CZ20011539A3

CZ20011539A3 - Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek a jeho pouľití a pevná orální dávkovací forma

Info

Publication number: CZ20011539A3
Application number: CZ20011539A
Authority: CZ
Inventors: John G. Devane; Niall M. M. Fanning; Paul Stark
Original assignee: Elan Corporation, Plc; Church Marla J.
Priority date: 1998-11-02
Filing date: 1999-11-01
Publication date: 2001-12-12
Also published as: SK5992001A3; NZ511442A; JP2010270128A; AR021858A1; BRPI9914977B8; MXPA01004381A; JP2002528485A; EP2311442A1; CO5261536A1; DK1126826T3; AU2005247019A1; JP4613275B2; AU2004202078B2; NO20012139D0; CA2348871C; EP1126826B1; ATE411011T3; US6730325B2; HU230454B1; KR20080032661A

Description

Předmětný vynález se vztahuje k mnohočásticovému modifikovaně uvolňujícímu prostředku. Konkrétně se předmětný vynález vztahuje k mnohočásticovému modifikovaně uvolňujícímu prostředku, který v průběhu působení dopravuje účinnou látku pulsatilním způsobem Předmětný vynález se dále vztahuje k pevným orálním dávkovacím formám, které obsahují mnohočásticový regulovaně uvolňující prostředek.

Dosavadní stav techniky

Profil plasmy související s podáváním léčebné sloučeniny může být popsán jako „pulsatilní profil“, ve kterém se střídají pulsy reprezentující vysokou koncentraci účinné látky s oblastmi plata, která vyjadřují nízkou koncentraci. Pulsatilní profil zahrnující dva vrcholy může být popsán jako „bimodální“. Podobně prostředek nebo forma dávky, které po podání tento profil vytvářejí, mohou být označeny jako vykazující „pulsní uvolňování“ účinné látky. Obvyklé režimy opakovaných dávek, pň kterých je v periodických intervalech podávána bezprostředně uvolňující (immediate release, IR) forma dávky, vykazují v pulsatilním profilu plasmy typický nárůst. V tomto případě jsou po podání každé IR dávky pozorovány u koncentrace léčiva v plasmě vrchol a plato (oblast odpovídající nízké koncentraci léku), které vznikají mezi následujícími časovými okamžiky podání. Tyto dávkovači režimy (a jejich výsledné pulsatilní profily plasmy) vykazují konkrétní stím související farmakologické a terapeutické účinky. Například doba představující vyčerpávání, která odpovídá poklesu koncentrace účinné látky v plasmě mezi dvěma vrcholy, je považována za faktor přispívající ke snížení nebo k prevenci vzniku tolerance u pacienta vůči různým typům léků.

v

Rada prostředků s kontrolovaným uvolňováním léčebné látky je zaměřena na uvolňování léčebné sloučeniny podle reakce nultého řádu. Specifickým rysem těchto formulací je často také minimalizování střídání vrchol - minimum v hladinách léku v plasmě, která vznikají v důsledku příslušných běžných dávkovačích režimů. Některé terapeutické a farmakologické účinky podstatné pro pulsatilní režim však mohou být sníženy nebo zcela eliminovány a to v důsledku konstantních nebo téměř konstantních hladin v plasmě, které jsou získány v případě systému uvolňujících lék podle reakce nultého řádu. Žádoucí je takový prostředek, který by • · · · · · · ·· · ·····* · · ··· · · • ···· ·· · • · · ·· ·· · · · modifikovaně uvolňoval nebo takový prostředek, který podstatně napodobuje uvolnění, kterého je dosahováno při režimu opakovaných IR dávek. Současně je snižována potřeba častých dávek.

Typickým příkladem léku, který může způsobovat vznik tolerance u pacientů je methylfenidát. Methylfenidát nebo také methyl ester a-fenyl-2-piperidin-kyseliny octové je stimulant, který ovlivňuje centrální nervovou soustavu a respirační systémy a který je používán při léčbě onemocnění s poruchou pozornosti. Po absorpci z trávicího traktu (GIT) přetrvává účinek léku po dobu 3 až 6 h po orální aplikaci příslušných IR tablet nebo až 8 h po orální aplikaci postupně uvolňujících prostředků. Celková dávka se většinou pohybuje v rozmezí 5 až 30 mg za den, ve výjimečných případech je zvýšena na 60 mg/den. Při běžných dávkovačích režimech je methylfenidát podáván dvakrát denně, většinou jedna dávka před snídaní a druhá dávka před obědem Poslední denní dávka je výhodněji podána několik hodin před spaním. Nežádoucí účinky spojené s léčbou methylfenidátem zahrnují nespavost a vznik tolerance u pacienta.

WO 98/14 168 (Alza Corp.) uvádí dávkovači formy a způsoby podávání methylfenidátu v setrvalé a konstantně se zvyšující dávce. Odhalená dávkovači forma zahrnuje množství kuliček obsahujících hydrogelovou matrici s rostoucím množstvím účinné látky, která je potažena různým množstvím kontrolované uvolňujícího materiálu. Za účelem vzniku vzestupného profilu uvolňování, v němž se koncentrace účinné látky v plasmě během dané časové periody kontinuálně zvyšuje, mohou být zvoleny vhodné kombinace dávek účinné látky a řada potahových vrstev o různé tloušťce. V kontrastu k předmětnému vynálezu je předmětem WO 98/14 168 poskytnout takovou dávkovači formu, která by specificky vyloučila nestejné krevní hladiny (charakterizované vrcholy a minimy), které souvisejí s odpovídajícími léčbami pomocí bezprostředně uvolňujících prostředků.

WO 97/03 672 (Chiroscience Ltd.) odhaluje, že methylfenidát terapeutický účinek vykazuje a to v případě, je-li podáván ve formě racemické směsi nebo ve formě jediného izomeru (jako je RR-d-threo enantiomer). Dále WO 97/03 763 (Chiroscience Ltd.) odhaluje setrvale uvolňující prostředek, který obsahuje dtmp. Tento objev uvádí použití prostředku obsahujícího potahovou vrstvu, přes kterou dtmp prochází ve snaze dospět k setrvalému uvolňování a dosáhnout hladiny v séru (účinné látky), která by byla alespoň 50 % C_max a to během doby alespoň 8 h. Tento prostředek tedy nedopravuje účinnou látku pulsatilním způsobem

Shah a kol., J. Cont. Rel. (1989) 9:169 až 175 odhaluje, že určité typy étherů hydroxypropylmethylcelulosy stlačených do pevné dávkovači formy spolu s terapeutickým činidlem mohou poskytovat bimodální profil uvolňování. Bylo však uvedeno, že zatímco

polymery z jednoho zdroje poskytují bimodální profil, stejné polymery převážně s identickými specifikacemi produktu získané z odlišného zdroje bimodální profily uvolňování neposkytují.

Giunchedi a kol., Int. J. Pharm. (1991) 77:177 až 181 odhaluje použití hydrofilních matricí mnohočásticového prostředku při pulsním uvolňování ketoprofenu. Giunchedi a kol. uvádějí, že ketoprofen je po podání z krve rychle vyloučen (poločas rozpadu v plasmě 1 až 3 h) a pro určité léčby mohou být oproti konstantnímu uvolňování prospěšnější po sobě následující pulsy léku. Odhalený vícesložkový prostředek obsahuje čtyři totožné tablety hydrofilní matrice umístěné v želatinové kapsli. Ačkoli studie in vivo ukázaly v profilu plasmy dva vrcholy, nebyla jasně definována fáze vyčerpávání a rozdíl mezi vrcholem a platem, které reprezentují hladiny v plasmě, byl malý.

