NL8601627A - Vaste houdbare toedieningsvormen met elastische filmbekleding, werkwijzen voor de bereiding daarvan, alsmede de toepassing. - Google Patents

Description

ff.O. 33913 * ^ * 7.

i

Vaste houdbare toedieningsvormen met elastische filmbekleding, werkwijzen voor de bereiding daarvan, alsmede de toepassing.

De uitvinding heeft betrekking op vaste, houdbare toedieningsvormen met elastische filmbekleding.

Vaste toedieningsvormen, zoals tabletten, dragees of korrels kunnen op grond van hun samenstelling onder de invloed van verhoogde 5 luchtvochtigheid en/of verhoogde omgevingstemperatuur tot onaanzienlijke vormveranderingen geneigd zijn, zoals bijvoorbeeld opzwelling, krimp- of scheurvorming, waarbij het werkzame principe van de toedieningsvorm desalniettemin behouden blijft. Deze veranderingen kunnen bij consumenten resp. patiënten een negatieve en afstotende indruk opwek-10 ken. Qn het opkomen van deze indruk te vermijden is geprobeerd dergelijke toedieningsvormen van filmbekledingen met een bepaalde elasticiteit te voorzien, in het bijzonder van polymere bekledingen. Vele be-kledingsstoffen, die echter niet elastisch zijn, zijn bekend en in de handel verkrijgbaar (zie bijvoorbeeld het Amerikaanse octrooischrift 15 4.140.756).

Verrassenderwijze is nu gevonden, dat met een zeer specifiek mengsel van hydroxypropylcellulose en een van twee specifieke acryl harsen in een bepaald kwantitatief mengseltraject een bijzonder elastische, houdbare en in waterige oplossing ontledende filmbekleding vervaardigd 20 kan worden, die ook sterke vormveranderingen van het daarmee beklede gevormde voortbrengsel onbeschadigd kan doorstaan.

De volgens de uitvinding vaste, houdbare toedieningsvorm onderscheidt zich, doordat zij uit een voor vocht en/of temperatuur gevoelig gevormd voortbrengsel uit werkzame stof resp. mengsels van werkzame 25 stof en hulpstoffen en een elastische filmbekleding bestaat, die gekenmerkt is, doordat de in waterige oplossing ontledende elastische filmbekleding in hoofdzaak een a) in water oplosbaar gedeelte van 20-60? hydroxypropylcellulose met een gemiddeld molecuulgewicht 30 van 75.000 en een b) in water onoplosbaar, echter dispergeerbaar gedeelte van 5-20% acryl hars als bj) ethylacrylaat-methylmethacrylaat-70:30-copolymeer met een gemiddeld molecuulgewicht van 80.000 of 35 fy) methyl acrylaat-methylmethacrylaat 30:70 tot 70:30- copolymeer met een gemiddeld molecuulgewicht van 500.000, ioCl 627 ? ’ 'δ 2 20-60¾ glijmiddel, 0,5-5¾ bevochtigingsmiddel en 0-5¾ weekmaker en eventueel extra hulpstoffen bevat. Deze opgaven zijn gew.%.

5 De voorkeur verdient een vaste toedieningsvorm met een in waterige oplossing uiteen vallende elastische filmbekleding uit een a) in water oplosbaar gedeelte van 30-50¾ hydroxypropylcellulose en een b) in water onoplosbaar gedeelte van 8-18¾ acrylhars, 30-50¾ glijmiddel, 1-2% bevocht! gingsmiddel en 0-3¾ weekmaker.

10 Als gevormde voortbrengsels uit werkzame stof en hulpstoffen komen in de farmaceutica gebruikelijke geperste tabletten en korrels in aanmerking, zoals zij volgens bekende werkwijzen vervaardigd kunnen worden. Als werkzame stoffen, die onder invloed van vocht en/of temperatuur vormveranderend kunnen werken, komen bijvoorbeeld kaliumchloride, 15 bijvoorbeeld in de vorm van geperste voortbrengsels volgens EP-B1-0052.076 of diclofenac in de vorm van geperste resinaatvoort-brengsels volgens EP-A2-0122.219 in aanmerking.

Als hulpstoffen voor de gevormde voortbrengsels komen bijvoorbeeld ionenuitwisselaars van het kationogene of anionogene type, bijvoorbeeld 20 verknoopt polyvinylpolypyrrolidon, zetmelen, bijvoorbeeld maïszetmeel of verknoopt zetmeel USP, verknoopt carboxymethylcellulose USP, poly-acrylzuur, verknoopte polyethyleenglycolen, natuurlijke gommen, zoals bijvoorbeeld traganth en alginaten in aanmerking. Als andere werkzame stoffen komen in het bijzonder die in aanmerking, die bij patiënten 25 met maaggevoeligheid maagkwalen kunnen veroorzaken, zoals bijvoorbeeld Pirprofen.

