KR101090719B1 - 프로프라놀롤의 시간조절-지속 방출성 다중-과립형 투여 형태 - Google Patents

프로프라놀롤의 시간조절-지속 방출성 다중-과립형 투여 형태 Download PDF

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Abstract

약물을 일주기 방출 형식으로 체내에 전달하기 위한 캅셀제 등의 단위 투여 형태는 하나 이상의 프로프라놀롤-함유 입자 집단(비드, 펠릿, 과립 등)을 포함한다. 각 비드 집단은 3 내지 5시간의 예정된 지체 시간을 수반하거나 수반하지 않으면서 미리 고안된 신속하거나 지속된 방출 프로필을 나타낸다. 이러한 일주기 리듬의 방출 심혈관계 약물 전달 시스템은 혈장 농도-시간 프로필을 제공하도록 고안되는데, 이는 하루 중의 생리학적 요구에 따라서 다양한데, 즉 약동학적 및 약력학적 고려 사항 및 시험관내/생체내 상관 관계에 근거하여 추정된, 심혈관계 질환의 중증도 발현 및 일주기 리듬을 모사한다.
프로프라놀롤, 시간조절-지속 방출성 다중-과립형 투여 형태, 심혈관 질환, TSR 비드

Description

프로프라놀롤의 시간조절-지속 방출성 다중-과립형 투여 형태{Timed, sustained release multi-particulate dosage forms of propranolol}
심혈관계 질환에 대한 시간요법(chronotherapy)의 주요 목적은, 가장 많이 요구되는 시간 동안, 전형적으로 이른 아침 시간 동안에는 해당 약물을 보다 높은 농도로 전달하고, 덜 요구되는 시간, 예를 들면, 늦은 저녁 및 이른 취침 시간 동안에는 보다 적은 농도로 약물을 전달하는 것이다. 이는 본 발명의 방출 투여 형태를 투여함으로써 달성될 수 있고, 이는 상기 투여 형태로부터 프로프라놀롤을 제어 흡수시키는 것에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 한 가지 이상의 비드 집단 어셈블리의 단위 투여 형태에 관한 것이며, 상기 집단 각각은, 예정된 지연 후 신속하거나 지속된 방출 펄스로서 한 가지 이상의 치료제를 방출시키도록 고안되는데(이는 "속도-제어식" 대신 "시간-제어식" 약물 전달이다), 이는 취침 시간에 단일 투여 형태로 투여한 후 일주기 리듬 (circadian rhythm) 방식으로 달라지는 프로프라놀롤의 혈장 농도(들)를 제공하고, 이로써 뇌졸증 및/또는 심장 발작의 잠재적 위험을 최소화하고, 환자 순응과 치료 효능을 향상시키고, 치료 비용은 절감시킨다.
많은 치료제는, 흡수 부위에서 또는 흡수 부위 근처에서 일정한 속도로 이용될 수 있도록 만들어질 때 가장 효과적이다. 이와 같이 이용 가능하게 만들어진 치료제가 흡수되면, 일반적으로 최대 효능과 최소 부작용을 가져다 주는 목적하는 혈장 농도가 생성된다. 고도로 정교한 경구 투여용 약물 전달 시스템, 예를 들면, 삼투압 장치를 개발하기 위한 수 많은 노력들이 수행되어 왔다. 그러나, 특정 약물을 일정한 혈중 농도로 유지시키는 것이 바람직하지 않은 경우가 있다. 예를 들면, "위치-제어식" 약물 전달 시스템(예를 들면, 결장 질환의 치료 또는 펩티드 및 단백질계 생성물에 대한 흡수 부위로서의 결장의 사용)이 보다 효능이 있는 것으로 입증될 수 있다. 박동성(pulsatile) 전달 시스템은 제어된 지체 시간 후 예정된 시점에서 또는 특정 부위에서 하나 이상의 즉시 방출성 펄스를 제공할 수 있다. 그러나, 투여 형태에 사용되는 물질 또는 크기의 잠재적인 제한으로 인해, 상기 경구 투여 가능한 박동성 방출 시스템은 몇 개 안된다. 문헌[참조: Ishino et al., Chemical Pharm. Bull. Vol. 40(11), 3036-041 (1992)]에는 건조-피복된 정제 형태가 기재되어 있다. 미국 특허 제4,851,229호(Magruder et al.), 미국 특허 제5,011,692호(Fujioka et al.), 미국 특허 제5,017,381호(Maruyama et al.), 미국 특허 제5,229,135호(Philippon et al.) 및 미국 특허 제5,840,329호(Bai)에는 박동성 방출 시스템의 제조 방법이 기재되어 있다. 몇몇 기타 시스템이 미국 특허 제4,871,549호(Ueda et al.) 및 미국 특허 제5,260,068호; 제5,260,069호 및 제5,508,040호(Chen)에 기재되어 있다. 미국 특허 제5,229,135호 및 제5,567,441호(둘다 Chen)에는 막 투과성을 변화시키기 위해 장용성(enteric) 중합체 또는 소 수성 수 불용성 제제가 혼입된, 지연 방출 또는 수 불용성의 중합체성 막으로 피복된 펠릿으로 구성된 박동성 방출 시스템이 기재되어 있다. 미국 특허 제5,837,284호(Mehta et al.)에는 경구 투여시 메틸페니데이트의 즉시 방출성 용량을 제공해준 다음, 수 시간에 걸쳐 한 가지 이상의 부가 용량을 확산시켜 주는 투여 형태가 기재되어 있다.