Conte a kol., Drug Dev. Ind. Pharm. (1989) 15: 2 583 až 2 596 a EP 0 274 734 (Pharmidea Srl) uvádí použití tablety obsahující tři vrstvy pro dopravení ibuprofenu pomocí po sobě následujících pulsů. Tableta čítající tři vrstvy je tvořena z první vrstvy, která obsahuje účinnou látku, bariérové vrstvy (druhá vrstva) z polopropustného materiálu, která je vložena mezi první a třetí vrstvu, která obsahuje další množství účinné látky. Bariérová vrstva a třetí vrstva jsou uzavřeny do nepropustného obalu. První vrstva se rozpustí po kontaktu s rozpouštějící tekutinou, zatímco třetí vrstva je dostupná pouze po rozpuštění nebo porušení bariérové vrstvy. V této tabletě musí být první podíl účinné látky uvolněn okamžitě. Tento přístup také vyžaduje zajištění polopropustné vrstvy nacházející se mezi první a třetí vrstvou a to proto, aby byly kontrolovány vzájemné rychlosti dopravení dvou podílů účinné látky. Porušení polopropustné vrstvy vede k nekontrolovanému uvolnění druhého podílu účinné látky, což může být nežádoucí.

US 5 158 777 (E.R. Squibb & Sons lne.) odhaluje prostředek obsahující kaptopril v potaženém enterosolventním jádru nebo v jádru stabilním vůči pH, které poskytuje opožděné uvolnění. Prostředek obsahuje i další kaptopril, který je dostupný pro uvolnění bezprostředně po podání. Aby bylo vytvořeno jádro stabilní vůči pH, jsou používána chelatační činidla jako je edetát sodný nebo povrchově aktivní činidla jako je polysorbát 80. Tato činidla mohou být použita samostatně nebo v kombinaci s pufrujícím činidlem Prostředky obsahují určité množství kaptoprilu, které je dostupné pro bezprostřední uvolnění po orální aplikaci a další podíl kaptoprilu, který je stabilizován vůči pH a který je dostupný pro uvolnění ve střevě.

US 4 728 512, US 4 794 001 a US 4 904 476 (Američan Home Products Corp.) se vztahují k preparátům, které poskytují tři odlišná uvolnění. Preparát obsahuje tři skupiny sféroidů (kulovitých částic), které obsahují účinnou látku: první skupina sféroidů je nepotažená, po požití se rychle rozkládá a uvolňuje počáteční dávku léčebné látky; druhá skupina sféroidů je • · potažená vrstvou, která je citlivá na pH a poskytuje druhou dávku a třetí skupina sféroidů je potažena vrstvou nezávislou na pH a poskytuje třetí dávku. Preparát je navržen tak, aby poskytoval opakované uvolnění léčebných látek, které jsou metabolizovány presystemicky nebo které mají poměrně krátký poločas vyloučení.

US patentová přihláška 5 837 284 (Mehta a kol.) odhaluje methylfenidátovou dávkovači formu obsahující bezprostředně uvolňující částice nebo částice uvolňující s určitým zpožděním. Zpožděné uvolnění je zajištěno použitím amoniummethakrylátových polymerů nezávislých na pH, které jsou kombinovány s určitými plnidly.

Dalším předmětem předmětného vynálezu je poskytnout mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek, který obsahuje účinnou látku, která v průběhu působení produkuje profil plasmy, který je podstatně podobný profilu plasmy, který je získán v případě aplikace dvou nebo více po sobě následujících IR dávkovačích forem.

Předmětem vynálezu je rovněž poskytnout mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek, který v průběhu působení dopravuje účinnou látku pulsatilním způsobem.

Dalším předmětem předmětného vynálezu je poskytnout mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek, který podstatně napodobuje farmakologické a terapeutické účinky získané při podání dvou nebo více po sobě následujících IR dávkovačích forem.

Dalším předmětem předmětného vynálezu je poskytnout mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek, který podstatně snižuje nebo vylučuje vznik tolerance u pacienta vůči účinné látce prostředku.

Dalším předmětem předmětného vynálezu je poskytnout mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek, v němž je první podíl účinné látky uvolněn bezprostředně po podání a druhý podíl účinné látky je uvolněn rychle po určitém počátečním zpoždění a to bimodálním způsobem.

Dalším předmětem předmětného vynálezu je poskytnout mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek, který je schopen uvolnit účinnou látku bimodálním nebo multimodálním způsobem, kdy první podíl účinné látky je uvolněn buď bezprostředně nebo s určitou časovou prodlevou a to proto, aby byl poskytnut puls uvolnění léku. Jeden nebo více dalších podílů účinné látky jsou uvolněny vždy po příslušné době zpoždění s cílem poskytnout další pulsy uvolnění léku.

Dalším předmětem předmětného vynálezu je poskytnout pevné orální dávkovači formy, které obsahují mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle předmětného vynálezu.

• · ··· ··· ···· • · · · · ··· · ·· • ······ · · · · · ·· _e ········· o ··· · ·· ·· ·····

Další předměty předmětného vynálezu zahrnují poskytnutí formy dávky methylfenidátu aplikované jednou za den, která v průběhu působení vytváří profil plasmy, který je podstatně podobný profilu plasmy získanému v případě aplikace dvou bezprostředně uvolňujících dávkovačích forem, které jsou podány po sobě. Dále je poskytován způsob léčby onemocnění s poruchami pozornosti, který je založen na aplikaci této dávkovači formy.

Podstata vynálezu

Výše uvedené předměty vynálezu jsou realizovány prostřednictvím mnohočásticového modifikovaně uvolňujícího prostředku, který obsahuje první složku obsahující první populaci částic, které obsahují účinnou látku a druhou složku obsahující druhou populaci částic, které obsahují účinnou látku. Účinná látka obsažená v první a druhé složce může být stejná nebo různá a částice obsahující účinnou látku z druhé složky jsou potažené modifikovaně uvolňující potahovou vrstvou. Příležitostně nebo dodatkově může druhá populace částic obsahujících účinnou látku zahrnovat také modifikovaně uvolňující matricový materiál. Po orálním podání dopravuje prostředek v průběhu působení účinnou látku nebo účinné látky pulsatilním způsobem

Ve výhodném provedení mnohočásticového modifikovaně uvolňujícího prostředku podle předmětného vynálezu je první složkou bezprostředně uvolňující složka.

Modifikovaně uvolňující potahová vrstva aplikovaná na druhou populaci částic obsahujících účinnou látku způsobuje určitou dobu zpoždění mezi uvolněním účinné látky z první populace částic obsahujících účinnou látku a uvolněním účinné látky z druhé populace částic obsahujících účinnou látku. Podobně také přítomnost modifikovaně uvolňujícího matricového materiálu ve druhé populaci částic obsahujících účinnou látku způsobuje určitou dobu zpoždění mezi uvolněním účinné látky z první populace částic obsahujících účinnou látku a uvolněním účinné látky z druhé populace částic obsahujících účinnou látku. Trvání zpoždění může být ovlivňováno změnou složení a/nebo množství modifikovaně uvolňující potahové vrstvy a/nebo množstvím použitého modifikovaně uvolňujícího matricového materiálu. Doba trvání zpoždění může být tedy navržena tak, aby napodobovala žádoucí profil plasmy.

Protože profil plasmy získaný po aplikaci mnohočásticového modifikovaně uvolňujícího prostředkuje podstatně podobný profilu plasmy, který byl získán po aplikaci dvou nebo více po sobě následujících IR dávkovačích forem, je mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle předmětného vynálezu konkrétně užitečný pro podávání účinných látek, kdy může být pacientova tolerance vůči nim problematická. Tento mnohočásticový modifikovaně • · 4 4 4 4 ·· · • · · ··· ····

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

444444 44 444 4 4

444 4 44 44 44 444 uvolňující prostředek je tudíž výhodný pro snížení nebo minimalizování vzniku tolerance u pacienta vůči účinné látce prostředku.

Ve výhodném provedení předmětného vynálezu je účinnou látkou methylfenidát a prostředek v průběhu působení dopravuje účinnou látku bimodálním nebo pulsatilním způsobem. Tento prostředek poskytuje v průběhu působení takový profil plasmy, který je podstatně podobný tomu, který je získán v případě aplikace dvou po sobě následujících IR dávek jako například při typickém režimu léčby methylfenidátem.