Wat de elastische filmbekleding betreft is hydroxypropylcellulose met een gemiddeld molecuul gewicht van 75.000, in het bijzonder het in de handel door Hercules Inc., Wilmington, Del.

30 (USA) aangeboden Klucel®L geschikt.

Als acrylhars verdient bj) als ethylacrylaat-methylmethacrylaat-70:30-copolymeer, het onder de naam Eudragit® E30D (als 30-procents waterige dispersie) van Röhm Pharma GmbH, Darmstadt (BRD) in de handel ver-35 krijgbare produkten; 63) als methylacrylaat-methylmethacrylaat 30:70-70:30-copolymeer, het onder de naarn Mamma-Resin® 100 (als 31-procents waterige dispersie) van Rohm und Haas, Milaan, Italië in de handel verkrijgbare produkten de voorkeur.

40 Als glijmiddel kan bijvoorbeeld magnesiumstearaat, si 1iciumaerogel 8601327 3 -r· * en in het bijzonder talk toegepast worden.

Als bevocht!gingsmiddel komen bijvoorbeeld glycerylpolysthyleen-glycoloxystearaat (bijvoorbeeld Cremopho»® rh 40) of polyoxyethyleen-sorbitanvetzuurester (bijvoorbeeld TweeiP 80) in aanmerking.

5 Wanneer methyl acrylaat-methylmethacrylaat-copolymeer als acrylhars toegepast wordt, is ook een weekmaker noodzakelijk. Als zodanig is in het bijzonder TriacetirP (glyceroltriacetaat) geschikt.

Als facultatieve toevoegsels in de filmbekleding kunnen o.a. pigmenten, zoals gekleurd ijzeroxide of titaandioxide, en/of smaakstoffen, 10 zoals zoetstoffen (bijvoorbeeld saccharine, natriumcyclamaat of suiker) toegepast worden.

Elke werkwijze en/of elk toestel, die of dat voor een filmdrage-ringswerkwijze geschikt is, is voor de vervaardiging van de toedieningsvorm volgens de werkwijze geschikt, derhalve in het bijzonder dra-15 geertrommels en een bekledingsinrichting met wervelbed.

De aldus vervaardigde toedieningsvormen met elastische filmbekleding hebben de eigenschap, dat de filmbekleding reeds in de maag van de behandelde persoon snel oplost en derhalve kan het weer vrijgemaakte gevormde voortbrengsel zijn werking onmiddellijk overeenkomstig zijn 20 doel ontvouwen.

Voorbeeld I

Samenstelling per tablet per uitgangsivol gens EP-A1 0.052.076) mengsel A. Kernen 25 kaliumchloride 600 mg 6000 g

Eudragit ® E30D (vaste stof) 140 mg 1400 g

Aquacoat®ECD (ethylcellulose 44 mg 440 g als vaste stof) talk 12 mg 120 g 30 Aerosil ® 200 (siliciumdioxide) 2 mg 20 g

Avicel®PH101 (microkri stal lijn 68 mg 680 g cel1 uiose)

Polypiasdone® XL (polyvinylpoly- 50 mg 500 g pyrrolidon) 35 magnesiumstearaat 4 mg 40 g 920 mg 9200 g j» -j if Λ "7 3 O 0 1 ö C 7 “t 4 A. Lak

Klucel®L 14,8 mg 148 g

Eudragit E30D (yaste stof) 4,9 mg 49 g 5 Cremophor RH 40 5 mg 5 g talk 8,8 mg 88 g titaandioxide 1,5 mg 15 q 30,5 mg 305 g 10 totaal 950,5 mg 9505 g

Vervaardiging A. Kernen

Kal iumchloridekri stall en worden met een mengsel van Eudragit® 15 E 30D (dispersie) in een granuleringsinrichting met wervelbed (Aeromatik) bij een temperatuur van de toegevoerde lucht van 28°C besproeid. Na het opsproeien van de totale hoeveelheid van het dispersie-mengsel worden de omhulde KC1-kristal!en ongeveer 10 minuten in de drooginrichting met wervelbed bij een temperatuur van de toegevoerde 20 lucht van 289C gedroogd. Met de gedroogde beklede KC1-kristallen wordt gedurende 10 minuten talk gemengd. Het mengsel wordt over een zeef met een binnenwerkse maaswijdte van 1,5-2 mm gezeefd om eventuele agglomeraten te verwijderen. Avicel ® PH 101, Polyplasdone® XL,

Aerosil ® 200 en magnesiumstearaat worden toegevoegd en er wordt 10 25 minuten gemengd. Het mengsel wordt op een in de handel gebruikelijke tabletteermachine (Kilian Pharma I) tot staafvormige tabletten met een de afmeting 17,4 x 8,6 mm geperst.

