편집자), Cationic Surfactants: Physical Chemistry(Marcel Dekker, 1991); 및 J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry(Marcel Dekker, 1990)에서 기술되어 있다.

비폴리머성 표면 안정화제는 벤즈알코늄 클로라이드, 카르보늄 화합물, 포스포늄 화합물, 옥소늄 화합물, 할로늄 화합물, 양이온성 유기금속 화합물, 4차 포스포러스 화합물, 피리디늄 화합물, 아닐리늄 화합물, 암모늄 화합물, 히드록시암모늄 화합물, 1차 암모늄 화합물, 2차 암모늄 화합물, 3차 암모늄 화합물, 및 화학식 NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾과 같은 4차 암모늄 화합물과 같은 소정의 비폴리머성 화합물이다. 화학식 NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾의 화합물의 경우,

(i) R₁-R₄ 중 어떤 것도 CH₃이 아니고;

(ii) R₁-R₄ 중 한 개가 CH₃이고;

(iii) R₁-R₄ 중 세 개가 CH₃이고;

(iv) R₁-R₄ 모두 CH₃이고;

(v) R₁-R₄ 중 두 개가 CH₃이고, R₁-R₄ 중 한 개가 C₆H₅CH₂이고, 및 R₁-R₄ 중 한 개가 7개 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 알킬 체인이고;

(vi) R₁-R₄ 중 두 개가 CH₃이고, R₁-R₄ 중 한 개가 C₆H₅CH₂이고, 및 R₁-R₄ 중 한 개가 19개 또는 그 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 체인이고;

(vii) R₁-R₄ 중 두 개가 CH₃이고 R₁-R₄ 중 한 개가 n>1인 C₆H₅(CH₂)_n기이고;

(viii) R₁-R₄ 중 두 개가 CH₃이고, R₁-R₄ 중 한 개가 C₆H₅CH₂이고, 및 R₁-R₄ 중 한 개가 한 개 이상의 헤테로원자를 포함하고;

(ix) R₁-R₄ 중 두 개가 CH₃이고, R₁-R₄ 중 한 개가 C₆H₅CH₂이고, 및 R₁-R₄ 중 한 개가 적어도 한 개 이상의 할로겐을 포함하고;

(x) R₁-R₄ 중 두 개가 CH₃이고, R₁-R₄ 중 한 개가 C₆H₅CH₂이고, 및 R₁-R₄ 중 한 개가 한 개 이상의 사이클릭 프래그먼트(cyclic fragment)를 포함하고;

(xi) R₁-R₄ 중 두 개가 CH₃이고 및 R₁-R₄ 중 한 개가 페닐 고리이고; 또는

(xii) R₁-R₄ 중 두 개가 CH₃이고 및 R₁-R₄ 중 두 개가 순수하게 알리파틱 프래그먼트(aliphatic fragment)이다.

그와 같은 화합물은 베헨알코늄(behenalkonium) 클로라이드, 벤제토늄(benzethonium) 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 베헨트리모늄(behentrimonium) 클로라이드, 라우르알코늄(lauralkonium) 클로라이드, 세트알코늄(cetalkonium) 클로라이드, 세트리모늄(cetrimonium) 브로마이드, 세트리모늄(cetrimonium) 클로라이드, 세틸아민 히드로플루오라이드, 클로르알릴메테나민(chlorallylmethenamine) 클로라이드(Quaternium-15), 디스테아릴디모늄(distearyldimonium) 클로라이드(Quaternium-5), 도데실 디메틸 에틸벤질 암모늄 클로라이드(Quaternium-14), 쿼테르니윰-22(Quaternium-22), 쿼테르니윰-26(Quaternium-26), 쿼테르니윰-18(Quaternium-18) 헥토라이트(hectorite), 디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드, 시스테인 히드로클로라이드, 디에탄올암모늄 POE (10) 올레틸(oletyl) 에테르 포스페이트, 디에탄올암모늄 POE (3) 올레일 에테르 포스페이트, 수지성의(tallow) 알코늄 클로라이드, 디메틸 디옥타데실암모늄 벤토나이트, 스테아르알코늄(stearalkonium) 클로라이드, 도미펜(domiphen) 브로마이드, 데나토늄(denatonium) 벤조에이트, 미리스트알코늄(myristalkonium) 클로라이드, 라우르트리모늄(laurtrimonium) 클로라이드, 에틸렌디아민 디히드로클로라이드, 구아니딘 히드로클로라이드, 피리독신 HCl, 이포페타민 히드로클로라이드, 메글루민 히드로클로라이드, 메틸벤제토늄(methylbenzethonium) 클로라이드, 미르트리모늄(myrtrimonium) 브로마이드, 올레일트리모늄(oleyltrimonium) 클로라이드, 폴리쿼테르니윰(polyquaternium)-1, 프로카인히드로클로라이드, 코코베타인, 스테아르알코늄 벤토나이트, 스테아르알코늄 헥토나이트, 스테아릴 트리히드록시에틸 프로필렌디아민 디히드로플루오라이드, 수지성의 트리모늄 클로라이드, 및 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

표면 안정화제는 상업적으로 입수가능하고 및/또는 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 대부분의 표면 안정화제는 공지된 약제학적인 부형제이며, 미국 약학 협회(American Pharmaceutical Association)와 대영제국의 약학회(The Pharmaceutical Society of Great Britain)에 의해 공동으로 출판된, Handbook of Pharmaceutical Excipients(The Pharmaceutical Press, 2000)에서 상세하게 기술되어 있고, 이것은 참조문헌으로서 본원 명세서에 구체적으로 통합되어 있다.

3. 다른 약제학적 부형제

또한, 본원 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 결합제, 충진제, 윤활제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방부제, 완충제, 보습제, 붕해제, 발포제(effervescent agent), 및 기타 부형제를 포함할 수 있다. 그와 같은 부형제들은 당해 분야에서 잘 알려져 있다.

충진제의 예로는 락토오스 모노히드레이트, 무수 락토오스 및 다양한 스타치가 있고; 결합제의 예로는 다양한 셀룰로오스 및 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈, Avicel^®PH1O1 및 Avicel^®PH102와 같은 미세결정 셀룰로오스, 미세결정 셀룰로오스, 및 규화된 미세결정 셀룰로오스(ProSolv SMCC^TM)가 있다.

압착될 분말의 유동성(flowability)에 작용하는 제제를 포함하는, 적절한 윤활제로는 Aerosil^®200과 같은 콜로이드형 실리콘 디옥시드, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 및 실리카 겔이 있다.

감미제의 예로는 수크로스, 자일리톨, 소듐 사카린, 시클라메이트, 아스파탐 및 아술팜(acsulfame)과 같은 소정의 천연 또는 인공적인 감미제가 있다. 향미제의 예로는 Magnasweet^®(MAFCO의 상표명), 풍선 껌 향미제, 및 과일맛 향미제, 및 그 등가물이 있다.