Předmětný vynález také poskytuje pevné orální dávkovači formy obsahující prostředek podle předmětného vynálezu.

Předmětný vynález dále poskytuje způsob léčby živočichů konkrétně lidí v případě potřeby léčby využívající účinnou látku. Tento způsob zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství prostředku nebo pevné orální dávkovači formy podle předmětného vynálezu s cílem poskytnout pulsatilní nebo bimodální podání účinné látky.

Výhodou předmětného vynálezu je snížení frekvence dávek, kterou vyžadují běžné režimy dávkování více IR dávek, zatímco výhody vyplývající z pulsatilního profilu plasmy zůstávají zachovány. Tato snížená frekvence dávkování je konkrétně výhodná v případě dětí, kdy je eliminována potřeba aplikovat dávku v průběhu školního dne, což může být pro pacienta nesnadné i nepříjemné. Mít k dispozici prostředek, který může být podáván se sníženou frekvencí, je výhodné rovněž z pohledu ulehčení pacientovi. Snížení frekvence dávkování, což je , by mohlo přispět ke snížení nákladů na zdravotní péči a to prostřednictvím snížení času stráveného zdravotníky při aplikaci léků. V případě methylfenidátu a dalších regulovaných látek použití prostředků aplikovaných jednou denně (místo více IR dávek) snižuje nebo zcela eliminuje potřebu skladovat kontrolované látky v prostoru škol nebo jiných institucí.

Termín „částicový“, ve smyslu jak je zde používán, se vztahuje ke stavu předmětu, který je charakterizován přítomností jednotlivých částic, pelet, kuliček nebo granulí bez ohledu na jejich velikost, tvarného morfologii. Termín „mnohočásticový“, který je zde používán, znamená mnohočetnost jednotlivých nebo agregovaných částic, pelet, kuliček, granulí nebo jejich směsí bez ohledu na jejich velikost, tvar nebo morfologii.

Termín ,,modifikovaně uvolňující“, který je zde používán ve vztahu k prostředku podle vynálezu nebo k potahové vrstvě nebo k potahovému materiálu nebo který je zde používán v jakémkoliv dalším vztahu, znamená uvolnění, které není bezprostřední a jeho úkolem je zajištění kontrolovaného, setrvalého a zpožděného uvolňování.

Termín „časová prodleva“, který je zde používán, se vztahuje k trvání doby mezi podáním prostředku a uvolněním účinné látky z konkrétní složky.

Termín „doba zpoždění“, který je zde používán, se vztahuje k době mezi dopravením účinné látky z jedné složky a následným dopravením účinné látky z jiné složky.

Vynález bude popsán podrobněji s ohledem na methylfenidát jakožto specifický příklad účinné látky konkrétně přizpůsobený prostředku v mnohočásticovém modifikovaně uvolňujícím prostředku podle předmětného vynálezu.

• to

Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle vynálezu může obsahovat více než dvě složky obsahující účinnou látku. V tomto případě je uvolnění účinné látky z druhé a každé další složky modifikováno a to tak, že zde existuje určitá doba zpoždění mezi uvolněním účinné látky z první složky a každé další složky. Počet pulsů v profilu plasmy vznikající v průběhu působení tohoto prostředku bude záviset na počtu složek v prostředku obsahujících účinnou látku. Prostředek obsahující tři složky, které obsahují účinnou látku, bude v profilu poskytovat tři pulsy.

V praxi předmětného vynálezu může být použita jakákoliv účinná látka, pro kterou je užitečné, aby byly kombinovány výhody pulsatilního profilu plasmy se sníženou frekvencí dávkování. V praxi předmětného vynálezu jsou konkrétně užitečné ty účinné látky, jejichž farmakologické a/nebo terapeutické účinky plynou z toho, že mají mezi vrcholy, které odrážejí koncentraci plasmy, určitou dobu vyčerpávání. Mezi tyto látky patří např. účinné látky náchylné ke vzniku tolerance u pacienta vůči nim. Mezi příklady účinných látek patří, aniž by tím však byly nějak limitovány, peptidy nebo proteiny, hormony, analgetika, činidla proti migréně, antikoagulační činidla, antagonisty narkotik, chelatační činidla, antianginózní činidla, chemoterapeutika, sedativa, antineoplastika, prostaglandiny a antidiuretika, sloučeniny s léčebným účinkem působící na úrovni nervového systému jako jsou stimulanty mozku např. methylfenidát; látky účinné proti bolesti; alkaloidy jako jsou opiáty např. morfin; kardiovaskulární léky jako jsou nitráty a činidla pro léčbu revmatických stavů. Dále je ocenitelné, že předmětný vynález může být použit pro dopravení řady léků včetně, ale není to tím limitováno, peptidů, proteinů nebo hormonů jako jsou insulin, kalcitonin, regulační protein kalcitoninového genu, atriální natriuretický protein, faktor stimulující kolonie, betaseron, erytropoietin (EPO), interferony jako je α, β nebo γ interferon, somatropin, somatotropin, somatostatin, růstový faktor podobný insulinu (somatomediny), hormon uvolňující luteinizační hormon (LHRH), tkáňový aktivátor plasminogenu (TPA), hormon uvolňující růstový hormon (GHRH), oxytocin, estradiol, růstové hormony, leuprolidacetát, faktor Vin, interleukiny jako je interleukin-2 a jejich analoga; analgetika jako jsou fentanyl, sufentanil, butorphanol, buprenorphin, levorphanol, morfin, hydromorphon, hydrokodon, oxymorphon, methadon, lidocain, bupivacain, diclofenak, naproxen, paverin a jejich analoga; činidla proti migréně jako jsou sumatriptan, ergotové alkaloidy a jejich analoga; antikoagulační činidla jako je heparin, hirudin a jejich analoga; antiemetická činidla jako je skopolamin, ondansetron, domperidon, metoklopramid a jejich analoga, kardiovaskulární činidla, antihypertenzní činidla a vasodilatanty jako je diltiazem, klonidin, nifedipin, verapamil, isosorbid-5-mononitrát, organické nitráty, činidla používaná při léčbě onemocnění srdce a jejich analoga; sedativa jako jsou benzodiazepiny, fenothioziny a jejich analoga; chelatační činidla jako je deferoxamin a jeho analoga; antidiuretika jako je desmopresin, vasopresin a jejich analoga; antianginózní činidla jako je nitroglycerin a jeho analoga; antineoplaštika jako je fluorouracil, bleomycin a jejich analoga; prostaglandiny a jejich analoga a chemoterapeutika jako je vincristin a jeho analoga.

Účinná látka v každé složce může být buď stejná nebo různá. Pro kombinované terapie může být žádoucí například prostředek, v němž první složka obsahuje první účinnou látku a druhá složka obsahuje druhou účinnou látku. Samozřejmě mohou být do stejné složky začleněny dvě nebo více účinných látek a to tehdy, jsou-li účinné látky jedna s druhou slučitelné. Léčebná sloučenina přítomná v jedné složce prostředku může být doprovázena přítomností např. zesilující sloučeniny nebo senzitivní sloučeniny v jiné složce prostředku. Cílem je modifikovat biodostupnost nebo terapeutický účinek léčebné sloučeniny.

Termín zesilující sloučenina nebo zesilovač“, který je zde používán, se vztahuje ke sloučenině, která je schopna zvyšovat absorpci a/nebo biodostupnost účinné látky a to tím, že u živočichů jako je člověk podporuje transport přes GIT. Zesilovače zahrnují, ale nejsou tím nijak limitovány, mastné kyseliny se středně dlouhým řetězcem; jejich soli, estery, ethery a deriváty včetně glyceridů a triacylglycerolů; neionogenní povrchově aktivní činidla jako jsou ta, která mohou být připravena reakcí ethylenoxidu s mastnou kyselinou, mastným alkoholem, alkylfenolem nebo sorbitanem nebo esteru glycerolu a mastné kyseliny; inhibitory cytochromu P450, inhibitory P-glykoproteinu a podobné; a směsi dvou nebo více těchto činidel.