많은 심혈관계 질환의 발병은 24시간에 걸쳐 시간상 예측 가능한 수준으로 다양하다 (즉, 일주기 리듬 방식)[참조: Y.A. Anwar and W.B. White, Chronotherapeutics for Cardiovascular Disease, Drugs 1998, 55, pp. 631-643; 이는 본원에 참조문헌으로써 삽입되어 있다]. 예를 들어, 급성 심근 경색과 심장 수축 혈압 둘 다의 신속한 상승이 실제 환자에 대한 잘-제어된 연구에서 보고된 바 있다. 이러한 경우에는, 가장 많이 요구되는 시간 동안, 전형적으로 이른 아침 시간 동안에는 해당 약물을 보다 높은 농도로 전달해주고, 덜 요구되는 시간, 예를 들면, 늦은 저녁 및 이른 취침 시간 동안에는 보다 적은 농도로 약물을 전달해주는 상이한 종류의 단위 약물 형태가 투여된다. 이의 전문이 본원에 참조문헌으로써 삽입된, 공통으로 양도되고 현재 계류중인 미국 특허원 제09/778,645호(2001년 2월 7일자 출원됨)에는, 각각 잘 규정된 방출 프로필을 나타내는 2 또는 3개의 펠릿 집단의 조합을 포함하는 박동성 방출 시스템이 기재되어 있다. 본 발명에 따르면, 신규한 투여 형태의 투여 후 일주기 리듬 방식으로 다양한 혈장 프로필이 수득된다.
프로프라놀롤[1-(이소프로필 아미노)-3-(1-나프틸옥시)-2-프로파놀]은 베타- 아드레날린 작동성 차단제이므로, 베타-아드레날린 작동성 수용체 부위에서 카테콜라민의 효과를 억제시키는 경쟁적 억제제이다. 프로프라놀롤의 중요한 효과는 베타-아드레날린 작동성 자극을 감소 또는 방지시킴으로써 심근 활성을 저하시키는 것이다. 심장 수축력과 수축 속도를 감소시키고, 전도성 시스템으로부터의 임펄스의 전도율을 감소시킴으로써, 스트레스 및 운동에 대한 심장 반응을 저하시킨다. 이들 특성은 산소 소모량을 감소시키고 심장의 운동 내성을 증가시키기 위한 일환으로 협심증 치료에 사용된다. 프로프라놀롤은 또한, 심박 조율기 전위의 아드레날린 작동성 자극을 차단시키기 위해 심부정맥을 치료하는데 사용된다. 프로프라놀롤은 또한, 고혈압을 장기간 치료하는데 유리하다. 프로프라놀롤의 기타 용도는 편두통 및 불안증의 치료에 사용하는 것이다.
프로프라놀롤은 프로프라놀롤 하이드로클로라이드 정제로서 통상 투여된다.
발명의 요약
본 발명은 지속 방출성 중합체의 제1 막과, 수불용성 중합체와 장용성 중합체의 혼합물의 제2 막(제2 또는 외부 피복물)을 갖는 프로프라놀롤 코어를 포함하는, 시간조절-지속 방출성의 다중-과립형 투여 형태를 제공하는데, 상기 수불용성 중합체와 장용성 중합체는 10:1 내지 1:2의 중량비로 존재할 수 있고, 피복물의 총 중량은 피복된 비드의 총 중량을 기준하여 10 내지 60중량%이다. 몇몇 경우에는, 요구되는 약물 방출 프로필의 유형에 따라서, 변형된, 시간조절-지속 방출성의 투여 형태를 제공해주는 즉시 방출 성분이 포함될 수 있다. 취침 시간에 투여된 경우에는, 하나 이상의 비드 집단을 포함하는 투여 형태가, 가장 적게 요구되는 시간 동안, 예를 들면, 늦은 저녁 및 이른 취침 시간 동안에는 보다 적은 농도로 약물을 전달해주고, 가장 많이 요구되는 시간 동안, 예를 들면, 이른 아침 시간 동안에는 해당 약물을 보다 높은 농도로 전달해준다.
본 발명은 수반된 도면을 참조로 하여 다음에 추가로 상세히 기재될 것이다:
도 1은 160mg의 변형된, 시간조절-지속 방출성 [20mg 즉시 방출성(immediate release; IR) 비드/140mg 시간조절-지속 방출성 (timed, sustained release; TSR) 비드] 캅셀제 1개를 약 8:00 PM에 경구 투여한 후의, 프로프라놀롤 하이드로클로라이드의 자극된 혈청 농도 대 심장 수축 혈압을 도시한 것이다.