방부제의 예로는 포타슘 소르베이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 그의 염, 부틸파라벤과 같은 파라히드록시벤조산의 다른 에스테르, 에틸 알코올 또는 벤질 알코올과 같은 알코올, 페놀과 같은 페놀성 화합물, 및 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 4차 화합물이 있다.

적절한 희석제로는 미세결정 셀룰로오스, 락토오스, 2가 염기성(dibasic) 칼슘 포스페이트, 사카라이드, 및/또는 상기 기술된 것들의 혼합물과 같은, 약제학적으로 허용가능한 비활성 충진제를 포함한다. 희석제의 예로는 Avicel^®PH101 및 Avicel^® PH102와 같은 미세결정 셀룰로오스; 락토오스 모노히드레이트, 무수 락토오스, 및 Pharmatose^®DCL21과 같은 락토오스; Emcompress^®와 같은 2가 염기성 칼슘 포스페이트; 만니톨; 스타치; 소르비톨; 수크로스; 및 글루코스를 포함한다.

적절한 붕해제로는 약간 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 콘 스타치, 포테이토 스타치, 메이즈(maize) 스타치, 및 개질된 스타치, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스-포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

발포제의 예로는 유기산과 카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은, 발포성 이 있는 한 쌍이 있다. 적절한 유기산으로는 예를 들면, 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산, 및 알긴산, 및 이들의 무수물 및 이들의 산 염(acid salt)을 포함한다. 적절한 카보네이트 및 바이카보네이트로는 예를 들면, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 소듐 글리신 카보네이트, L-리신 카보네이트 및 아르기닌 카보네이트를 포함한다. 택일적으로는, 발포성이 있는 한 쌍 중 소듐 바이카보네이트 성분만이 존재할 수 있다.

나노입자형 클로피도그렐을 포함하는 수성 현탁액(aqueous suspension)은 수성 현탁액의 제조를 위해 적절한 부형제와 혼합물이 될 수 있다. 상기 부형제는 현탁제, 예를 들면, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시-프로필메틸셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트래거컨스 및 검 아카시아이다.

완충제의 예는 포스페이트 버퍼(buffer), 시트레이트 버퍼, 및 기타 유기산으로 만들어진 버퍼이다.

보습제 또는 분산제의 예는 예를 들면 레시친인 자연적으로-나타나는 포스파티드, 예를 들면 폴리옥시에틸렌 스테아레이트인 N-알킬렌 옥시드와 지방산의 축합반응 생성물, 또는 예를 들면 헵타데카에틸렌-옥시세타놀(oxycetanol)인 에틸렌 옥시드와 장쇄(long chain) 지방족 알코올의 축합 반응 생성물, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노-올리에이트와 같은 지방산으로부터 유래된 부분적 에스테르(partial ester)를 갖는 에틸렌 옥시드와 헥시톨의 축합 반응 생성물, 또는 예를 들면 폴리에틸렌 소르비탄 모노올리에이트인 지방산으로부터 유래된 부분적 에스테르와 헥시톨 무수물의 축합 반응 생성물이다.

4. 나노입자형 클로피도그렐 입자 크기

본원 발명의 조성물은 광-산란 방법, 현미경, 또는 다른 적절한 방법에 의해 측정되었을 때, 약 2000 nm(즉, 2 미크론) 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만 또는 약 50 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는, 나노입자형 클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자를 포함한다.

"약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기"는 상기 개시된 방법에 의해 측정되었을 때, 클로피도그렐 입자 중 약 50 중량% 이상(또는 부피, 개수 등과 같은 다른 적절한 방법에 의함)이 유효 평균 미만의 입자 크기, 즉 약 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm 등 미만의 입자 크기를 가짐을 의미한다. 본원 발명의 다른 실시 형태에서, 클로피도그렐 입자의 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 또는 약 99% 이상이 유효 평균 미만, 즉 약 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm 미만의 입자 크기를 갖는다.

본원 발명에서, 나노입자형 클로피도그렐 조성물의 D50 값은 클로피도그렐 입자 중 약 50 중량%가 해당되는 입자 크기이다. 마찬가지로, D90은 클로피도그렐 입자 중 90 중량%가 해당되는 입자 크기이다.

5. 클로피도그렐과 표면 안정화제의 농도

클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체와 하나 이상의 표면 안정화제의 상대적인 함량은 다양하게 변화시킬 수 있다. 개별적인 성분의 최적 함량은 예를 들면, 선택된 특정 클로피도그렐, 친수성 친유성 균형가(hydrophilic lipophilic balance, HLB), 녹는 점, 및 표면 안정화제의 수용액의 표면 장력에 따라 달라질 수 있다.

클로피도그렐의 농도는 다른 부형제를 포함하지 않는, 클로피도그렐과 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 중량에 대해, 약 99.5 중량% 내지 약 0.001 중량%, 약 95 중량% 내지 약 0.1 중량%, 또는 약 90 중량% 내지 약 0.5 중량%로 변화시킬 수 있다.

하나 이상의 표면 안정화제의 농도는 다른 부형제를 포함하지 않는, 클로피도그렐과 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 건조 중량에 대해 약 0.5 중량% 내지 약 99.999 중량%, 약 5.0 중량% 내지 약 99.9 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 99.5 중량%로 변화시킬 수 있다.

6. 대표적인 나노입자형 클로피도그렐 비술페이트 정제 제제

수개의 대표적인 클로피도그렐 비술페이트 정제 제제가 하기에서 제공된다. 하기 실시예는 본원 발명에서 사용될 수 있는 클로피도그렐 비술페이트의 대표적인 정제 제제를 제공하기 위함이고 어떤 형태로든지 청구범위를 제한하기 위한 것이 아니다. 또한, 상기 대표적인 정제는 코팅제를 포함할 수 있다.