Podíl účinné látky obsažené v každé složce může být stejný nebo různý a to v závislosti na žádoucím dávkovacím režimu. Účinná látka může být přítomna v první složce samostatně nebo v kombinaci s účinnou látkou (nebo účinnými látkami) v druhé složce, v libovolném množství dostatečném pro vyvolání terapeutické odezvy. Účinná látka (nebo účinné látky), je-li možno je aplikovat, mohou být přítomny buď ve formě jednoho podstatně opticky čistého enantiomeru nebo jako racemická nebo jiná směs enantiomerů. Účinná látka je v prostředku přítomna výhodně v množství od 0,1 do 500 mg, výhodněji v množství od 1 do 100 mg. Je-li účinnou látkou methylfenidát, je výhodněji přítomen v první složce v množství od 0,5 do 60 mg;

ještě výhodněji je úěinná látka přítomna v první složce v množství od 2,5 do 30 mg. Účinná látka je přítomna v dalších složkách v množstvích, která se pohybují v podobném rozsahu jako jsou popsány pro první složku.

Charakteristiky vztahující se k době uvolnění účinné látky z každé složky mohou být změněny prostřednictvím modifikace složení každé složky včetně modifikace jakékoliv pomocné látky nebo potahové vrstvy, které mohou být přítomny. Uvolnění účinné látky může být v případě, že je potahová vrstva přítomna, konkrétně regulováno prostřednictvím změny složení a/nebo množství modifikovaně uvolňující potahové vrstvy částic. Je-li přítomna více než jedna modifikovaně uvolňující složka, může být modifikovaně uvolňující potahová vrstva každé z těchto složek buď stejná nebo různá. Podobně v případě, že je modifikované uvolnění usnadněno použitím modifikovaně uvolňujícího matricového materiálu, může být uvolnění účinné látky regulováno výběrem a množstvím použitého modifikovaně uvolňujícího matricového materiálu. Modifikovaně uvolňující potahová vrstva může být přítomna v každé složce, v jakémkoliv množství, které je dostatečné pro vytvoření žádoucí časové prodlevy pro každou konkrétní složku. Modifikovaně uvolňující potahová vrstva může být přítomna v každé složce, v jakémkoliv množství, které je dostatečné pro vytvoření žádoucí doby zpoždění mezi složkami.

Doba zpoždění nebo časová prodleva vztahující se k uvolnění účinné látky z každé složky může být také změněna modifikací složení každé složky včetně modifikace jakékoliv pomocné látky a potahové vrstvy, které mohou být přítomny. Například první složkou může být bezprostředně uvolňující složka, přičemž podstatná část účinné látky je uvolněna bezprostředně po podání. Příležitostně může být první složkou například složka bezprostředně uvolňující s určitou časovou prodlevou, ve které je podstatná část účinné látky uvolněna bezprostředně po časové prodlevě. Druhou složkou může být například složka bezprostředně uvolňující s určitou časovou prodlevou jako byla popsána výše nebo příležitostně to může být složka setrvale uvolňující s určitou časovou prodlevou nebo prodlouženě uvolňující složka, v níž je účinná látka uvolňována kontrolovaným způsobem během delšího časového úseku.

Jak jistě ocenění odborníci vdané oblasti techniky, bude přesná povaha křivky vyjadřující koncentraci v plasmě záviset na kombinaci všech těchto faktorů, které byly právě popsány. Konkrétně doba zpoždění mezi dopravením (a tudíž také nástupem účinku) účinné látky z každé složky může být regulována změnou složení a potažení (je-li přítomno) každé složky. Úpravou složení každé složky (včetně množství a povahy účinné složky (složek)) a úpravou doby zpoždění může být dosaženo různého uvolnění a mohou být získány různé profily plasmy. V závislosti na trvání doby zpoždění mezi uvolněním účinné látky z každé složky a na • · ·· · · ·· · ··· · · · · · · · ♦ · · · · ··· · · · • ·Φ·4 · · · · ··· · · • · ♦ · · · · ♦ · ··· · ·· ·· ·· ··· povaze uvolnění z každé složky (tzn. bezprostřední uvolnění, setrvalé uvolnění atd.) mohou být pulsy v profilu plasmy dobře odděleny a mohou být jasně definovány vrcholy (např. v případě, že doba zpoždění je dlouhá) nebo pulsy mohou být upraveny do určitého stupně (např. je-li doba zpoždění krátká).

Ve výhodném provedení má mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle předmětného vynálezu bezprostředně uvolňující složku a alespoň jednu modifikovaně uvolňující složku. Bezprostředně uvolňující složka obsahuje první populaci částic obsahujících účinnou látku a modifikovaně uvolňující složky obsahují druhou a další populace částic obsahujících účinnou látku. Druhá a další modifikovaně uvolňující složky mohou obsahovat potahovou vrstvu s kontrolovaným uvolňováním. Dodatkově nebo příležitostně mohou druhá a další modifikovaně uvolňující složky obsahovat modifikovaně uvolňující matricový materiál. V průběhu působení vede podávání tohoto mnohočásticového modifikovaně uvolňujícího prostředku, který má například jednu modifikovaně uvolňující složku, k charakteristickým pulsatilním hladinám koncentrace účinné látky v plasmě, ve kterých způsobuje bezprostředně uvolňující složka nárůst prvního vrcholu v profilu plasmy a modifikovaně uvolňující složka způsobuje nárůst druhého vrcholu v profilu plasmy. Provedení vynálezu obsahující více než jednu modifikovaně uvolňující složku poskytuje nárůst dalších vrcholů v profilu plasmy.

Tento profil plasmy získaný v případě aplikace jedné dávkovači jednotky je výhodný tehdy, je-li žádoucí dopravit dva nebo více pulsů účinné látky bez toho, aby bylo třeba podat dvě nebo více dávkovačích jednotek. V případě některých onemocnění je tento bimodální profil plasmy konkrétně užitečný. Například typický léčebný režim pomocí methylfenidátu se skládá z aplikace dvou dávek, které zahrnující bezprostředně uvolňující dávkovači formulace, podaných v intervalu 4 hodin. Tento typ režimu byl shledán terapeuticky účinným a je velmi používán. Profil plasmy získaný v případě tohoto režimu aplikace dávek je na obr. 1 naznačen jako „kontrola“. Jak bylo zmíněno dříve, vznik tolerance u pacienta je nepříznivý jev, který někdy doprovází léčbu methylfenidátem. Předpokládá se, že plato v profilu plasmy, které se nachází mezi dvěma vrcholy koncentrace v plasmě je výhodné pro snížení vývoje tolerance u pacienta a to tím, že je poskytnuta určitá doba vyčerpávání účinné látky. Systémy pro dopravení léku, které poskytují průběh dopravení účinné látky odpovídající rovnici nultého nebo pseudonultého řádu, tento proces vyčerpávání nezprostředkovávají.

