LU86477A1 - Feste,haltbare darreichungsformen mit elastischem filmueberzug - Google Patents

Description

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Feste, haltbare Darreichungsformen mit elastischem Filmüberzug

Die Erfindung betrifft feste, haltbare Darreichungsformen mit elastischem Filmüberzug.

Feste Darreichungsformen, wie Tabletten, Filmdragees oder Pellets können aufgrund ihrer Zusammensetzung unter dem Einfluss von erhöhter Luftfeuchtigkeit und/oder erhöhter Umgebungstemperatur zu unansehnlichen Formveränderungen neigen, wie z.B. Quellung, Schrumpfung oder Rissbildung, wobei das aktive Prinzip der Darreichungsform trotzdem erhalten bleibt. Diese Veränderungen können beim Konsumenten bzw. Patienten einen negativen und abstossenden Eindruck erwecken. Um das Aufkommen dieses Eindruckes zu vermeiden, ist versucht worden, solche Darreichungsformen mit Filmüberzügen einer gewissen Elastizität zu versehen, insbesondere mit polymeren Ueberzügen. Viele Ueberzugsstoffe, die aber nicht elastisch sind, sind bekannt und im Handel erhältlich (siehe z.B. US Patentschrift 4 140 756).

Es ist nun überraschenderweise gefunden worden, dass mit einer ganz spezifischen Mischung von Hydroxypropylcellulose und einem von zwei spezifischen Acrylharzen in einem bestimmten mengenmässigen , Mischungsbereich ein besonders elastischer, haltbarer und in wässriger Lösung zerfallende Filmüberzug hergestellt werden kann, der auch starke Formveränderungen des damit überzogenen Formkörpers unbeschadet überstehen kann.

Die erfindungsgemässe feste, haltbare Darreichungsform zeichnet sich dadurch aus, dass sie aus einem Feuchtigkeits- und/oder Temperaturempfindlichen Formkörper aus Wirkstoff bzw. Wirkstoffgemischen und - 2 -

Hilfsstoffen und einem elastischen Filmüberzug besteht, die dadurch gekennzeichnet ist, dass der in wässriger Lösung zerfallende v elastische Filmüberzug im wesentlichen einen a) wasserlöslichen Anteil von r- 20-60 % Hydroxypropylcellulose mit mittlerem Molgewicht 75Ό00, und einen b) wasserunlöslichen, jedoch dispergierbarem Anteil von 5-20 % Acrylharz als bi) Acrylsäureäthylester-Methacrylsäuremethylester-70:30-Copolymerisat mit mittlerem Molgewicht von 80'000 oder bz) Acrylsäupemethylester-Methacrylsäuremethylester 30:70 bis 70:30-Copolymerisat mit mittlerem Molgewicht von 500'000, 20-60 % Gleitmittel, 0.5-5 % Netzmittel, und 0-5 % Weichmacher und gegebenenfalls zusätzliche Hilfsstoffe enthält. Diese Angaben verstehen sich in Gew.-%.

Bevorzugt ist eine feste Darreichungsform mit einem in wässriger Lösung zerfallenden elastischen Filmüberzug aus einem a) wasserlöslichen Anteil von 30-50 % Hydroxypropylcellulose, und einem b) wasserunlöslichen Anteil von 8-18 % Acrylharz, 30-50 % Gleitmittel, 1-2 % Netzmittel und 0-3 % Weichmacher.

Als Formkörper aus Wirkstoff und Hilfsstoffen kommen in der Pharmazeutik übliche verpresste Tabletten und Pellets in Frage, wie sie nach bekannten Verfahren hergestellt werden können. Als Wirkstoffe, die unter Feuchtigkeits- und/oder Temperatureinfluss formverändernd wirken können, kommen z.B. Kaliumchlorid, z.B. in der Form von Presslingen gemäss EP-Bl-0052 076 oder Diclofenac in Form von Resinat-Presslingen gemäss EP-A2-0122 219 in Frage.