정제 ＃1: 대표적인 나노입자형 클로피도그렐 비술페이트 정제 제제 ＃1
성분	g/Kg
클로피도그렐 비술페이트	약 50 내지 약 500
하이프로멜로스, USP	약 10 내지 약 70
도쿠세이트 소듐, USP	약 1 내지 약 10
수크로스, NF	약 100 내지 약 500
소듐 라우릴 술페이트, NF	약 1 내지 약 40
락토오스 모노히드레이트, NF	약 50 내지 약 400
규화된 미세결정 셀룰로오스	약 50 내지 약 300
크로스포비돈, NF	약 20 내지 약 300
마그네슘 스테아레이트, NF	약 0.5 내지 약 5

정제 ＃2: 대표적인 나노입자형 클로피도그렐 비술페이트 정제 제제 ＃2
성분	g/Kg
클로피도그렐 비술페이트	약 100 내지 약 300
하이프로멜로스, USP	약 30 내지 약 50
도쿠세이트 소듐, USP	약 0.5 내지 약 10
수크로스, NF	약 100 내지 약 300
소듐 라우릴 술페이트, NF	약 1 내지 약 30
락토오스 모노히드레이트, NF	약 100 내지 약 300
규화된 미세결정 셀룰로오스	약 50 내지 약 200
크로스포비돈, NF	약 50 내지 약 200
마그네슘 스테아레이트, NF	약 0.5 내지 약 5

정제 ＃3: 대표적인 나노입자형 클로피도그렐 비술페이트 정제 제제 ＃3
성분	g/Kg
클로피도그렐 비술페이트	약 200 내지 약 225
하이프로멜로스, USP	약 42 내지 약 46
도쿠세이트 소듐, USP	약 2 내지 약 6
수크로스, NF	약 200 내지 약 225
소듐 라우릴 술페이트, NF	약 12 내지 약 18
락토오스 모노히드레이트, NF	약 200 내지 약 205
규화된 미세결정 셀룰로오스	약 130 내지 약 135
크로스포비돈, NF	약 112 내지 약 118
마그네슘 스테아레이트, NF	약 0.5 내지 약 3

정제 ＃4: 대표적인 나노입자형 클로피도그렐 비술페이트 정제 제제 ＃4
성분	g/Kg
클로피도그렐 비술페이트	약 119 내지 약 224
하이프로멜로스, USP	약 42 내지 약 46
도쿠세이트 소듐, USP	약 2 내지 약 6
수크로스, NF	약 119 내지 약 224
소듐 라우릴 술페이트, NF	약 12 내지 약 18
락토오스 모노히드레이트, NF	약 119 내지 약 224
규화된 미세결정 셀룰로오스	약 129 내지 약 134
크로스포비돈, NF	약 112 내지 약 118
마그네슘 스테아레이트, NF	약 0.5 내지 약 3

D. 나노입자형 클로피도그렐 조성물의 제조 방법

나노입자형 클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물은 밀링, 균질화, 침전, 동결 또는 템플레이트 에멀젼 기법과 같은, 당해 분야에서 알려져 있는 소정의 적절한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 나노입자형 조성물의 대표적인 제조 방법이 '684 특허에서 기술되어 있다.

나노입자형 조성물을 제조하는 방법은 "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,518,187호; "약제학적 물질을 분쇄하는 연속적인 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호; "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,862,999호; "결정 성장 변경자에 의한 나노입자형 약제학적 약물의 공-미세침전(co-microprecipitation)"에 관한 미국등록특허 제5,665,331호; "결정 성장 변경자에 의한 나노입자형 약제학적 약물의 공-미세침전"에 관한 미국등록특허 제5,662,883호; "나노입자형 약제학적 약물의 미세침전"에 관한 미국등록특허 제5,560,932호; "나노입자를 포함하는 X-레이 조영제 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,543,133호; "안정한 약물 나노입자를 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,534,270호; "나노입자를 포함하는 치료용 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,510,118호; 및 "집적을 줄이기 위한, 하전된 포스포리피드를 함유하는 나노입자형 조성물을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,470,583호에서 개시되어 있으며, 이들 특허 문헌은 모두 참조 문헌으로서 구체적으로 통합되어 있다.

본원 발명의 나노입자형 클로피도그렐 제제의 대표적인 제조 방법은 하기 단계를 포함한다: (1) 클로피도그렐이 난용성인 액체 분산 매질에 클로피도그렐의 목표로 하는 투여 함량을 분산시키는 단계; 및 (2) 클로피도그렐의 입자 크기를 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기로 물리적으로 감소시키는 단계. 표면 안정화제는 클로피도그렐의 입자 크기 감소 전에, 감소 동안에, 또는 감소 이후에 분산 매질(dispersion media)에 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 크기 감소 공정 동안에 사용되는 분산 매질은 홍화씨유, 에탄올, t-부탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol, PEG), 헥산 또는 글리콜과 같은 클로피도그렐이 난용성인 소정의 분산 매질이 사용될 수 있지만, 수성(aqueous)이다.

입자 크기 감소 방법을 사용하여, 클로피도그렐의 입자 크기는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기로 감소된다. 클로피도그렐의 입자 크기 감소를 위한 물리적 힘을 제공하는 효과적인 방법은 예를 들면, 볼 밀링(ball milling), 매질 밀링(media milling), 및 예를 들면 Microfluidizer^® (Microfluidics Corp.)를 구비한 균질화와 같은 방법을 포함한다.

그 결과 생성된 나노입자형 클로피도그렐 조성물 또는 분산액은 액체 분산액, 겔, 에어로졸, 연고, 크림, 제어 방출성 제제, 급속 용해성 제제, 동결 건조된 제제, 정제, 캡슐, 지연 방출성 제제, 연장 방출성 제제, 박동 방출성 제제, 즉시 방출성과 제어 방출성의 혼합 제제 등과 같은, 고체 또는 액체 투여 제제로 사용될 수 있다.

1. 나노입자형 클로피도그렐 분산액을 얻기 위한 밀링

나노입자형 분산액을 얻기 위하여 클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 밀링하는 것은 클로피도그렐이 난용성인 액체 분산 매질에서 클로피도그렐 입자를 분산시키는 단계, 그 다음에 분쇄용 매질 존재 하에서 물리적 수단을 적용하여 클로피도그렐의 입자 크기를 목표로 하는 유효 평균 입자 크기로 감소시키는 단계를 포함한다. 분산 매질은 예를 들면, 물, 홍화씨유, 에탄올, t-부탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 헥산, 또는 글리콜이 될 수 있다. 바람직한 분산 매질은 물이다.

클로피도그렐 입자는 하나 이상의 표면 안정화제 존재 하에서 크기가 줄어들 수 있다. 택일적으로, 클로피도그렐 입자는 마모 이후에 하나 이상의 표면 안정화제와 접촉될 수 있다. 희석제와 같은 다른 화합물이 크기 감소 공정 동안에 클로피도그렐/표면 안정화제 조성물에 첨가될 수 있다. 분산액은 연속식으로 또는 회분식으로 제조될 수 있다.

클로피도그렐 입자는 클로피도그렐 입자가 본질적으로 불용성인 액체 매질에 첨가되어 프리믹스(premix)를 형성할 수 있다. 표면 안정화제는 상기 프리믹스에 존재할 수 있고 또는 표면 안정화제가 클로피도그렐 분산액에 첨가된 다음 입자 크기를 감소시킬 수 있다. 프리믹스는 물리적 수단을 바로 거치게 함으로써 분산액에서 평균 클로피도그렐 입자 크기를 약 2000 nm 미만으로 줄이는데 사용될 수 있다. 볼 밀링이 마모를 위해 사용될 때, 프리믹스는 바로 사용되는 것이 바람직하다. 다른 방법으로는, 클로피도그렐, 및 하나 이상의 표면 안정화제는 균질한 분산액에서 육안으로 볼 수 있는 큰 응집체가 보여지지 않을 때까지, 적절한 교반기 예를 들면 코우레스형 혼합기(Cowles type mixer)를 사용하여 액체 매질에서 분산시킬 수 있다. 마모를 위해 재순환용 매질(re-circulating media)이 사용될 때에는, 프리믹스는 그와 같은 예비 밀링 분산 단계(premilling dispersion step)를 거치도록 하는 것이 바람직하다.