B. Lakbekleding 1. Klucel® L en Cremophor® RH40 worden in 1,2 kg gedeminerali- 30 seerd water opgelost. De talk wordt onder roeren toegevoegd en vervolgens gedurende ongeveer 45 minuten gesuspendeerd tot een homogene dispersie aanwezig is. Tenslotte wordt Eudragit E 30D onder roeren toegevoegd.

2. De kernen zijn in een geperforeerde laktrommel (Accela-Cota 24 35 inches) aanwezig en worden onder de volgende proefomstandigheden gelakt: 860 182 7 5 hoeveelheid toegevoerde lucht 300 m3/h hoeveelheid afgevoerde lucht 500 m3/h

temperatuur van de toegevoerde lucht: 35-50°C

5 omwentelingssnelheid van de trommel: 12 omw./min.

pomp: slangperspomp mondstukken: 1-7 ventilatieklep: 170 6 sproeidruk 2 bar

10 temperatuur van de kernen: 25-40°C

Stabiliteitsproef:

De onder vochtige omstandigheden bewaarde tabletten (30°, relatieve luchtvochtigheid 80¾, 1 week) vergroten hun volume tot 30¾. De film-15 bekleding blijkt elastisch en daardoor vertoont de lak op deze tabletten geen scheuren of barsten.

Voorbeeld II Samenstelling A. Kernen (voor 1000 tabletten) 20 (volgens EP-A2 0.122.219)

Diclofenac-natrium 100 g

Cholestyramin USP 200 g

Avicel ® pH 101 37 g

Aerosil ® 200 3,4 g 25 magnesiumstearaat 2,6 g 343,0 g B. Lak (voor 1000 tabletten) methylacrylaat-methylmethacry1aat- 30 copolymeer, (vaste stof) 5,5 g

Triacetin® 0,7 g

Klucel ® L 5,7

Cremophor® RH 40 0,6 g talk 11,0 g 35

Vervaardiging A. Kernen 100 g Diclofenac-natrium worden in 5 liter gedeioniseerd water opgelost en vervolgens worden 200 g Cholestyramin (korrelgrootte 80/um) 40 langzaam in deze oplossing verdeeld. Het mengsel wordt gedurende onge- 3 $ Q 1 £ ? 7 VW J W * S Λ* * 6 veer 12 uren bij 50°C geroerd. Het verkregen resinaat van werkzame stof wordt afgefiltreerd en tot constant gewicht bij 50° onder verminderde druk gedroogd.

De overige vaste bestanddelen worden eerst door een zeef met een 5 maaswijdte van 0,6 mm gedrukt en vervolgens gedurende ongeveer 10 minuten gemengd. Dit mengsel wordt door middel van een excentrische tablet-teringsmachine (Kilian EKO) tot aan weerszijden gewelfde kernen met een gewicht van ongeveer 343 mg en een diameter van 10 mm geperst. Elk tablet bevat werkzame stof overeenkomstig 100 mg Diclofenac-natrium.

10 B. Lakbekledlng 1) Klucel®L en Cremophor® RH 40 worden in 110 g gedeminérali-seerd water opgelost. De talk wordt onder roeren toegevoegd en ongeveer 15 minuten gemengd tot alles homogeen verdeeld is. Tenslotte wordt methyl acryl aat-methylmethacry laat (als 30-procents dispersie) en 15 Triacetin® onder roeren toegevoegd.

2) De kernen worden in een bekledingsinrichting met wervellaag (Aeromatic Strea 1) bij een temperatuur van de toegevoerde lucht van 20°G met de lak besproeid. Na het opsproeien van de totale hoeveelheid van het dispersiemengsel worden de omhulde kernen ongeveer 10 minuten 20 in een droger met wervellaag bij een temperatuur van de toegevoerde lucht van 30°C gedroogd.