Pro potahování může být použit jakýkoliv materiál, který modifikuje uvolnění účinné látky žádoucím způsobem. Materiály pro potažení, které jsou vhodné pro použití v praxi předmětného vynálezu, mohou konkrétně zahrnovat, aniž by tím však byly nějak limitovány, potahové materiály na bázi polymerů jako je ftalát acetátu celulosy, fialát «··« • « hydroxypropylmethylcelulosy, ftalát polyvinylacetátu, amomummethakrylátové kopolymery jako jsou kopolymery prodávané pod obchodním názvem Eudragit®RS a RL, polyakrylová kyselina a kopolymery polyakrylátu a methakrylátu jako jsou ty prodávané pod obchodním názvem Eudragit®S a L, polyvinylacetaldiethylaminoacetát, sukcinát acetátu hydroxypropylmethylcelulosy, šelak; hydrogely a materiály tvořící gel jako jsou karboxyvinylové polymery, alginát sodný, karmelosa sodná, karmelosa vápenatá, karboxymethylškrob sodný, polyvinylalkohol, hydroxyethylcelulosa, methylcelulosa, želatina, škrob a prokřížené polymery na bázi celulosy, v nichž je stupeň prokřížení tak nízký, aby umožnil adsorpci vody a vznik polymerové matrice, hydroxypropylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, polyvinylpyrrolidon, prokřížený škrob, mikrokrystalická celulosa, chitin, kopolymery aminoakryl-methakrylát (Eudragit®RS-PM, Rohm & Haas), pululan, kolagen, kasein, agar, arabská guma, karboxymethylcelulosa sodná, (botnající hydrofilní polymery) poly(hydroxyalkylmethakrylát) (Mr~5 k až 5 000 k), polyvinylpyrrolidon (Mr~10 kaž 360 k), anionaktivní a kationaktivní hydrogely, polyvinylalkohol snízkým acetátovým zbytkem, botnající směs agaru a karboxymethylcelulosy, kopolymery anhydridu kys. maleinové a styrenu, ethylenu, propylenu nebo isobutylenu, pektin (Mr~30 k až 300 k), póly sacharidy jako je agar, akácie, karaya, tragant, alginy a guarové gumy, polyakrylamidy, Polyox® polyethylenoxidy (Mr~100 k až 5000 k), AquaKeep® akrylátové polymery, diestery polyglukanu, prokřížený polyvinylalkohol a poly-N-vinyl-2-pyrrolidon, sodná sůl glukolátu škrobu (např. Explotab®, Edward Mandeli C. Ltd.); hydrofilní polymery jako jsou polysacharidy, methylcelulosa, karboxymethylcelulosa sodná nebo vápenatá, hydroxypropylmethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, nitrocelulosa, karboxymethylcelulosa, éthery celulosy, polyethylenoxidy (např. Polyox®, Union Carbide), methylethylcelulosa, ethylhydroxyethylcelulosa, acetát celulosy, butyrát celulosy, propionát celulosy, želatina, kolagen, škrob, maltodextriny, pululan, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, estery glycerolu a mastné kyseliny, polyakrylamid, kyselina polyakrylová, kopolymery meťhakrylové kyseliny nebo kyselina methakrylová (např. Eudragit®, Rohm a Haas), jiné deriváty kyseliny akrylové, estery sorbitanů, přírodní gumy, lecitiny, pektin, algináty, amoniumalginát, alginát sodný, vápenatý a draselný, alginát propylenglykolu, agar a gumy jako je arabská, karaya, z lusku rohovníku, tragant, karagény, guarová, xantanová, skleroglukanová guma a jejich směsi. Jak jistě ocení odborník v dané oblasti techniky k potahové vrstvě mohou být přidány pomocné látky jako např. změkčovadla, lubrikanty, rozpouštědla a podobné. Mezi vhodná změkčovadla patří například acetylované monoglyceridy; butylftalylbutylglykolát; dibutylvinan, diethylftalát; dimethylftalát; ethylftalylethylglykolát; glycerin; propylenglykol;

• · • · · * ♦ 0 ···· 0 · triacetin; citrát; tripropionin; diacetin; dibutylftalát; acetylmonoglycerid; polyethylenglykoly; ricinový olej; triethylcitrát; polyhydroxyalkoholy, glycerol, estery kyseliny octové, glyceroltriacetát, acetyltriethylcitrát, dibenzylftalát, dihexylftalát, butyloktylftalát, diisononylftalát, butyloktylftalát, dioktylazelát, epoxidový tallát, triisooktyltrimellitát, diethylhexylftalát, di-n-oktylftalát, di-i-oktylftalát, di-i-decylftalát, di-n-undecylftalát, di-n-tridecylftalát, tri-2-ethylhexyltrimellitát, di-2-ethylhexyladipát, di-2-ethylhexylsebakát, di-2-ethylhexylazelát, dibutylsebakát.

Jestliže modifikovaně uvolňující složka obsahuje modifikovaně uvolňující matricový materiál, může být použit libovolný vhodný modifikovaně uvolňující matricový materiál nebo vhodná kombinace modifikovaně uvolňujících matricových materiálů. Tyto materiály jsou odborníkům v dané oblasti známé. Termín „modifikovaně uvolňující matricový materiál“, který je zde používán, zahrnuje hydrofilní polymery, hydrofohní polymery a jejich směsi, které jsou schopné modifikovat uvolnění vněm rozptýlené účinné látky in vitro nebo in vivo. Modifikovaně uvolňující matricové materiály, které jsou vhodné pro praxi předmětného vynálezu, zahrnují, aniž by tím však byly jakkoliv limitovány, mikrokrystalickou celulosu, karboxymethylcelulosu sodnou, hydroxyalkylcelulosy jako např. hydroxypropylmethylcelulosa a hydroxypropylcelulosa, polyethylenoxid, alkylcelulosy jako jsou methylcelulosa a ethylcelulosa, polyethylenglykol, polyvinylpyrrolidon, acetat cehilosy, butyrát acetátu cehilosy, ftalát acetátu celulosy, trimellitát acetátu celulosy, ftalát polyvinylacetátu, polyalkylmethakryláty, polyvinylacetát a jejich směsi.

Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle předmětného vynálezu může být začleněn do jakékoliv vhodné dávkovači formy, která umožňuje uvolnění účinné látky pulstatilním způsobem. Dávkovači forma může být většinou směs různých populací částic obsahujících účinnou látku, které vytvářejí bezprostředně uvolňující složku a modifikovaně uvolňující složky, přičemž směs je naplněna do vhodných kapslí jako jsou např. tvrdé nebo měkké želatinové kapsle. Příležitostně mohou být jednotlivé různé populace částic obsahujících účinnou látku stlačeny (většinou spolu s příslušnými pomocnými látkami) do formy minitablet, které mohou být následně v odpovídajících podílech naplněny do kapslí. Jinou vhodnou dávkovači formou je tableta tvořená více vrstvami. V tomto případě může být první složka mnohočásticového modifikovaně uvolňujícího prostředku stlačena do jedné vrstvy a poté je přidána druhá složka jakožto druhá vrstva tablety. Populace částic obsahujících účinnou látku, které vytvářejí prostředek podle vynálezu, mohou být dále zahrnuty do velmi rychle se rozpouštějících dávkovačích forem jako jsou šumivé dávkovači formy nebo rychle se rozpouštějící dávkovači formy.

• · ·* »· ·· · ·· · « · · * · ·· • · · · · ··< · · · • ···· · · · · · 4 · ·4 • · · · · 4···

....... ’····

Prostředek podle předmětného vynálezu obsahuje alespoň dvě populace částic obsahujících účinnou látku, které mají různé profily rozpouštění in vitro.

V průběhu působení prostředek podle vynálezu a pevné orální dávkovači formy, které obsahují prostředek, výhodněji uvolňují účinnou látku tak, že podstatná část účinné látky obsažené v první složce je uvolněna dříve než je uvolněna účinná látka z druhé složky. Jestliže například první složka obsahuje IR složku, je výhodné, aby uvolnění účinné látky z druhé složky bylo zpožděno do té doby, dokud nebude uvolněna podstatná část účinné látky v IR složce. Uvolnění účinné látky ze druhé složky může být zpožděno, jak je podrobněji uvedeno výše, prostřednictvím použití modifikovaně uvolňující potahové vrstvy a/nebo modifikovaně uvolňujícího matricového materiálu.

Je-li žádoucí, aby byla tolerance u pacienta minimalizována prostřednictvím poskytnutí takového dávkovacího režimu, který umožňuje vyčerpání první dávky účinné látky z pacientova systému, je uvolnění účinné látky z druhé složky ještě výhodněji zpožděno do té doby, dokud není uvolněna podstatná část účinné látky obsažené v první složce a dále je zpožděno do té doby, dokud není odstraněna z pacientova systému alespoň část účinné látky uvolněné z první složky. Ve výhodném provedení je uvolnění účinné látky ze druhé složky prostředku v průběhu působení podstatně, ne-li zcela, zpožděno alespoň o 2 h od podání prostředku.