클로피도그렐 입자 크기를 감소시키는데 사용되는 물리적 수단은 분산용 밀(dispersion mill)의 형태를 취할 수 있다. 적절한 분산용 밀은 볼 밀(ball mill), 아트리터 밀(attritor mill), 바이브레이터리 밀(vibratory mill), 및 샌드 밀(sand mill) 및 비드 밀(bead mill)과 같은 매질 밀(media mill)을 포함한다. 목표로 하는 입자 크기의 감소를 제공하는데 필요한 밀링 시간이 비교적 더 짧기 때문에, 매질 밀이 바람직하다.

매질 밀링은 고 에너지 밀링 공정이다. 클로피도그렐, 표면 안정화제, 및 액체를 레저버(reservoir) 안에 넣고, 매질 및 회전축/임펠러를 포함하는 챔버에서 재순환시킨다. 회전축은 클로피도그렐이 충격과 전단력(sheer force)을 받도록 분쇄용 매질을 휘젓어, 클로피도그렐 입자 크기를 줄이게 된다. 매질 밀링의 경우, 프리믹스의 겉보기 점도(apparent viscosity)는 바람직하게는 약 100 내지 약 1000 센티푸아즈(centipoise)이고, 볼 밀링의 경우, 프리믹스의 겉보기 점도는 바람직하게는 약 1 내지 약 100 센티푸아즈이다. 그와 같은 범위는 유효한 입자 크기 감소와 매질 침식 간에 최적의 조화를 제공하는 경향이 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

볼 밀링은 밀링 매질, 약물, 안정화제, 및 액체를 사용하는 저 에너지 밀링 과정이다. 물질은 밀링 용기(milling vessel)에 넣어지고 이 밀링 용기는 매질이 떨어져서 충격에 의해 약물 입자 크기를 줄이는 최적 속도로 회전된다. 사용되는 매질은 고 밀도를 가져야만 하는데, 왜냐하면 입자 감소를 위한 에너지는 중력과 마모 매질의 중량에 의해 제공되기 때문이다.

마모 시간은 광범위하게 변경시킬 수 있고, 선택된 특정 물리적 수단과 공정 조건에 따라 주로 달라진다. 볼 밀링의 경우, 약 5일 또는 그 보다 긴 공정 시간이 필요할 수 있다. 택일적으로는, 고 전단 매질 밀(high shear media mill)을 사용하여 1일 미만의 공정 시간(1분 내지 수 시간까지의 체류 시간)이 가능해진다.

클로피도그렐 입자는 클로피도그렐 분자를 상당히 분해시키지 않는 온도에서 크기가 감소될 수 있다. 약 30℃ 미만 내지 약 40℃ 미만의 공정 온도가 보통 바람직하다. 바람직하다면, 공정 장비는 통상적인 냉각 장치에 의해 냉각될 수 있다. 예를 들면, 냉각용 액체로 밀링 챔버를 둘러싸거나 또는 냉각용 액체에 담금으로써 온도 조절이 기대된다. 일반적으로, 본원 발명의 방법은 실온 조건 하에서 및 밀링 공정에 대해 안전하고 효과적인 공정 압력하에서 통상적으로 수행된다. 볼 밀, 아트리터 밀, 바이브레이터리 밀의 경우, 공정 압력이 상압(ambient pressure)인 경우가 일반적이다.

분쇄용 매질

입자 크기 감소 단계를 위한 분쇄용 매질은 바람직하게는 구형인 딱딱한 매질, 또는 약 3 mm 미만 보다 바람직하게는 약 1 mm 미만의 평균 크기를 갖는 형태의 입자로부터 선택될 수 있다. 이러한 매질은 바람직하게는 보다 짧은 공정 시간으로 본원 발명의 입자를 제공할 수 있고, 밀링 장치에 더 적은 마멸을 가져오게 할 수 있다. 분쇄용 매질을 위한 물질의 선택은 중요하다고 생각되지 않는다. 마그네시아로 안정화된 95% ZrO과 같은 지르코늄 산화물, 지르코늄 실리케이트, 세라믹, 스테인레스 스틸, 티타니아(titania), 알루미나, 이트륨으로 안정화된 95% ZrO, 유리 분쇄용 매질 및 중합성 분쇄용 매질이 대표적인 분쇄용 물질이다.

분쇄용 매질은 중합성 레진 또는 다른 적절한 소재로 필수적으로 구성되는, 예를 들면 비드와 같은 바람직하게는 실질적으로 구형 형태로 된 입자를 포함할 수 있다. 택일적으로, 분쇄용 매질은 코어(core)에 흡착된 중합성 레진의 코팅을 갖는 코어를 포함할 수 있다. 중합성 레진은 약 0.8 내지 약 3.0g/cm³의 밀도를 가질 수 있다.

일반적으로, 적절한 중합성 레진은 화학적으로 및 물리적으로 비활성이고, 금속, 용매 및 모노머가 실질적으로 없으며, 충분히 단단하고 부서러짐성(friability)이 있어서 분쇄 동안에 깍이거나 또는 부서지는 것을 피할 수 있도록 해야 한다. 적절한 중합성 레진은 디비닐벤젠과 가교 결합된 폴리스티렌과 같은 가교 결합된 폴리스티렌; 스티렌 코폴리머(copolymer); 폴리카보네이트; Delrin^® (E.I. du Pont de Nemours and Co.)과 같은 폴리아세탈; 비닐 클로라이드 폴리머 및 코폴리머; 폴리우레탄; 폴리아미드; 예를 들면 Teflon^® (E.I. du Pont de Nemours and Co.)과 같은 폴리(테트라플루오로에틸렌) 및 다른 플루오로폴리머; 고밀도 폴리에틸렌; 폴리프로필렌; 셀룰로오스 에테르와 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 에스테르; 폴리히드록시메타크릴레이트; 폴리히드록시에틸 아크릴레이트; 및 폴리실록세인과 같은 실리콘-포함 폴리머 및 그 등가물을 포함한다. 폴리머는 생분해성일 수 있다. 대표적인 생분해성 폴리머는 락티드와 글리콜리드의 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드)코폴리머, 폴리안히드라이드(polyanhydride), 폴리(히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(이미노 카보네이트), 폴리(N-아실히드록시프롤린)에스테르, 폴리(N-팔미토일 히드록시프롤린)에스테르, 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리(오르토에스테르), 폴리(카프로락톤), 및 폴리(포스파젠(phosphazene))을 포함한다. 생분해성 폴리머의 경우, 유리하게는 매질 자체의 오염원은 신체로부터 제거될 수 있는 생물학적으로 허용가능한 생성물로 생체 내에서 대사될 수 있다.