도 2는 시간조절-지속 방출성 (TSR) 캅셀제 1개 160mg 대 Inderal LA 160mg을 약 10:00 PM에 경구 투약한 후의 프로프라놀롤의 혈청 농도를 도시한 것이다.
본 발명의 신규한 투여 형태의 활성 코어는 불활성 입자, 또는 산성 또는 알칼리성 완충제 결정을 포함할 수 있는데, 이는 프로프라놀롤-함유 필름-형성성 제형, 바람직하게는 수용성 필름-형성성 조성물로 피복시켜 수용성/수분산성 입자를 형성한다. 또 다른 한편으론, 상기 활성 코어는 프로프라놀롤을 포함하는 중합체 조성물을 과립화 및 분쇄, 및/또는 압출 및 구형화(spheronization)시킴으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 이러한 활성 코어 상의 개개의 중합체성 피복물은 피복된 입자의 총 중량을 기준하여 1 내지 50%를 차지할 것이다. 당업자는 목적하는 투여량을 달성하기 위해 코어 상으로 피복시키거나 코어 내로 혼입시키기에 적당한 양의 프로프라놀롤을 선택할 수 있을 것이다. 한 양태에서는, 불활성 코어가 당 구면, 완충제 결정 또는 피포된 완충제 결정, 예를 들면, 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 푸마르산, 타르타르산 등일 수 있다. 완충제 결정이 미소환경을 변화시키는데 유용하다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 수용성/수불용성 약물 함유 입자를 먼저, 수 불용성 중합체로 피복시키고(제1 또는 내부 피복물), 수 불용성 중합체와 장용성 중합체의 혼합물로 추가로 피복시킨다(제2 또는 외부 피복물). 상기 수 불용성 중합체와 장용성 중합체는 10:1 내지 1:2, 보다 바람직하게는 2:1 내지 1:1의 중량비로 존재할 수 있고, 피복물의 총 중량은 피복된 비드의 총 중량을 기준하여 10 내지 60중량%이다. 이러한 중합체성 피복물은 전형적으로, 가소제를 함유하고, 수성 및/또는 용매계 시스템으로부터 적용될 수 있다.
외부 층의 조성과, 중합체성 막의 내부 및 외부 층의 개개의 중량은 목적하는 약물 방출 프로필을 달성하도록 최적화시킨다. 본 발명의 특정 양태에 따르는 단위 투여 형태는 거환(bolus) 용량으로서 작용하기 위해 프로프라놀롤의 즉시 방출 성분을 제공해주는 즉시 방출 비드 집단을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한,
1. 불활성 입자, 예를 들면, 비-파레일 시드(non-pareil seed), 산성 완충제 결정 또는 알칼리성 완충제 결정을 프로프라놀롤 및 중합체성 결합제로 피복시키거나, 또는 과립화 및 분쇄 또는 압출/구형화시켜 즉시 방출성(IR) 비드를 형성시킴으로써, 활성분-함유 코어를 제조하는 단계;
2. 이러한 코어를, 수 불용성 중합체의 가소화 용액 또는 현탁액으로 피복시켜 지속 방출성(sustained release; SR)의 피복된 약물 입자를 형성시키는 단계;
3. 상기 SR 피복된 입자를, 가소화 수 불용성 중합체와 장용성 중합체의 혼합물로 피복시켜, 시간조절-지속 방출성 (TSR)의 피복된 약물 입자를 형성시키는 단계; 및
4. 캡슐에 TSR 입자를 충전시켜, 시간조절-지속 방출성 (TSR) 캅셀제를 제조하는 단계를 포함하는, 시간조절-지속 방출성 투여 형태의 제조 방법을 제공한다.
TSR 비드에 대한 방출 프로필은 다음 과정에 따라서 결정할 수 있다:
2-단계 용해 매질(먼저, 37℃에서 700ml 0.1N HCl에서 2시간 동안 용해시킨 후, pH 변형제 200ml를 부가함으로써 수득된 pH 6.8에서 용해시킨다)을 사용하여 USP 장치 2(50rpm 하의 패들)로 용해 시험을 수행한다. 선택된 간격으로 모아진 샘플 상의 HPLC에 의해, 시간에 따른 약물 방출을 결정한다.
본 발명에 따라서 제조된 TSR 비드는 20% 이하, 보다 바람직하게는 10% 이하, 가장 바람직하게는 5% 이하가 2시간 내에 방출되고; 약 5 내지 35%, 보다 바람 직하게는 약 5 내지 25%, 가장 바람직하게는 5 내지 15%가 4시간 내에 방출되며; 약 10 내지 60%, 보다 바람직하게는 약 20 내지 45%, 가장 바람직하게는 25 내지 35%가 6시간 내에 방출되고; 약 40 내지 90%, 보다 바람직하게는 약 50 내지 80%, 가장 바람직하게는 55 내지 70%가 10시간 내에 방출되며; 60% 이상, 보다 바람직하게는 70% 이상, 가장 바람직하게는 75% 이상이 16시간 내에 방출된다.