Jestliže je účinnou látkou methylfenidát, pak je uvolnění účinné látky z druhé složky prostředku v průběhu působení podstatně, ne-li zcela zpožděno o alespoň asi 4 h, výhodněji asi 4 h od aplikace prostředku.

V následujících příkladech jsou, není-li uvedeno jinak, všechna procenta hmotnostní. Termín „přečištěná voda“, který je používán v příkladech, se vztahuje kvodě, která byla přečištěna průchodem přes filtrační zařízení.

Přehled obrázků ve výkresech

Obrázek 1 ukazuje profil methylfenidátu v plasmě, který byl získán po orální aplikaci následujících tří prostředků dobrovolníkům: A - 20 mg methylfenidátového prostředku obsahujícího částice, které obsahují bezprostředně uvolňující složku a které obsahují 10 mg methylfenidátu (podle tab. 1 (ii)) a částice, které obsahují modifikovaně uvolňující složku a které obsahují 10 mg methylfenidátu (podle tab. 2 (viii); IR částice potažené do 30 % hmotnosti zrnka); B - 20 mg methylfenidátového prostředku, který obsahuje částice, které obsahují bezprostředně uvolňující složku a které obsahují celkově 10 mg methylfenidátu (podle tab. 1 (ii)) a částice, které obsahují modifikovaně uvolňující složku a které obsahují 10 mg methylfenidátu • · · · · · ···· ··· · ···· · · · • ······ · · ··· · · ··· · · · ·· ·· ··· (podle tab. 2 (vii); IR částice potažené do 30 % hmotnosti zrnka); a Kontrola - dvě dávky tablet o 10 mg Ritalin® Hydrochloridu (IR) podaných v časech 0 a 4 h (celkově podáno 20 mg methylfenidátu).

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek, který obsahuje methylfenidát

Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle předmětného vynálezu, který obsahuje bezprostředně uvolňující složku a modifikovaně uvolňující složku a který jako účinnou látku obsahuje methylfenidát, byl připraven následujícím postupem.

Bezprostředně uvolňující složka

Roztok methylfenidátu.HC1 (racemická směs 50:50) byl připraven podle jakékoliv formulace uvedené v tab. 1. Roztokem methylfenidátu byla poté potažena zrnka a to do přibližně 16,9 % sušiny hmotnosti zrnka. Potahování bylo provedeno např. v zařízení pro potahování fluidní vrstvou Glatt GPCG3 (Glatt, Protech Ltd., Leicester, UK) za vzniku IR částic bezprostředně uvolňující složky.

Tabulka 1 Roztoky bezprostředně uvolňující složky

Látka	Množství (hmotn. %)
(i)	(ϋ)
Methylfenidát.HCl	13,0	13,0
Polyethylenglykol 6 000	0,5	0,5
Polyvinylpyrrolidon	3,5
přečištěná voda	83,5	86,5

Modifikovaně uvolňující složka

Zpožděně uvolňující částice, které obsahují methylfenidát, byly připraveny potažením bezprostředně uvolňujících částic, které byly připraveny podle výše uvedeného příkladu l(a), roztokem určeným pro potahování, který poskytuje modifikované uvolnění a který je detailněji popsán v tab. 2. Bezprostředně uvolňující částice jsou potaženy do různých úrovní až přibližně do 30 % sušiny zrna. Potahování je prováděno např. pomocí zařízení pro potahování fluidní vrstvou.

Tabulka 2 Roztoky určené pro potahování modifikovaně uvolňujících složek

Látka	Množství	hmotn. %
	(0	(ϋ)	(iii)	(iv)	(v)	(vi)	(vii)	(viii)
Eudragit®RS 12.5	49,7	42,0	47,1	53,2	40,6	-	-	25,0
Eudragit®S 12.5	-	-	-	-	-	54,35	46,5	-
Eudragit®L 12.5	-	-	-	-	-	-	-	25,0
Polyvinylpyrrolidon	-	-	-	0,35	0,3	-	-	-
Diethylftalát	0,5	0,5	0,6	1,35	0,6	1,3	1,1	-
Triethylcitrát	-	-	-	-	-	-	-	1,25
Isopropylalkohol	39,8	33,1	37,2	45,1	33,8	44,35	49,6	46,5
Aceton	10,0	8,3	9,3	-	8,4	-	-	-
Talek¹	-	16,0	5,9	-	16,3	-	2,8	2,25
¹ Talek je současně aplikován	aěhem potahování u prostřed	ců ve sloupcíc	í (i), (iv) a (vi).

Test rozpouštění

Složky potažené vrstvou nezávislou na pH, v tab. 2 označeno jako (i) až (v), byly testovány in vitro v zařízení USP Type 1 (100 rpm) podle následujícího protokolu: vzorek byl vždy po odběru převeden do 0,01 N HC1 (900 ml), pH 2,0, 37 °C.

Složky potažené vrstvou nezávislou na pH, v tab. 2 označeno jako (ví) až (viii), byly testovány in vitro v zařízení USP Type 1 (100 rpm) podle modifikované verze metody pro ochranu ve střevě United States Pharmacopoeia (USP 23, 1995, str. 1 795); vzorek je umístěn na 2 h do 0,01 N HC1 a poté je pro zbývající vzorkování převeden do fosfátového pufru pH 6,8.

IR složky byly formulovány pomocí tří zrnek o různé velikosti, jejichž průměry byly 0,5 až 0,6, 0,6 až 0,71 a 0,71 až 0,85 mm. U IR částic, vytvořených potažením těchto tří zrnek o průměru 0,5 až 0,6, 0,6 až 0,71 a 0,71 až 0,85 mm, bylo zjištěno, že ve vodném prostředí uvolní během 20 minut 100 % účinné látky.

Data týkající se rozpouštění modifikovaně uvolňujících složek připravených podle postupu z příkladu l(b), který je uveden výše, jsou uvedeny v tab. 3(a) až 3(c). Tato data ukazují, že charakteristiky uvolnění pro modifikovaně uvolňující složku mohou být změněny prostřednictvím změny složení a tloušťky použité potahové vrstvy.

Tabulka 3(a) Údaje o rozpouštění pro modifikovaně uvolňující složky formulované s roztoky pro potahování, které jsou uvedeny v tab. 2

formulace pro potahování	(i)	(i)	(0	(H)	(M)	(ií)	(iii)	(iii)
hladina potažení (% sušiny zrna)	4%	6 %	10%	4%	6%	8 %	4%	6%
čas (h)	% uvolněné účinné látky
1	0	0	0	8,5	1,3	1,4	6,1	3,0
2	17,0	3,3	0	36,9	7,1	3,7	21,3	8,2
4	51,5	22,1	0	80,0	40,3	15,1	62,3	26,3
6	75,8	46,5	0	92,8	72,4	31,2	82,1	52,6
8	86,0	65,5	10,2	97,5	83,0	47,5	91,3	73,0
10	91,3	76,5	17,3	-	-	-	97,7	86,5

znamená, že měření nebylo provedeno

Tabulka 3(b) Údaje o rozpouštění pro modifikovaně uvolňující složky formulované s roztoky pro potahování, které jsou uvedeny v tab. 2

formulace pro potahování	(iv)	(iv)	(iv)	(v)	(v)
hladina potažení (% sušiny zrna)	10%	15 %	20%	10%	12,5 %
čas (h)	% uvolněné účinné látky
1	3,5	0,9	1,1	1,3	1,0
2	13,4	5,4	2,9	6,1	2,9
4	47,1	22,5	13,8	42,4	21,2
6	80,0	52,0	36,9	77,5	54,4
8	94,8	70,3	61,0	92,4	79,7