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Als Hilfsstoffe für die Formkörper kommen z.B. Ionenaustauscher von kationischer oder anionischer Art, z.B. vernetztes Polyvinyl-v polypyrrolidon, Starke, z.B. Maisstärke oder vernetzte Stärke USP, vernetzte Carboxymethylcellulose USP, Polyacrylsäure, vernetzte Polyäthylenglycole, natürliche Gummi, wie z.B. Traganth und Alignate in Frage. Als weitere Wirkstoffe kommen besonders solche in Betracht, die bei magenempfindlichen Patienten Magenbeschwerden verursachen können, wie z.B. Pirprofen.

Was den elastischen Filmüberzug betrifft, so eignet sich als Hydroxypropylcellulose mit mittlerem Molekulargewicht 75 000 insbesondere das im Handel von Hercules Inc., Wilmington, Del. (USA) angebotene Klucel®L.

Als Acrylharz bevorzugt wird bi) als Acrylsäureäthylester-Methacrylsäuremethylester-70t30-Copoly-merisat, das unter der Bezeichnung Eudragit®E30D (als 30%ige wässrige Dispersion) von Rohm Pharma GmbH, Darmstadt (BRD) im Handel erhältliche Produkt; b2) als Acrylsäuremethylester-Methacrylsäuremethylester 30:70 -70:30 -Copolymerisat, das unter der Bezeichnung Mamma-Resin®100 (als 31%ige wässrige Dispersion) von Rohm und Haas, Mailand, Italien im Handel befindliche Produkt.

Als Gleitmittel kann z.B. Magnesiumstearat, Siliciumaerogel und insbesondere Talk verwendet werden.

Als Netzmittel kommen beispielsweise Glycerylpolyäthylenglykol-- oxystearat (z.B. Cremophor® RH 40) oder Polyoxyäthylensorbitanfett- säureester (z.B. Tween® 80) in Frage.

Falls Acrylsäuremethylester-Methacrylsäuremethylester-Copolymerisat als Acrylharz verwendet wird, ist auch ein Weichmacher notwendig.

Als solcher eignet sich insbesondere Triacetin® (Glycerintriacetat).

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Als fakultative Zusätze im Filmüberzug können u.a. Pigmente, wie farbige Eisenoxide oder Titandioxyd, und/oder Geschmackstoffe, wie Süssstoffe (z.B. Saccharin, Na-Cyclamat oder Zucker) verwendet werden.

Jedes Verfahren und/oder Gerät, das sich für ein Filmdragierungs-verfahren eignet, ist für die Herstellung der erfindungsgemässen Darreichungsform geeignet, also insbesondere Dragiertrommeln und Wirbelschichtcoater.

Die so hergestellten Darreichungsformen mit elastischem Filmüberzug haben die Eigenschaft, dass sich der Filmüberzug bereits im Magen des Behandelten rasch auflöst, und somit kann der wieder freigelegte Formkörper seine Wirkung sogleich seinem Zweck entsprechend entfalten.

Beispiel 1:

Zusammensetzung pro Tablette pro Ansatz (gemäss EP-Al 0 052 076) A. Kerne

Kaliumchlorid 600 mg 6000 g

Eudragit® E30D (Feststoff) 140 mg 1400 g

Aquacoat®ECD (Aethylcellulose- 44 mg 440 g

Feststoff)

Talk 12 mg 120 g

Aerosil® 200 (Siliciumdioxid) 2 mg 20 g

Avicel®PH 101 (microkristalline 68 mg 680 g

Cellulose)

Polyplasdone® XL (Polyvinylpoly- 50 mg 500 g pyrrolidon)