본 발명에 따르면, 목적하는 방출 특성은, 상기 2개 피복 층의 상이한 특징의 결과로서 수득된다. 내부 층 막은 수 시간에 걸쳐 지속되거나 연장된 약물 방출을 제공해주는 반면, 제2 또는 외막은 3 내지 4시간의 지체 시간을 제공해준다. 상기 2-단계 용해 매질에 의해 시험된 경우에 SR 비드(에틸셀룰로즈 피복된 약물 입자) 및 TSR 비드가 다음 표에 제공된다:
시간 SR 비드 TSR 비드
(프로프라놀롤의 방출된 %)
1시간 11.2 0.0
2시간 32.1 0.1
3시간 39.8 1.1
4시간 52.3 8.6
5시간 62.3 18.3
6시간 69.2 27.4
8시간 79.4 44.5
10시간 84.6 58.4
12시간 90.0 68.8
16시간 95.6 90.0
또한, TSR 캅셀제는, 상기 TSR 비드에 의해 제공된 활성분이 시간조절-지속 방출 이외에도 거환 용량으로서 작용하는 활성분의 즉시 방출 성분을 제공하기 위해, 즉시 방출성(IR) 비드 또는 입자 집단을 임의로 함유할 수도 있다. 이들 투여 형태는 변형된, 시간조절-지속 방출성 (MTSR) 프로필을 제공해준다.
수성 또는 약제학적으로 허용되는 용매 매질이 약물 함유 코어 입자 제조에 사용될 수 있다. 프로프라놀롤을 불활성 당 구면에 결합시키기 위해 사용되는 필름-형성성 결합제의 유형은 중요하지 않지만, 수용성, 알코올-가용성 또는 아세톤/수용성 결합제가 통상적으로 사용된다. 결합제, 예를 들면, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 폴리에틸렌 옥사이드, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로즈(HPC), 폴리삭카라이드, 예를 들면, 덱스트란 및 옥수수 전분을 약 0.5 내지 10중량%의 농도로 사용할 수 있다. 프로프라놀롤은 상기 피복 제형에 용액 형태로 존재할 수 있거나, 또는 피복 제형의 점도에 따라서 약 35중량% 이하의 고형분 함량으로 현탁될 수 있다.
고 전단 또는 유체 상 과립화, 또는 건조 과립화에 의해 과립을 생성시키기 위해 상기 제형 내에 혼입시키는데 적합한 용해 속도 제어성 중합체에는 고분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈, 알긴산, 폴리메틸메타크릴레이트 공중합체 및 폴리비닐 아세테이트/크로톤산 공중합체, 또는 이의 조합물이 포함된다. 약물 함유 입자 내의 산성 미소환경을 유지시키는데 도움을 주는 산성 완충제에는 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 석신산 및 이의 혼합물이 포함된다. 산성 미소환경 도움으로, 염기성 약물을 장내 pH에서 열악한 용해도로 용해시키고, 흡수에 이용 가능하도록 하였다. 알칼리성 완충제의 예에는 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 및 인산이수소 나트륨이 포함된다.
프로프라놀롤, 결합제(예: PVP), 완충제, 용해 속도 제어성 중합체(사용될 경우), 및 임의의 기타 약제학적으로 허용되는 부형제를 고 전단 과립화기, 예를 들면, 필더(Fielder) 또는 유체 상 과립화기, 예를 들면, 글래트(Glatt) GPCG 5에서 함께 블렌딩시키고, 물 또는 알코올과 같은 과립화 유체를 부가/분무함으로써 과립화하여 응집체를 형성시킨 후 건조시킨다. 이로써 습윤된 덩어리를, 압출기/정립기(marumerizer)를 사용하여 압출 및 구형화시켜 구형 입자(비드)를 생성시킬 수 있다. 이들 양태에서는, 약물 부하량이 상기 압출된/구형화된 코어의 총 중량을 기준하여 90중량% 정도로 높을 수 있다. 상기 블렌드를 또한 사용하여, 어떠한 과립화 유체를 부가하지 않으면서도, 정제 압착기 또는 킬소네이터(chilsonator)에서 슬러그화함으로써 건조 과립을 생성시킬 수 있다.
이로써 수득된 활성분 함유 코어(비드, 펠릿 또는 과립형 입자)를 1개 또는 2개의 중합체 층으로 피복시켜 지체 시간이 있거나 없는 목적하는 방출 프로필을 수득할 수 있다. 이러한 코어 내로의 수액 또는 체액의 침윤 후 방출 속도를 상당히 제어시키는 내부 층 막은, 사용된 용매 또는 라텍스 현탁액-이용 피복 제형에 따라서, 수 불용성 중합체, 예를 들면, 에틸셀룰로즈를 1중량% 내지 6중량% 이하, 바람직하게는 1.5 내지 4중량%, 가장 바람직하게는 약 2중량%의 두께로 포함한다.
지체 시간을 6시간 이하로 상당히 제어시키는 외막은 장용성 중합체 및 수 불용성 중합체를, 피복된 비드의 총 중량을 기준하여 10 내지 60, 바람직하게는 10 내지 56중량%의 두께로 포함한다. 수 불용성 중합체 대 장용성 중합체의 비는 10:1 내지 1:2, 바람직하게는 2:1 내지 1:1로 다양할 수 있다.