분쇄용 매질은 바람직하게는 약 0.01 내지 약 3 mm 크기의 범위에 있다. 미세 분쇄를 위해, 분쇄용 매질은 바람직하게는 약 0.02 내지 약 2 mm, 보다 바람직하게는 약 0.03 내지 약 1 mm 크기가 된다.

바람직한 분쇄 공정에서, 클로피도그렐 입자는 연속적으로 만들어진다. 이러한 방법은 밀링 챔버에 클로피도그렐을 연속적으로 주입하는 단계, 상기 화합물을 분쇄용 매질과 접촉시키면서 챔버 내에서 입자 크기를 감소시키는 단계, 및 밀링 챔버로부터 나노입자형 클로피도그렐을 연속적으로 제거하는 단계를 포함한다.

분쇄용 매질은 간단한 여과, 메쉬 여과 또는 스크린을 통한 체질, 및 그 등가물과 같은 2차 공정에서, 통상적인 분리 방법을 사용하여 밀링된 나노입자형 클로피도그렐로부터 분리된다. 원심 분리와 같은 다른 분리 방법이 또한 사용될 수 있다.

2. 나노입자형 클로피도그렐 조성물을 얻기 위한 침전

목표로 하는 나노입자형 클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물을 제조하는 또 다른 방법은 미세침전(microprecipitation)에 의한다. 이것은 하나 이상의 표면 안정화제 및 소정의 미량의 독성 용매 또는 가용화된 중금속 불순물이 없는 하나 이상의 콜로이드 안정성 증가 표면 활성 작용제(colloid stability enhancing surface active agent) 존재 하에서 난용성 활성 작용제의 안정한 분산액을 제조하는 방법이다. 상기 방법은 예를 들면 다음을 포함한다: (1) 적절한 용매에 클로피도그렐을 용해시키는 단계; (2) 단계 (1)로부터 얻은 제제를 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 용액에 첨가하는 단계; 및 (3) 단계 (2)로부터 얻은 제제를 적절한 비-용매(non-solvent)를 사용하여 침전시키는 단계. 상기 방법은 소정의 형성된 염이 존재한다면, 투석 또는 정용여과(diafiltration)에 의해 형성된 염을 제거 및 통상적인 방법에 의한 분산액의 농축 다음에 할 수 있다.

3. 나노입자형 클로피도그렐 조성물을 얻기 위한 균질화

균질화는 밀링 매질을 사용하지 않는 방법이다. 클로피도그렐, 표면 안정화제 및 액체(또는 약물 및 액체, 입자 크기가 감소된 후에 표면 안정화제가 첨가됨)는, 마이크로플루이다이저(Microfluidizer^®)에서 인터액션 챔버(Interaction Chamber)라고 불리는 공정 구역에서 스팀으로 추진되는 공정의 구성요소가 된다. 처리될 생성물은 펌프로 인도되고, 외부로 밀어넣어 진다. 마이크로플루이다이저(Microfluidizer^®)의 프라이밍 밸브(priming valve)는 펌프의 공기를 제거한다. 펌프가 생성물로 일단 채워진 후, 프라이밍 밸브를 닫고, 생성물을 인터액션 챔버를 통해 들어가게 한다. 인터액션 챔버의 외형은 입자 크기의 감소를 초래하는 강력한 전단력, 충돌, 캐비테이션(cavitation)을 만들어낸다. 구체적으로, 인터액션 챔버 내에서는, 가압된 생성물이 두 개의 흐름으로 나누어지고 극도로 높은 속도로 가속화된다. 그런 다음, 형성된 제트 흐름이 서로 돌진하게 되고 인터액션 존(interaction zone)에서 충돌한다. 그 결과 생성된 생성물은 매우 미세하고 균일한 입자 또는 방울 크기를 갖게 된다. 또한, 마이크로플루이다이저(Microfluidizer^®)는 생성물의 냉각이 가능하도록 열 교환기(heat exchanger)를 제공한다.

구체적으로 참조 문헌으로 통합된 미국등록특허 제5,510,118호는 나노입자형 입자를 생성하는 마이크로플루이다이저(Microfluidizer^®)의 사용 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 클로피도그렐 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자를 액체 분산 매질에서 분산시키고, 얻은 분산액을 균질화시켜 클로피도그렐의 입자 크기를 목표로 하는 유효 평균 입자 크기로 감소시키는 단계를 포함한다. 클로피도그렐 입자는 하나 이상의 표면 안정화제 존재 하에서 크기가 감소될 수 있다. 택일적으로, 클로피도그렐 입자는 마모 전에 또는 마모 후에 하나 이상의 표면 안정화제와 접촉될 수 있다. 희석제와 같은 다른 화합물이 크기 감소 공정 전에, 감소 공정 동안에, 또는 감소 공정 후에 클로피도그렐/표면 안정화제 조성물에 첨가될 수 있다. 분산액은 연속적으로 또는 회분식으로 제조될 수 있다.

4. 나노입자형 클로피도그렐 조성물을 얻기 위한 극저온 방법( cryogenic methodology )

목표로 하는 나노입자형 클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물을 생성하는 또 다른 방법은 액체형으로의 분무 동결(spray freezing into liquid, SFL)에 의한다. 이 방법은 안정화제를 포함하는 클로피도그렐의 유기성 또는 유기수성(organoaqueous) 용액이 액체 질소와 같은 극저온 액체에 주입되는 단계를 포함한다. 클로피도그렐 용액의 액적(droplet)은 결정화와 입자 성장을 최소화하는데 충분한 속도로 동결되어, 나노 구조로 된(nanostructured) 클로피도그렐 입자를 형성한다. 용매 시스템과 공정 조건의 선택에 따라, 나노입자형 클로피도그렐 입자는 다양한 입자 형태를 가질 수 있다. 분리 단계에서, 질소와 용매는 클로피도그렐 입자의 응집 또는 성숙(ripening)을 피하는 조건 하에서 제거된다.

SFL의 보완적인 방법으로서, 초급속 동결법(ultra rapid freezing, URF)이 또한 크게 증가된 표면적을 갖는 동등한 나노 구조로 된 클로피도그렐 입자를 생성하는데 사용될 수 있다.

URF는 안정화제와 함께 클로피도그렐의 유기성 또는 유기 수성 용액을 극저온 기판 위에 놓는 단계를 포함한다.