Stabiliteitsproef;

Verloopt zoals bij voorbeeld I

Claims (6)

1. Vaste, houdbare toedieningsvorm bestaande uit een voor vochtigheid en/of temperatuur gevoelig gevormd voortbrengsel uit werkzame stof resp. mengsels van werkzame stof en hulpstoffen en een elastische film- 5 bekleding, met het kenmerk, dat de in waterige oplossing uiteen vallende elastische bekleding in hoofdzaak een a) in water oplosbaar gedeelte van 20-60¾ hydroxypropylcellulose met een gemiddeld molecuul gewicht van 75.000 en een 10 b) in water onoplosbaar gedeelte van 5-20% acrylhars als b^) ethylacrylaat-methylmethacrylaat-70:30-copolymeer met een gemiddeld molecuul gewicht van 80.000 of b?) methyl acrylaat-methylmethacrylaat 30:70 tot 70:30- 15 copolymeer met een gemiddeld molecuul gewicht van 500.000, 20-60% glijmiddel, 0,5-5% bevochtigingsmiddel en 0- 5% weekmaker 20 en eventueel extra hulpstoffen bevat.

2. Vaste, houdbare toedieningsvorm volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de filmbekleding in hoofdzaak een a) in water oplosbaar gedeelte van 30-50% hydroxypropylcellulose en een 25 b) in water onoplosbaar gedeelte van 8-18% acrylhars, 30-50% glijmiddel, 1- 2% bevochtigingsmiddel, en 0-3% weekmaker 30 bevat.

3. Werkwijze voor de vervaardiging van een vaste, houdbare toedieningsvorm bestaande uit een voor vochtigheid en/of temperatuur gevoelig gevormd voortbrengsel uit werkzame stof resp. mengsels van werkzame stof en hulpstoffen en een elastische filmbekleding, met het kenmerk, 35 dat het gevormde voortbrengsel van een in waterige oplossing uiteen vallende elastische bekleding, in hoofdzaak bestaande uit een a) in water oplosbaar gedeelte van 20-60% hydroxypropylcellulose met een gemiddeld molecuul gewicht van 75.000 en een 40 b) in water onoplosbaar gedeelte van 360 1 0 i / 5-20¾ acryl hars als b]_) ethyl acryl aat-methylmethacryl aat-70:30-copol ymeer met een gemiddeld molecuul gewicht van 80.000 of b2) methyl acrylaat-methylmethacrylaat 30:70 tot 70:30-5 copolymeer met een gemiddeld molecuul gewicht van 500.000, 20-60¾ glijmiddel, 0,5-5¾ bevocht!gingsmiddel en 0-5¾ weekmaker 10 en eventueel extra hulpstoffen, voorzien wordt.

4. Werkwijze voor de vervaardiging van een vaste, houdbare toedieningsvorm volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het gevormde voortbrengsel van een in waterige oplossing uiteen vallende elastische film-bekleding, in hoofdzaak bestaande uit een 15 a) in water oplosbaar gedeelte van 30-50¾ hydroxypropylcellulose en een b) in water onoplosbaar gedeelte van 8-18¾ acryl hars, 30-50¾ glijmiddel, 20 1-2¾ bevocht!gingsmiddel, en 0-3¾ weekmaker voorzien wordt.

5. Toepassing van een elastische filmbekleding, met het kenmerk, dat de in waterige oplossing uiteen vallende elastische filmbekleding 25 in hoofdzaak een a) in water oplosbaar gedeelte van 20-60¾ hydroxypropylcellulose met een gemiddeld molecuul gewicht van 75.000 en b) een in water onoplosbaar gedeelte van 5-20¾ acrylhars als b]_) ethyl acryl aat-methylmethacryl aat-70:30-copolymeer met een 30 gemiddeld molecuul gewicht van 80.000 of b2) methyl acrylaat-methylmethacrylaat-30:70 tot 70:30-copolymeer met een gemiddeld molecuul gewicht van 500.000, 20-60¾ glijmiddel, 0,5-5¾ bevochtigingsmiddel en 35 0-5¾ weekmaker en eventueel extra hulpstoffen bevat, voor de vervaardiging van een vaste, houdbare toedieningsvorm, bestaande uit een voor vochtigheid en/of temperatuur gevoelig gevormd voortbrengsel uit werkzame stof, resp. mengsels van werkzame stof, hulpstoffen en een elastische filmbekleding.

6. Toepassing van een elastische filmbekleding volgens conclusie 8501 827 -5, met 'het kenmerk, dat de in waterige oplossing uiteen vallende elastische filmbekleding in hoofdzaak een a) in water oplosbaar gedeelte van 30-502 hydroxypropylcellulose en een 5 b) in water onoplosbaar gedeelte van 8-18% acryl hars, 30-50% glijmiddel, 4 1-2% bevocht!gingsmiddel, en 0-3% weekmaker 10 bevat, voor de vervaardiging van een vaste, houdbare toedieningsvorm, bestaande uit een voor vochtigheid en/of temperatuur gevoelig gevormd voortbrengsel uit werkzame stof, resp. mengsels van werkzame stof, hulpstoffen en een elastische filmbekleding. ++++++++++++++++ 8501327'