본 발명에 유용한 장용성 중합체의 대표적인 예에는 셀룰로즈의 에스테르 및 이의 유도체(셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, pH-민감성 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체 및 쉘락이 포함된다. 이들 중합체는 건조 분말 또는 수성 분산액으로서 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 몇몇 시판용 물질은 에우드라지트(Eudragit)(L100, S100, L30D)[공급사: Rhom Pharma]란 상표명으로 시판중인 메타크릴산 공중합체, 셀아세페이트(Cellacefate)(셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트)[공급사: Eastman Chemical Co.], 아쿠아테릭(Aquateric)(셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트 수성 분산액)[공급사: FMC Corp.] 및 아쿠오아트(Aqoat)(하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 아세테이트 석시네이트 수성 분산액)[공급사: Shin Etsu K.K.]이다.
상기 막을 형성하는데 사용되는 장용성 중합체와 수 불용성 중합체 둘 다는 통상적으로 가소화된다. 이들 막을 가소화시키기 위해 사용될 수 있는 가소제의 대표적인 예에는 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리-n-부틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 피마자유, 디부틸 세바케이트, 아세틸화 모노글리세라이드 등, 또는 이의 혼합물이 포함된다. 상기 가소제는 중합체의 중량을 기준하여 약 3 내지 30중량%, 보다 전형적으로는 약 10 내지 25중량%를 차지할 수 있다. 가소제의 유형 및 이의 함량은 중합체(들), 및 피복 시스템의 성질(예: 수성 또는 용매계, 용액 또는 분산액-이용, 및 총 고형물)에 좌우된다.
일반적으로, 박동성 방출 막 피복물을 적용하기 전에 해당 입자의 표면을 프라이밍(priming)하거나, 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈(HPMC)(Opadry Clear) 박막을 적용함으로써 상이한 막 층을 분리시키는 것이 바람직하다. HPMC가 전형적으로 사용되긴 하지만, 기타 프라이머, 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로즈(HPC)를 사용할 수도 있다.
약제 산업에 통상적으로 사용되는 어떠한 피복 기술을 사용해서도 막 피복물을 해당 코어에 적용할 수 있긴 하지만, 유체 상 피복이 특히 유용하다.
본 발명은 다중-용량 형태, 즉 다중-과립형 투여 형태(펠릿, 비드, 과립 또는 미니-정제) 또는 경구 투여에 적합한 기타 형태의 약물 생성물에 적용된다.
다음 비제한적인 실시예는 모델링 연습을 수행함으로써 예상된 것과 유사한 시험관내 약물 방출 프로필을 나타내고, 협심증 발작의 일주기 리듬 약력학적 프로필에 따른 생체내 혈장 농도를 나타내는, 본 발명에 따라서 제조된 캅셀제 투여 형태를 예시하고 있다. 상기 투여 형태가 취침 시간에 투여된 경우에는, 이는 이른 아침 시간에 심장 발작이 일어나는 것을 최소화시키는데 잠재적으로 유리한 수준으로 약물 혈장 농도를 유지시켜 줄 것이다.
실시예 1 내지 3
프로프라놀롤 하이드로클로라이드의 변형된, 시간조절-지속 방출성 (MTSR) 캅셀제는 다음 2 세트의 비드 혼합물을 함유할 수 있다: 제1 세트는 즉시 방출성(IR) 비드로서 지칭되고, 이는 모든 약물을 처음 1시간 이내, 바람직하게는 처음 30분 이내에 방출시킴으로써 부하 용량을 제공해주도록 고안된다. 제2 세트는 시간조절-지속 방출성 (TSR) 비드로서 지칭되고, 나머지 용량이 3 내지 5시간의 지체 시간 후 12 내지 15시간에 걸쳐 서서히 방출되도록 고안된다. 이러한 TSR 비드는 IR 비드 상에, 지속 방출성 피복물(용해 속도 제어성 중합체, 예를 들면, 에틸셀룰로즈를 갖는다)의 내부 층을 적용한 다음(IntR 비드, 중간 방출 비드가 생성됨), 펄스 피복물(장용성 중합체, 예를 들면, HPMCP와 수 불용성 중합체, 예를 들면, 에틸셀룰로즈의 블렌드를 갖는다)의 외부 층을 적용함으로써 제조된다. 이러한 2 세트의 비드(IR 및 TSR)를 적당한 비율로 캡슐 외피 내로 충전시키면, 심장 발작의 발생을 최소화시키는데 잠재적으로 유익한 수준으로 약물 혈장 농도를 유지시키는데 요구되는 일주기 리듬 방출 표적 프로필이 생성될 것이다. 또 다른 한편으론, 상기 캅셀제는 TSR 비드 만을 포함할 수 있다. 밤이 깊어짐에 따라 혈압이 강하되기 시작하므로, 결과적으로 TSR 비드 만이 특정 경우에 경구 투여될 수 있다는 것은 널리 공지되어 있다.