5. 나노입자형 클로피도그렐 조성물을 얻기 위한 에멀젼 방법( emulsion methodology )

목표로 하는 나노입자형 클로피도그렐 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물을 제조하기 위한 또 다른 방법은 템플레이트 에멀젼에 의한다. 템플레이트 에멀젼은 제어된 입자 크기 분포와 급속 용해 수행력을 갖는 나노 구조로 된 클로피도그렐 입자를 만들어낸다. 상기 방법은 제조된 다음, 클로피도그렐과 안정화제를 포함하는 비-수성(non-aqueous) 용액과 함께 팽창되는 수중유(oil-in-water) 에멀젼을 포함한다. 클로피도그렐 입자의 입자 크기 분포는 클로피도그렐을 로딩하기 전에 에멀젼 액적의 크기의 직접적인 결과로서, 특징은 이 공정에서 제어되고 최적화될 수 있다. 또한, 용매와 안정화제의 선택적 사용을 통하여, 오스트왈드 성숙(Ostwald ripening)이 전혀 없이 또는 오스트왈드 성숙을 억제하면서 에멀젼 안정성이 달성된다. 뒤이어, 용매와 물이 제거되고, 안정화되고 나노 구조로 된 클로피도그렐 입자가 회수된다. 공정 조건의 적절한 조절에 의하여, 다양한 클로피도그렐 입자 형태가 달성될 수 있다.

Pace 등에 의하고 1997년 4월 24일 공개된, 공개된 국제 특허 출원 WO 97/144407호는 100 nm 내지 300 nm의 평균 크기를 갖는 수불용성인 생물학적 활성 화합물의 입자를 개시하고 있는데, 이것은 용액에 상기 화합물을 용해시키고 그 다음에 얻은 용액을 적절한 표면 개조제(surface modifier) 존재 하에서 압축된 가스, 액체 또는 초임계 유체로 분무시켜 제조된다.

E. 본원 발명의 나노입자형 클로피도그렐 조성물을 사용하는 방법

본원 발명은 개체에서, 클로피도그렐 또는 그의 염 또는 그의 유도체의 생체 이용가능성을 증가시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 나노입자형 클로피도그렐을 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다.

또한, 표준 약동력학 관행에 따르면, 나노입자형 클로피도그렐 조성물은 바람직하게는 조성물의 최초 투여 이후에, 약 6시간 미만, 약 5시간 미만, 약 4시간 미만, 약 3시간 미만, 약 2 시간 미만, 약 1시간 미만, 또는 약 30분 미만 지나서 최대 혈액 혈장 농도 프로파일을 생성한다.

본원발명의 조성물은 혈소판 응집에 의해 유발된 질병 상태의 예방과 치료에 유용하다. 상기 질병 상태는 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis) 또는 불안정형 협심증(unstable angina), 대뇌 발작(cerebral attack), 혈관 형성술 이후의 재협착(restenosis following angioplasty), 동맥 내막 절제(endarterectomy) 또는 금속성 혈관내 인공 보철(metallic endovascular prostheses)의 맞춤과 같은 당뇨병, 혈전 용해 이후의 재혈전증(rethrombosis), 경색증(infarction), 허혈성 기원의 치매, 말초성 동맥 질환(peripheral arterial disease), 혈액투석(haemodialysis)과 관련된, 심방 세동(auricular fibrillation) 또는 혈관 인공 보철 또는 심장동맥 바이패스(aortocoronary bypass)를 사용하는 동안 또는 안정한 또는 불안정한 앙고르(angor)와 관련된 혈전색전성 질환(thromboemblic disorder)과 같은 심장혈관계 질환과 뇌혈관계 질환을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 본원 발명의 조성물은 심장혈관 질환의 예방과 치료에 유용하다.

본원발명의 클로피도그렐 또는 그의 염 또는 그의 유도체 화합물은 제한되지는 않지만, 경구로, 직장으로, 눈으로, 비경구로(예를 들면, 정맥내, 근육내, 또는 피하), 조내, 폐, 질내, 복강내, 국부로(예를 들면, 분말, 연고 또는 점적약), 또는 구강 분무 또는 비강 분무를 포함하는 소정의 통상적인 방법을 통해, 개체에 투여될 수 있다. 용어 "개체"가 본원 명세서에서 사용될 때, 이것은 인간 또는 인간을 제외한 것을 포함한 동물을 의미하는데 사용되고, 바람직하게는 포유 동물을 의미한다. 용어 환자와 개체는 상호 교환하여 사용될 수 있다.

비경구 주사를 위해 적절한 조성물은 생리적으로 허용가능한 멸균된 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균된 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성하기 위한 멸균된 분말을 포함할 수 있다. 적절한 수성 및 비수성 캐리어, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌-글리콜, 글리세롤, 및 그 등가물), 이들의 적절한 혼합물, 식물성 오일(올리브유 같은 것) 및 에틸 올리에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르를 포함한다. 예를 들면, 레시친과 같은 코팅의 사용에 의하여, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지에 의하여, 및 계면 활성제의 사용에 의하여, 적절한 유동성(fluidity)이 유지될 수 있다.

또한, 나노입자형 클로피도그렐, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물은 방부제, 보습제, 에멀젼화제, 및 분산제와 같은 아쥬반트를 포함할 수 있다. 미생물 성장의 차단은 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 및 그 등가물과 같은 다양한 항박테리아제와 항진균제에 의해 확보될 수 있다. 또한, 당류, 소듐 클로라이드 및 그 등가물과 같은 등장성 제제(isotonic agent)를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제학적 제형의 지연된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트와 젤라틴과 같은 흡수 지연제의 사용에 의해 초래될 수 있다.

경구 투여를 위한 고체 투여 제형은 캡슐, 정제, 환약, 분말, 및 과립을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 고체 투여 제형에서, 활성 성분은 하기 성분 중 하나 이상과 혼합된다: (a) 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 하나 이상의 비활성 부형제(또는 캐리어); (b) 스타치, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산과 같은 충진제 또는 증량제(extender); (c) 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아와 같은 결합제; (d) 글리세롤과 같은 습윤제; (e) 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 포테이토 또는 타피오카 스타치, 알긴산, 소정의 복합체 실리케이트 및 소듐 카보네이트와 같은 붕해제; (f) 파라핀과 같은 용해 지연제(solution retarder); (g) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (h) 세틸 알코올과 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 보습제; (i) 카올린과 벤토나이트와 같은 흡착제; 및 (j) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트와 같은 윤활제, 또는 이들의 혼합물. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 투여 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 투여 제형은 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르(elixir)를 포함한다. 액체 투여 제형은 클로피도그렐뿐만 아니라, 물과 같은 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 또는 기타 용매, 가용화제 및 에멀젼화제를 포함할 수 있다. 대표적인 에멀젼화제는 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 면실유, 땅콩유, 옥수수 발아유, 올리브 유, 캐스터 오일 및 참기름과 같은 오일, 글리세롤, 테트라히드로퍼푸릴 알코올, 폴리에틸렌글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 상기 물질의 혼합물, 및 그 등가물이다.