• · · • ·

10

103

81,5

76,1

-

znamená, že měření nebylo provedeno

Tabulka 3(c) Údaje o rozpouštění pro modifikovaně uvolňující složky formulované s roztoky pro potahování, které jsou uvedeny v tab. 2

formulace pro potahování	(vi)	(vi)	(vi)	(vi)*	(νϋ)	(vii)	(viii)	(viii)
hladina potažení (% sušiny zrna)	5%	10%	15%	15%	15%	20 %	20 %	30%
čas (h)	% uvolněné účinné látky
1	33,2	0,4	0	0	3,9	0,6	3,8	2,1
2	80,6	9,8	0	0,5	52,0	12,4	7,4	3,1
4	92,2	43,5	10,1	44,0	85,0	61,6	43,7	8,9
6	93,9	61,6	29,9	80,2	89,9	75,3	72,4	36,9
8	94,3	67,5	48,4	69,0	91,4	79,6	79,2	63,9
10	94,4	-	60,0	-	-	-	79,5	73,4

znamená, že měření nebylo provedeno, znamená, že pH fosfátového pufru mělo místo 6,8 hodnotu 7,4

Enkapsulace bezprostředně uvolňujících a zpožděně uvolňujících částic

Bezprostředně a zpožděně uvolňující částice připravené postupem podle příkladu l(a) a (b), které jsou uvedeny výše, byly enkapsulovány do tvrdých želatinových kapslí velikosti 2 v celkové dávce 20 mg. Enkapsulace byla provedena pomocí např. zařízení pro enkapsulaci Bosch GKF 4000S. Celková dávka 20 mg methylfenidátu byla vytvořena 10 mg bezprostředně uvolňující složky a 10 mg modifikovaně uvolňující složky.

Tab. 4 ukazuje profily rozpouštění pro dva mnohočásticové modifikovaně uvolňující prostředky připravené pomocí roztoků pro potahování poskytujících bezprostřední uvolnění, které jsou uvedeny v tab. 1 (ii) a roztoků pro potahování poskytujících modifikované uvolnění, které jsou uvedeny v tab. 2 (vii) a (viii). Tyto výsledky naznačují, že přibližně 50 % účinné látky methylfenidátu.HCl bylo uvolněno během první půl hodiny, přičemž uvolnění z modifikovaně uvolňující složky bylo zpožděno asi o 4 hodiny.

• ·

Tabulka 4 Údaje o rozpouštění pro prostředky obsahující IR složku a modifikovaně uvolňující složku

MR formulace pro potahování	(νϋ)	(viii)
hladina potažení (% nárůstu hmotnosti)	30%	30%
0	0	0
0,5	49,7	50,2
1	49,7	50,5
2	49,8	51,1
4	56,1	54,1
6	65,2	68,0
8	72,2	81,8
10	76,6	87,0

Profily rozpouštění ukázané v tab. 4 naznačují, že prostředky obsahující pH dependentní potažené složky uvolňují methylfenidátovou účinnou látku pulsatilním způsobem. První puls nastává před lha následuje oblast plata, kdy je uvolnění dalšího podílu účinné látky potlačeno. Po oblasti plata následuje druhý puls uvolnění účinné látky, což je vyjádřeno nárůstem koncentrace léku od 4 hodiny dále.

Příklad 2 Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek

Mnohočásticové modifikovaně uvolňující methylfenidátové prostředky podle předmětného vynálezu, které mají bezprostředně uvolňující složku a modifikovaně uvolňující složku, která většinou zahrnuje modifikovaně uvolňující matricový materiál, byly připraveny podle prostředků uvedených v tab. 5(a) a (b).

Tabulka 5(a) 100 mg IR složky je enkapsulováno se 100 mg modifikovaně uvolňující složky (MR) za vzniku produktu o celkové dávce 20 mg

IR složka	hmotn. %	MR složka	hmotn. %
Methylfenidát. HC1	10	Methylfenidát.HCl	10
Mikrokrystalická celulosa	40	Mikrokrystalická celulosa	40
Laktosa	45	Eudragit®RS	45
Povidon	5	Povidon	5

Tabulka 5(b) 50 mg IR složky je enkapsulováno s 50 mg modifikovaně uvolňující (MR) složky za vzniku produktu o celkové dávce 20 mg

IR složka	hmotn. %	MR složka	hmotn. %
Methylfenidát.HCl	20	Methylfenidát.HCl	20
Mikrokrystalická celulosa	50	Mikrokrystalická celulosa	50
Laktosa	28	Eudragit®S	28
Povidon	2	Povidon	2

Uvolnění in vivo

Nq studii lidských křížových reakcí byly zdravým dobrovolníkům aplikovány prostředky podle předmětného vynálezu s dávkou 20 mg methylfenidátu.HCl. Cílem bylo porovnat biodostupnost methylfenidátu.HCl v těchto prostředcích s produktem Ritalin® (Novartis, dávka 10 mg dvakrát v intervalu 4 h). Farmakokinetická zhodnocení byla založena na hladinách methylfenidátu v plasmě, měřených odebíráním vzorků krve v pravidelných intervalech až do 48 h po podání prostředku. Vzorky krve byly rovněž odebrány pro testování a hodnocení prováděná před a po studii.

S odvoláním na obr. 1 odpovídají profily plasmy označené „A“ (modifikovaná složka obsahuje IR částice potažené potahovou vrstvou podle tab. 2 (viii) do 30 %) a „B“ (modifikovaná složka obsahuje IR částice potažené potahovou vrstvou podle tab. 2 (vii) do 30 %) koncentracím methylfenidátu v plasmě, které byly získány u dobrovolníků po orální aplikaci mnohočásticových modifikovaně uvolňujících prostředků, které byly připraveny podle příkladu

1. V obou případech byl profil plasmy kvalitativně podobný kontrole (na obr. 1 označeno jako „kontrola“) typické pro léčby uváděné ve stavu techniky, která se skládá ze dvou IR dávek Ritalinu® aplikovaných po 4 hodinách.

V případě mnohočásticového modifikovaně uvolňujícího prostředku podle předmětného vynálezu, který byl připraven postupem, uvedeným výše v příkladu 1, je první vrchol v profilu plasmy, který se vztahuje k bezprostředně uvolňující složce, podobný ve smyslu C_max a vrcholu souvisejícího s první dávkou Ritalinu® v profilu kontroly. Profil A ukazuje, že charakteristika minima příslušného podávání dvakrát denně (jako je doloženo profilem kontroly) je podobná jako u prostředku podle vynálezu. Profil B rovněž ukazuje významný pokles po počátečním vrcholu v koncentraci v plasmě. Pro oba mnohočásticové modifikovaně uvolňující prostředky, vykazuje modifikovaně uvolňující složka jistý účinek a to zvýšení koncentrací v plasmě 4 hodiny po aplikaci. Výsledkem je druhý vrchol. Tento zjištěný účinek je podobný kontrole.

Z obr. 1 je zřetelné, že mnohočásticové modifikovaně uvolňující prostředky, které byly připraveny podle předmětného vynálezu, jsou ve smyslu profilu plasmy získaného po podání prostředku podobné léčbě zahrnující dávky podávané dvakrát denně (představováno kontrolou). Tohoto in vivo uvolnění methylfenidátu z prostředků podle předmětného vynálezu bylo dosaženo bez jakékoliv ztráty biodostupnosti ve srovnání s Ritalinem®, který je podáván dvakrát denně.

V samostatné studii byly aplikovány 34 dětem s ADHD prostředky podle předmětného vynálezu s 20 mg methylfenidátu HC1. Pro srovnání prostředků „A“ a ,3“ (odpovídá „A“ a .,B“ prostředkům, které jsou popsány výše) s placebem byl použit modelový vzor třídy. Farmakodynamická zhodnocení byla provedena v 9 hodinových intervalech, kdy byly zjišťovány jak pozornost tak i chovám, což bylo měřeno na měřítku SKAMP a výsledek byl získán sledováním počtu pokusů řešit matematické problémy a počtu správných odpovědí. Každý prostředek demonstroval statisticky významnou odlišnost od placeba na úrovni celkové účinnosti měření. Stanovení jednotlivých účinností ukázala, že prostředky a ,3“ jsou podobné s pohledu chování. S ohledem na pozornost a funkční výsledek, se děti s prostředkem „A“ jevily jako více soustředěné na úkoly zaměřené na ruce a pokusily se vyřešit matematické problémy rychleji mezi 4 a 6 hodinami než děti, kterým byl aplikován prostředek ,3“·

Předmětný vynález není omezen pouze na rozsah specifických provedení, která jsou zde popsána. Různé jiné modifikace vynálezu kromě těch, které jsou zde popsány, budou odborníkům v dané oblasti zřetelné z předcházejícího popisu a z následujících nároků.