실시예 1
프로프라놀롤 HCl(560g)을 폴리비닐피롤리돈(29g 포비돈 K-30)의 수용액에 서서히 가하고, 잘 혼합한다. 25 내지 30 메쉬 당 구면(391g)을 글래트 유체 상 과립화기 내에서 약물 용액으로 피복시킨다. 이러한 약물 함유 펠릿을 건조시키고, 실 코트(seal coat)(Opadry Clear)(2% w/w)를 먼저 적용한다. 98/2 아세톤/물 중의 에틸셀룰로즈(16.36g) 및 디에틸 프탈레이트(1.64g)의 용액을 분무함으로써, 내부 중합체 피복물을 활성 입자(982g)에 적용시켰다. 디에틸 프탈레이트(21.75g)로 가소화시킨 HPMCP(60g)과 에틸셀룰로즈(68.25g)의 1:1 블렌드의 외부 피복물을, 내부 피복물(850g)을 갖는 활성 입자 상으로 분무시켜 TSR 비드를 생성시킨다. 실시예 1에 따라서 제조된 TSR 비드는 다음 특성으로써 특성이 확인된다:
약물 부하량: 코어 조성물을 기준하여 56% w/w(최종 TSR 비드를 기준하여 45.7% 약물에 상응한다).
EC 피복물: 에틸셀룰로즈 피복된(SR) 비드를 기준하여 1.8% w/w(최종 TSR 비드 중량을 기준하여 1.53% 피복량에 상응한다).
TSR 피복물: 최종 TSR 비드 중량을 기준하여 15% w/w.
동일한 약물 함량을 지니고 있지만, 제형에서 수성 및 용매계 피복물로 피복된, 가공된 TSR 비드 2벌을 대상으로 하여, USP 용해 장치 2를 50rpm의 패들 속도로 사용하여 시험관내 용해 특성에 대해 시험한다. 3-단계 용해 매질(즉, 0.1N HCl에서 2시간 동안 용해시킨 다음, pH 4.0에서 2시간 동안 용해시킨 후, pH 6.8에서 14시간 더 용해시킨다)(이러한 매질의 pH는 pH 변형제를 부가함으로써 변한다)을 사용하여 상기 비드를 용해시킨다. 이로써 수득된 결과가 표 1에 제시되어 있다. 이러한 용해 결과는 약 4시간의 지체 시간 후에, 14 내지 18시간에 걸쳐 지속 방출이 발생된다는 것을 제시해준다.
실시예 1에 대한 용해 데이터(방출된 프로프라놀롤%)
시간(hours) 유기 피복 시스템
제1 피복(1.8% w/w)/제2 피복(15% w/w)
1.0 0
2.0 0
3.0 0.5
4.0 0.4
5.0 10
6.0 24
8.0 47
10.0 62
12.0 72
14.0 78
16.0 86
프로프라놀롤 HCl 혈장 약물 농도의 컴퓨터 시뮬레이션에 사용하기 위한 약동학적 모델링 파라미터는, 입수 가능한 다음 문헌을 고찰한 후에 선택하였다[참조: T. Shiga, A. Fujimura, T. Tateishi, K. Ohashi, and A. Ebihara, "Differences in Chronopharmacokinetic Profiles between Propranolol and Atenolol in Hypertensive Subjects" in Journal of Clinical Pharmacology, vol. 33, pages 756-761 (1993) and G.S. Rekhi and S.S. Jambhekar, Bioavailability and In-vitro/In-vivo Correlation for Propranolol HCl Extended Release Bead Products Prepared Using Aqueous Polymeric Dispersions" in Journal of Pharm. Pharmacology, Vol. 34, pages 1276-1284 (1996); 이들 문헌 둘 다는 본원에 참조문헌으로써 인용되어 있다]. 다음의 약동학적 파라미터가 선형의 1-구획 모델에 매우 적합하다.
Ka: 0.7hr-1
Ke: 0.18hr-1
Vd/F 837.1 L(여기서, Vd는 용적 분포도이고, F는 즉시 방출성 및 연장 방출성 투여 형태 각각에 대한 1.0 및 0.7 값으로 제공된 상수이다).
이들 파라미터를 사용하여, 개시 시도는, 요구되는 최대 용량 160mg의 IR(즉시 방출성) 부분을 최적화하는 것에 역점을 두었다. 10, 20 및 30mg IR 비드/발란스 TSR 비드로 구성된 1개의 160mg 캅셀제를 경구 투여한 후의 시뮬레이션 혈장 수준, 및 20mg IR 비드 부분이 혼입된 정지 상 혈장 수준(24시간 마다 1개의 IR/TSR 캅셀제를 투여한 후의 혈장 수준)으로부터, 일주기 리듬 변화로부터 병의 경감을 제공해주는 효과적인 생체내 프로필이 발생되었는지를 판단하였다. 도 1은 1개의 160mg MTSR 캅셀제(20mg IR 비드/140mg TSR 비드)를 약 8:00PM에 경구 투여한 후의 시뮬레이션된 혈장 수준과, 관찰된 심장 수축 혈압을, 문헌(Anwar and White 문헌)에 보고된 바와 같이 환자에게 있어 시간의 함수로서 비교한 것이다.