상기 비활성 희석제뿐만 아니라, 조성물은, 보습제, 에멀젼화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 및 방향제와 같은 아쥬반트를 또한 포함할 수 있다.

당해 분야의 당업자는 클로피도그렐의 유효량은 실험에 의해 결정될 수 있고, 순수한 제형으로 또는 순수한 제형이 존재할 경우, 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 프로드럭(prodrug)의 형태로 사용될 수 있음을 알 것이다. 본원 발명의 나노입자형 조성물에서 클로피도그렐의 실질적인 투여 수준은 특정 조성물 및 투여 방법을 위한 바람직한 치료 반응을 얻기 위해 효과적인 클로피도그렐의 함량을 수득하도록 변화시킬 수 있다. 따라서, 선택된 투여 수준은 목표로 하는 치료 효과, 투여 경로, 투여된 클로피도그렐의 역가(potency), 목표로 하는 치료 지속기간, 및 다른 요소에 달려 있다.

하루 투여량을 보충하기 위해 사용될 수 있도록 투여 단위 조성물은 그와 같은 투여량 중 약수의(submultiple) 양을 포함할 수 있다. 그러나, 소정의 특정 환자를 위한 특정 투여량 정도는 다양한 인자: 이루고자 하는 세포의 또는 생리적인 반응의 형태와 정도; 사용되는 특정 약물 또는 조성물의 활성; 환자의 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 및 섭취 상태; 투여 시간, 투여 경로, 및 약물의 배출 속도; 치료 기간; 특정 약물과 병행하여 또는 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려진 동등한 인자에 따라 달라짐을 알 것이다.

하기 실시예는 설명을 목적으로 한 것이고, 하기의 청구 범위에 의해 정해지는 본원 발명의 정신과 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 미국 특허를 포함하여, 본원 명세서에서 인용된 모든 참조 문헌은 참조용으로 특별히 통합되어 있다.

실시예 1

이 실시예의 목적은 나노입자형 클로피도그렐 조성물이 제조될 수 있는 방법을 기술하는 것이었다.

클로피도그렐 비술페이트의 수성 분산액을 하나 이상의 표면 안정화제와 배합하였고, 500 미크론 PolyMill^® 마모 매질(attrition media)(Dow Chemical)(89% 매질 로딩)과 함께, NanoMill^® 0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA)의 10 ml 챔버에서 밀링하였다. 얻은 조성물을 약 60분과 같은 적절한 시간 동안, 2500의 속도로 밀링하였다.

밀링된 조성물을 수확하였고, 현미경으로 분석하였다. 예를 들면, 현미경 관찰은 Lecia DM5000B와 Lecia CTR 5000 광원 (Laboratory Instruments and Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, 아일랜드)을 사용하여 수행될 수 있다. 현미경 관찰은 분리된 클로피도그렐 나노입자의 존재를 보여주었다.

또한, 밀링된 클로피도그렐 입자의 입자 크기를 Milli Q Water에서 Horiba LA-910 Particle Sizer (Particular Sciences, Hatton Derbyshire, 영국)를 사용하여 측정할 수 있다. 2000 nm 미만의 D50 입자 크기를 갖는 조성물은 본원 발명의 기준을 만족한다.

입자 크기를 처음에 측정하였고, 60초 동안 소니케이션한 후 측정하였다. 소니케이션한 다음 상당히 변화하는 입자 크기는 바람직하지 못한데, 왜냐하면 이것은 클로피도그렐 응집체가 존재함을 나타내기 때문이다. 상기 응집체는 매우 다양한 입자 크기를 갖는 조성물에서 나타난다. 그러한 매우 다양한 입자 크기는 약 물의 투여량에서 가변적인 흡수를 만들 수 있어, 바람직하지 못하다.

본원 발명의 정신 또는 범위를 벗어나지 않는다면, 다양한 개조 및 변경이 본원 발명의 방법 및 조성물에 가해질 수 있음은 당해 분야의 당업자들에게 있어서 명백할 것이다. 따라서, 본원 발명의 개조와 변경이 첨부된 청구범위 및 이들의 등가물의 범위 내에 포함된다면, 본원 발명은 이와 같은 개조와 변경을 포함한다.

Claims

(a) 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기(effective average particle size)를 갖는 클로피도그렐(clopidogrel) 또는 그의 유도체 또는 그의 염 입자; 및

(b) 하나 이상의 표면 안정화제(surface stabilizer)를 포함하는 안정한 나노입자형 클로피도그렐 조성물.
제1항에 있어서, 상기 나노입자형 클로피도그렐 입자는 결정형 상, 무정형 상, 반-결정형(semi-crystalline) 상, 반-무정형(semi-amorphous) 상, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 나노입자형 클로피도그렐 입자의 유효 평균 입자 크기는 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 및 약 50 nm 미만으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은

(a) 경구, 폐, 직장, 결장, 비경구, 조내(intracisternal), 질내, 복강내, 눈, 귀, 국소(local), 구강, 비강, 및 국부(local) 투여로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여를 위해 제제화되거나;

(b) 액체 분산액, 겔, 에어로졸, 연고, 크림, 동결 건조된 제제, 정제, 및 캡슐로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 제형으로 제제화되거나;

(c) 제어 방출성(controlled release) 제제, 급속 용해성(fast melt) 제제, 지연 방출성(delayed release) 제제, 연장 방출성(extended release) 제제, 박동 방출성(pulsatile release) 제제, 및 즉시 방출성(immediate release)과 제어 방출성의 혼합 제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여 제형으로 제제화되거나; 또는

(d) (a), (b), 및 (c)의 조합으로 제제화되는 것인 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 캐리어(carrier), 또는 이들의 조합을 더 포함하는 것인 조성물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,

(a) 상기 클로피도그렐은 다른 부형제를 포함하지 않는, 클로피도그렐과 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 중량에 대해, 약 99.5 중량% 내지 약 0.001 중량%, 약 95 중량% 내지 약 0.1 중량%, 및 약 90 중량% 내지 약 0.5 중량%로 이루 어진 군으로부터 선택되는 함량으로 존재하거나;

(b) 상기 표면 안정화제는 다른 부형제를 포함하지 않는, 클로피도그렐과 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 건조 중량에 대해, 약 0.5 중량% 내지 약 99.999 중량%, 약 5.0 중량% 내지 약 99.9 중량%, 및 약 10 중량% 내지 약 99.5 중량%로 이루어진 군으로부터 선택되는 함량으로 존재하거나; 또는