4

4 4 4

Claims

1. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu účinnou látku a má první složku obsahující první populaci částic, které obsahují účinnou látku a alespoň jednu další složku, přičemž každá další složka obsahuje další populaci částic, které obsahují účinnou látku; účinná látka obsažená v první a dalších složkách je stejná nebo různá; kde alespoň jedna další populace částic obsahujících účinnou látku dále obsahuje modifikovaně uvolňující potahovou vrstvu nebo příležitostně nebo dodatkově modifikovaně uvolňující matricový materiál a to takové, že prostředek orálně podaný subjektu dopraví účinnou látku nebo účinné látky pulsatilním způsobem.

2. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že obsahuje první složku a jednu další složku.

3. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 2 vyznačující se tím, že první složka obsahuje bezprostředně uvolňující složku a další složkou je modifikovaně uvolňující složka.

4. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 3 vyznačující se tím, že modifikovaně uvolňující složka obsahuje částice, které mají modifikovaně uvolňující potahovou vrstvu.

5. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 3 vyznačující se tím, že modifikovaně uvolňující složka obsahuje modifikovaně uvolňující matricový materiál.

6. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že první populace částic obsahujících účinnou látku a alespoň jedna další populace částic obsahujících účinnou látku obsahuje stejnou účinnou látku.

7. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že první populace částic obsahujících účinnou látku obsahuje dvě nebo více účinných látek.

• · • ···· · · · • · · · ♦ · · · · • · · · · · ···

22 ··· · ·· ·· ·· ···

8. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že alespoň jedna další populace částic obsahujících účinnou látku obsahuje dvě nebo více účinných látek.

9. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že účinná látka obsahuje jeden podstatně opticky čistý enantiomer nebo racemickou nebo jinou směs enantiomerů.

10. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že alespoň jedna z první a dalších složek dále obsahuje zesilovač.

11. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že množství účinné látky obsažené v první a dalších složkách je stejné nebo různé.

12. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 11 vyznačující se tím, že množství účinné látky obsažené v každé složce je od asi 0,1 mg do asi 1 g.

13. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 6 vyznačující se tím, že účinnou látkou je methylfenidát nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, enantiomer nebo jejich směs nebo jejích směsi.

14. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že první a další populace částic obsahujících účinnou látku mají odlišné profily rozpouštění in vitro.

15. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že první složkou je bezprostředně uvolňující složka a alespoň jednou další složkou je modifikovaně uvolňující složka.

• 4 4

444· 4 4

4 4

4 444

4 4

4 4 · 4 4 4 444 • 44 4 44 44 · · 444

16. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 15 vyznačující se tím, že v průběhu působení uvolňuje podstatnou část účinné látky z první populace částic obsahujících účinnou látku před tím než uvolní účinnou látku z další populace částic obsahujících účinnou látku.

17. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 1 vyznačující se tím, že in vivo uvolnění účinné látky v subjektu je podobné in vivo uvolnění stejné účinné látky podané ve formě dvou nebo více dávek bezprostředně uvolňující formy.

18. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 13 vyznačující se tím, že in vivo uvolnění účinné látky v subjektu je podobné in vivo uvolnění stejné účinné látky podané ve formě dvou nebo více dávek bezprostředně uvolňující formy.

19. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek nároku 16 vyznačující se tím, že profil rozpouštění in vitro ve vodném prostředí je takový, že asi 50 až 100 % účinné látky obsažené v první populaci částic obsahujících účinnou látku je uvolněno během 4 h od podání prostředku a asi 30 až 100 % účinné látky obsažené v další populaci částic obsahujících účinnou látku je uvolněno mezi 4 a 8 h po podání prostředku.

20. Mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 19 vyznačující se tím, že profil rozpouštění in vitro ve vodném prostředí je takový, že asi 80 až 100 % účinné látky obsažené v první populaci částic obsahujících účinnou látku je uvolněno během 4 h od aplikace prostředku a asi 60 až 100 % účinné látky obsažené v další populaci částic obsahujících účinnou látku je uvolněno mezi 4 a 8 h po podání prostředku.

21. Pevná orální dávkovači forma vyznačující se tím, že obsahuje mnohočásticový modifikovaně uvolňující prostředek podle nároku 1.

• « ·· ·· ·· · • · · ··· · ·· · • · · 9 9 999 999

9 9999 9 9 99 999 99

.. 9 9 9 9 9 9 9 99

24 ··· · ·· ·· ♦····

22. Pevná orální dávkovači forma podle nároku 21vyznačující se tím, že směs prvních a dalších částic obsahujících účinnou látku je naplněna do tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí.

23. Pevná orální dávkovači forma podle nároku 21vyznačující se tím, že první a další složky jsou jednotlivě a nezávisle stlačeny do minitablet a jsou naplněny do tvrdých nebo měkkých želatinových kapslí.

24. Pevná orální dávkovači forma podle nároku 21vyznačující se tím, že první složka je stlačena do první vrstvy tablety s více vrstvami a alespoň jedna další složka je stlačena do další vrstvy tablety s více vrstvami.

25. Pevná orální dávkovači forma podle nároku 21vyznačující se tím, že první a další složky jsou začleněny do rychle se rozpouštějící dávkovači formy.

26. Pevná orální dávkovači forma podle nároku 25 vyznačující se tím, že rychle se rozpouštějící dávkovači formou je rychle rozpustná tableta.

27. Použití mnohočásticového modifikovaně uvolňujícího prostředku podle nároku 1 pro přípravu léku pro léčbu stavu, pro který je charakteristický vznik tolerance pacienta vůči alespoň jedné účinné látce obsažené v prostředku.

28. Použití mnohočásticového modifikovaně uvolňujícího prostředku podle nároku 1 pro přípravu léku pro léčbu onemocnění s poruchami pozornosti.

29. Použití mnohočásticového modifikovaně uvolňujícího prostředku podle nároku 13 pro přípravu léku pro léčbu onemocnění s poruchami pozornosti.

30. Způsob léčby stavu, pro který je charakteristický vznik tolerance pacienta vůči účinné látce podávané během léčby, vyznačující se tím, že obsahuje podávání terapeuticky účinného množství mnohočásticového modifikovaně uvolňujícího prostředku podle nároku 1.

• · • · · • · ···*

31. Způsob léčby onemocnění s poruchou pozornosti vyznačující se tím, že obsahuje podávání terapeuticky účinného množství mnohočásticového modifikovaně uvolňujícího prostředku podle nároku 1.

32. Způsob léčby onemocnění s poruchou pozornosti vyznačující se tím, že obsahuje podávání terapeuticky účinného množství mnohočásticového modifikovaně uvolňujícího prostředku podle nároku 13.

33. Prostředek podle nároku 3vyznačující se tím, že modifikovaně uvolňující složka zahrnuje potahovou vrstvu pH dependentního polymeru, která uvolňuje puls účinné látky z modifikovaně uvolňující složky následující po určité časové prodlevě.

34. Prostředek podle nároku 33 vyznačující se tím, že potahová vrstva pH dependentního polymeru zahrnuje kopolymery methakrylátu.

35. Prostředek podle nároku 33 vyznačuj ící se tím, že potahová vrstva pH dependentního polymeru zahrnuje směs methakrylátových a amoniummethakrylátových kopolymerů v takovém poměru, který je dostatečný pro dosažení pulsu účinné látky z modifikovaně uvolňující složky, který následuje po určité časové prodlevě.

36. Prostředek podle nároku 35vyznačující se tím, že poměr methakrylátových k amoniummethakrylátovýmkopolymerůmje 1:1.