IR과 TSR 비드로 구성된 파일럿(Pilot) 임상 공급물은 실시예 1을 수행하여 제조하고, 경질 젤라틴 캅셀제에 20mg IR/60mg TSR 및 20mg IR/140mg TSR 비드를 충전시켜 80 및 160mg 프로프라놀롤 HCl MTSR 캅셀제를 제조한다. 표 2는 3-단계 용해 방법을 사용하여 시험된 상기 80 및 160mg 캅셀제에 대한 용해 데이터를 나타낸 것이다:
실시예 2의 80 및 160mg MTSR 캅셀제의 용해 프로필(방출된 프로프라놀롤%)
시간(hours) 80mg 캅셀제(크기 3)
(20mg IR + 60mg TSR 비드)		 160mg 캅셀제(크기 1)
(20mg IR + 140mg TSR 비드)
1.0 25 13
3.0 25 13
4.0 25 14
5.0 34 24
6.0 46 38
8.0 65 60
10.0 75 73
12.0 82 82
16.0 89 91
18.0 92 95
실시예 3
프로프라놀롤 HCl(45.2kg)을 폴리비닐피롤리돈(2.34kg 포비돈 K-30)의 수용액에 서서히 가하고, 잘 혼합한다. 25 내지 30 메쉬 당 구면(31.6kg)을 글래트 유체 상 과립화기 내에서 약물 용액으로 피복시킨다. 이러한 약물 함유 펠릿을 건조시키고, 실 코트(Opadry Clear)(2% w/w)를 먼저 적용한다(배치 크기: 80.75kg). 98/2 아세톤/물 중의 에틸셀룰로즈 및 디에틸 프탈레이트의 용액을 분무함으로써, 내부 지속된 방출 피복물을 활성 입자(73.7kg)에 적용시킨다. 디에틸 프탈레이트로 가소화시킨 HPMCP와 에틸셀룰로즈의 블렌드의 외부 피복물을, 내부 피복물을 갖는 활성 입자 상으로 분무시켜 TSR 비드를 생성시킨다(배치 크기: 82.5kg). MG 캡슐 충전 장비를 이용하여 상기 TSR 비드를 경질 젤라틴 캅셀제 내로 충전시켜, 80, 120 및 160mg의 프로프라놀롤 하이드로클로라이드 TSR 캅셀제를 제조한다.
이들 프로프라놀롤 TSR 캅셀제를 대상으로 하여, 2-단계 용해 방법에 의해 약물 방출 프로필에 대해 시험하는데, 여기서는 캅셀제를 700ml의 0.1N HCl에서 pH 1.5 하에 2시간 동안 용해시킨 다음, 200ml의 농축된 완충제 변형제를 가함으로써 수득된 900ml에서 pH 6.8 하에 시험한다.
1일 1회의 연장된 방출 캅셀제 투여 형태(공급자: American Home Products)인 Inderal® LA, 160mg 및 프로프라놀롤 HCl TSR 캅셀제, 160mg을 약 10:00 PM에 건강한 지원자에게 경구 투여하였다. 이들 임상 연구 결과, 도 2에 도시된 바와 같이 2개의 제형에 대해 별개의 상이한 약동학적 프로필이 나타난 것으로 입증되었다. Inderal® LA에 대한 혈중 농도는 투약 후 대략 6시간째에 Tmax에 도달한 반면, 2 내지 4시간의 지체 시간을 수반한 프로프라놀롤 TSR의 경우에는, 투약 후 4 내지 12시간부터 혈중 농도가 점진적으로 상승하였으며, 약 12시간째에 Tmax에 도달하였는데, 이는 TSR 투여 형태의 목적하는 특징을 입증해준다.

Claims (25)

  1. a. 프로프라놀롤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 코어 입자;
    b. 약물 방출을 지속시키기 위해 상기 코어를 둘러싸고 있는 에틸셀룰로즈를 포함하는 제1 막; 및
    c. 약물 방출 전에 지체 시간을 제공해주는, 에틸셀룰로즈와 장용성 중합체의 혼합물을 포함하는 제2 외막을 포함하는, 시간조절-지속 방출성 (timed, sustained release; TSR) 비드를 포함하는 약제학적 투여 형태로서,
    d. 2-단계 용해 매질(먼저, 37℃에서 700ml 0.1N HCl에서 2시간 동안 용해시킨 후, pH 변형제 200ml를 부가함으로써 수득된 pH 6.8에서 용해시킨다)을 사용하여 50rpm으로 USP 유형 II 장치에서 시험할 경우에, 상기 TSR 비드가,
    2시간 후, 총 프로프라놀롤의 0 내지 10%가 방출되고,
    4시간 후, 총 프로프라놀롤의 5 내지 15%가 방출되며,
    6시간 후, 총 프로프라놀롤의 20 내지 45%가 방출되고,
    10시간 후, 총 프로프라놀롤의 55 내지 70%가 방출되며,
    16시간 후, 총 프로프라놀롤의 70% 이상이 방출되는 패턴에 상응하는 용해 프로필을 나타냄을 특징으로 하는 약제학적 투여 형태.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 용해 프로필이,
    2시간 후, 총 프로프라놀롤의 0 내지 5%가 방출되고,
    4시간 후, 총 프로프라놀롤의 5 내지 15%가 방출되며,
    6시간 후, 총 프로프라놀롤의 25 내지 35%가 방출되고,
    10시간 후, 총 프로프라놀롤의 55 내지 70%가 방출되며,
    16시간 후, 총 프로프라놀롤의 75% 이상이 방출되는 패턴에 상응하는 약제학적 투여 형태.