(c) (a)와 (b)의 조합인 것인 조성물.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 제1 표면 안정화제와 하나 이상의 제2 표면 안정화제를 더 포함하는 것인 조성물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표면 안정화제는 음이온성 표면 안정화제, 양이온성 표면 안정화제, 비-이온성(non-ionic) 표면 안정화제, 양쪽 이온성(zwitterionic) 표면 안정화제 및 이온성 표면 안정화제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 표면 안정화제는 세틸 피리디늄 클로라이드, 젤라틴, 카세인, 포스파티드, 덱스트란, 글리세롤, 검 아카시아, 콜레스테롤, 트래거컨스, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 이멀시파잉 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테 르, 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일(castor oil) 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 도데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드형 실리콘 디옥시드(colloidal silicon dioxide), 포스페이트, 소듐 도데실술페이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 히드록시프로필 셀룰로오스, 하이프로멜로스, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 하이프로멜로스 프탈레이트, 비결정형(noncrystalline) 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 에틸렌 옥시드와 포름알데히드를 갖는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머, 폴록사머; 폴록사민, 하전된 포스포리피드, 디옥틸술포숙시네이트, 소듐 술포숙신산의 디알킬에스테르, 소듐 라우릴 술페이트, 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트, 수크로스 스테아레이트와 수크로스 디스테아레이트의 혼합물, p-이소노닐페녹시폴리-(글리시돌), 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실 β-D-글루코피라노시드; n-데실 β-D-말토피라노시드; n-도데실 β-D-글루코피라노시드; n-도데실 β-D-말토시드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-β-D-글루코피라노시드; n-헵틸 β-D-티오글루코시드; n-헥실 β-D-글루코피라노시드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노일 β-D-글루코피라노시드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-β-D-글루코피라노시드; 옥틸 β-D-티오글루코피라노시드; 리소자임, PEG-포스포리피드, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 비닐 아세테이트와 비닐 피롤리돈의 랜덤 코폴리머(random copolymer), 양이온성 폴리머, 양이온성 바이오폴리머, 양이온성 폴리사카라이드, 양이온성 셀룰로오스 화합 물(cellulosic), 양이온성 알기네이트, 양이온성 비폴리머성(nonpolymeric) 화합물, 양이온성 포스포리피드, 양이온성 리피드, 폴리메틸메타크릴레이트 트리메틸암모늄 브로마이드, 술포늄 화합물, 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 디메틸 술페이트, 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드, 포스포늄 화합물, 4차 암모늄 화합물, 벤질-디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 브로마이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 브로마이드, C₁₂ _- ₁₅디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, C₁₂ _- ₁₅디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 브로마이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 미리스틸 트리메틸 암모늄 메틸 술페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 브로마이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)₄ 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)₄ 암모늄 브로마이드, N-알킬 (C₁₂ _-18)디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C₁₄ _-18)디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 및 (C₁₂ _-14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드, 알킬-트리메틸암모늄 염, 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 에톡시화된(ethoxylated) 알킬아미도알킬디알킬암모늄 염, 에톡시화된 트리알킬 암모늄 염, 디알킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, N-알킬(C₁₂ _-14) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젠알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C₁₂ 트리메틸 암모늄 브로마이드, C₁₅ 트리메틸 암모늄 브로마이드, C₁₇ 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드, 디메틸 암모늄 클로라이드, 알킬디메틸암모늄 할로게나이드, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르, 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄 클로라이드 화합물, 세틸 피리디늄 브로마이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 4 차화된 폴리옥시에틸알킬아민의 할라이드 염, 알킬 피리디늄 염; 아민, 아민 염, 아민 옥시드, 이미드 아졸리늄 염, 양자화된 4차 아크릴아미드, 메틸화된(methylated) 4차 폴리머, 및 양이온성 구아(cationic guar)로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 절식 상태 대비 섭식 상태에 투여될 때 유의성 있게 다른 흡수 수준을 초래하지 않는 것인 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 절식 상태에 있는 개체에 대한 상기 조성물의 투여가 섭식 상태에 있는 개체에 대한 상기 조성물의 투여와 생물학적으로 동등한 것인 조성물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 혈소판 응집에 의해 유발된 질병의 치료를 위해 유용한 하나 이상의 활성 작용제를 더 포함하는 것인 조성물.
제12항에 있어서, 상기 활성 작용제는 유사 분열 억제제, 알킬화제, 대사길항물질(anti-metabolite), 삽입성 항생제(intercalating antibiotic), 성장 인자 억제제, 세포 주기 억제제, 효소, 토포이소머라제 억제제, 생물학적 반응 변형제(biological response modifier), 항-호르몬, 및 항-안드로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
(a) 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 클로피도그렐 또는 그의 유도체 또는 그의 염 입자; 및

(b) 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 안정한 나노입자형 클로피도그렐 조성물로서, 상기 조성물은 포유 동물에게 투여된 후 동일한 클로피도그렐의 비-나노입자형 투여 제형의 투여량보다 적은 투여량에서 치료 결과를 생성하는 것인 조 성물.
클로피도그렐 또는 그의 유도체 또는 그의 염을 포함하는 클로피도그렐 조성물로서, 상기 조성물은

(a) 투여된 후 포유 동물 개체의 혈장에서 분석된 클로피도그렐의 C_max가 동일한 투여량으로 투여된 동일한 클로피도그렐의 비-나노입자형 제제의 C_max보다 더 크거나;

(b) 투여된 후 포유 동물 개체의 혈장에서 분석된 클로피도그렐의 AUC가 동일한 투여량으로 투여된 동일한 클로피도그렐의 비-나노입자형 제제의 AUC 보다 더 크거나;

(c) 투여된 후 포유 동물 개체의 혈장에서 분석된 클로피도그렐의 T_max가 동일한 투여량으로 투여된 동일한 클로피도그렐의 비-나노입자형 제제의 T_max보다 더 작거나; 또는

(d) (a), (b), 및 (c)의 조합인 것인 조성물.
의약 제조를 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 조성물의 용도.
제16항에 있어서, 상기 의약은 혈소판 응집에 의해 유발된 질병을 치료하는데 유용한 것인 용도.
제17항에 있어서, 상기 혈소판 응집에 의해 유발된 질병은 심장혈관 질환 또는 뇌혈관 질환인 것인 용도.
제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약은 혈전증(thrombotic event)의 생존자인 개체 또는 혈전증에 대한 위험이 높은 개체를 치료하는데 유용한 것인 용도.
제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약은 예방 치료에 유용한 것인 용도.
약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 나노입자형 클로피도그렐 조성물을 제공하는데 충분한 시간 동안 및 조건 하에서 클로피도그렐 입자와 하나 이상의 표면 안정화제를 접촉시키는 단계를 포함하는, 나노입자형 클로피도그렐 또는 그의 유도체 또는 그의 염의 제조 방법.
제21항에 있어서, 상기 접촉시키는 단계는 분쇄, 습식 분쇄(wet grinding), 균질화, 동결, 템플레이트 에멀젼(template emulsion), 침전 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.