  4. 제1항에 있어서, 코어 입자가, 중합체성 결합제 중의 프로프라놀롤로 피복된 비-파레일 당 시드(non-pareil sugar seed)이거나, 또는 코어 입자가, 프로프라놀롤을 포함하는 코어 입자를 형성하기 위해 과립화 및 분쇄 또는 압출/구형화에 의해 제조된 입자인 약제학적 투여 형태.
  5. 제1항에 있어서, 장용성 중합체가 셀룰로즈의 에스테르, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, pH-민감성 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체, 쉘락 및 이의 유도체로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 투여 형태.
  6. 제5항에 있어서, 장용성 중합체가 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 석시네이트 및 이의 조합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 투여 형태.
  7. 제1항에 있어서, 제1 막과 제2 막 중의 적어도 하나가 가소제를 추가로 포함하는 약제학적 투여 형태.
  8. 제7항에 있어서, 가소제가 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리-n-부틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 피마자유 및 아세틸화 모노- 및 디-글리세라이드, 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 약제학적 투여 형태.
  9. 제1항에 있어서, 에틸셀룰로즈와 장용성 중합체가 외막 내에, 10:1 내지 1:2의 비로 존재하는 약제학적 투여 형태.
  10. 제9항에 있어서, 에틸셀룰로즈 대 장용성 중합체의 비가 2:1 내지 1:1인 약 제학적 투여 형태.
  11. 제10항에 있어서, 장용성 중합체가 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트인 약제학적 투여 형태.
  12. 제11항에 있어서, 에틸셀룰로즈 대 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트의 비가 1:1인 약제학적 투여 형태.
  13. 제1항에 있어서, 프로프라놀롤을 포함하는 코어 입자를 포함하는 즉시 방출성(immediate release; IR) 비드를 추가로 포함하는 약제학적 투여 형태.
  14. 제13항에 있어서, IR 비드가, 해당 투여 형태의 투여 후 처음 1시간 이내에 상기 IR 비드 내에 함유된 모든 프로프라놀롤을 방출시킴으로써 부하 용량을 제공해주는 약제학적 투여 형태.
  15. 제1항에 있어서, 막의 총 피복 중량이, TSR 비드의 총 중량을 기준으로 10 내지 60%인 약제학적 투여 형태.
  16. 제15항에 있어서, 제1 막이 TSR 비드의 총 중량을 기준으로 1.5 내지 4%를 차지하고, 제2 막이 TSR 비드의 총 중량을 기준으로 10 내지 56%를 차지하는 약제학적 투여 형태.
  17. 제1항에 있어서, 총 80mg 내지 160mg의 프로프라놀롤 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 함유하는 약제학적 투여 형태.
  18. a. 프로프라놀롤 함유 코어를 제조하는 단계,
    b. 이러한 코어를 가소화된 에틸셀룰로즈로 피복시켜, 코어 주변에 에틸셀룰로즈 막을 형성시키는 단계,
    c. 에틸셀룰로즈 피복된 코어를, 가소화된 에틸셀룰로즈와 장용성 중합체의 혼합물로 피복시켜, 시간조절-지속 방출성 (TSR) 피복 약물 입자를 형성시키는 단계 및
    d. 이러한 TSR 비드를 캡슐 내에 충전시키는 단계
    를 포함하는, 제1항에 따른 투여 형태의 제조 방법.
  19. 제18항에 있어서, 프로프라놀롤 함유 코어가, 비-파레일 시드, 산성 완충제 결정 및 알칼리성 완충제 결정으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 입자를, 프로프라놀롤 및 중합체성 결합제를 포함하는 수용성 필름-형성성 조성물로 피복시킴으로써 제조되는 방법.
  20. 제18항에 있어서, 프로프라놀롤 함유 코어가, 프로프라놀롤을 포함하는 중합체 조성물을 과립화 및 분쇄 또는 압출 및 구형화시킴으로써 제조되는 방법.
  21. 제1항에 있어서, 프로프라놀롤의 시간조절-지속 방출을 환자에게 제공하는데 사용되는 약제학적 투여 형태.
  22. 제21항에 있어서, 경구 투여되는 약제학적 투여 형태.
  23. 제22항에 있어서, 오후 8:00 내지 오후 10:00에 투여되는 약제학적 투여 형태.
  24. 제23항에 있어서, 투여 후 3 내지 5 시간의 지체 시간이 지나고 나서, 12 내지 15 시간에 걸쳐 프로프라놀롤이 지속적으로 방출되는 약제학적 투여 형태.
  25. 제21항에 있어서, 투여 후 12시간 째에 Tmax를 제공해주는 약제학적 투여 형태.
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