Magnesiumstearat 4 mg 40 g 920 mg 9200 g t - 5 - B. Lack

Klucel® L 14.8 mg 148 g

Eudragit E 30D (Feststoff) 4.9 mg 49 g

Cremophor RH 40 5 mg 5g

Talk 8.8 mg 88 g

Titan-dioxid 1.5 mg 15 g 30.5 mg 305 g

Total 950.5 mg 9505 g

Herstellung A. Kerne

Kaliumchloridkristalle werden mit einer Mischung von Eudragit® E 30D (Dispersion) im Wirbelschichtgranulator (Aeromatik) bei einer Zulufttemperatur von 28°C besprüht. Nach Aufsprühen der Gesamtmenge Dispersionsmischung werden die umhüllten KCl-Kristalle ca. 10 Minuten im Wirbelschichttrockner bei 28°C Zulufttemperatur getrocknet. Den getrockneten überzogenen KCl-Kristallen wird während 10 Minuten Talk zugemischt. Die Mischung wird über ein Sieb von 1.5-2 mm lichter Maschenweite abgesiebt, um allfällige Agglomerate zu entfernen. Aviciel® PH 101, Polyplasdone® XL, Aerosil® 200 und Magnesiumstearat wird zugesetzt und während 10 Minuten vermischt.

Die Mischung wird auf einer handelsüblichen Tablettiermaschine (Kilian Pharma I) zu stäbchenförmigen Tabletten mit dem Ausmass von 17.4 x 8.6 mm verpresst.

B. Lacküberzug 1. Klucel® L und Cremophor® RH40 werden in 1,2 kg entmineralisiertem Wasser gelöst. Der Talk wird unter Rühren zugegeben und dann wahrend ca. 45 Minuten suspendiert bis eine homogene Dispersion vorliegt. Am Schluss wird Eudragit E 30D unter Rühren zugefügt.

- 6 - 2. Die Kerne werden in perforierter Lackiertrommel (Accela-Cota 24 inches) vorgelegt und unter folgende Versuchsbedingungen lackiert: - Zuluftmenge 300 m3/h > - Abluftmenge 500 m3/h

- Zulufttemperatur: 35-50°C

- Trommel-Umdrehungsgeschwindigkeit: 12 rpm.

- Pumpe: Schlauchquetschpumpe - Düse: 1-7 - Luftklappe: 170 G.

- Sprühdruck 2 bar

- Temperatur der Kerne: 25-40°C

Stabilitätstest :

Die unter feuchten Bedingungen gelagerten Tabletten (30°, 80 % rel. Feuchtigkeit, 1 Woche) vergrössern ihr Volumen bis zu 30 %. Der Filmüberzug erweist sich als elastisch und somit zeigt der Lack an diesen Tabletten keine Risse oder Sprünge.

Beispiel 2:

Zusammensetzung A. Kerne (für 1000 Tabletten) (gemäss EP-A2 0 122 219)

Diclofenac-Natrium 100 g

Cholestyramin USP 200 g

Avicel® PH 101 37 g

Aerosil® 200 3.4 g > Magnesiumstearat 2.6 g 343.0 g - 7 - B.Lack (für 1000 Tabletten)

Methylacrylatmethylmethacrylat-copolymerisat, (Feststoff) 5.5 g

Triacetin® 0.7 g . Klucel® L 5.7 g

Cremophor® RH 40 0.6 g

Talk 11.0 g

Herstellung A. Kerne 100 g Diclofenac-Natrium werden in 5 Liter deionisiertem Wasser aufgelöst und dann 200 g Cholestyramin (80 pm Korngrösse) langsam in dieser Lösung verteilt. Die Mischung wird während ca. 12 Stunden bei 50°C gerührt. Das enthaltene Wirkstoffrésinât wird abfiltriert und bis zur Gewichtskonstanz bei 50° im Vakuum getrocknet.

Die übrigen festen Ingredienzien werden zunächst durch ein Sieb von 0,6 mm Maschenweite getrieben und dann für ca. 10 Minuten vermischt. Diese Mischung wird mittels einer Exzenter-Tablettierungsmaschine (Kilian ΕΚ0) zu beidseitig gewölbten Kernen von etwa 343 mg Gewicht und 10 mm Durchmesser verpresst. Jede Tablette enthält Wirkstoff entsprechend 100 mg Diclofenac-Natrium.

B. Lacküberzug 1) Klucel® L und Cremophor® RH 40 werden in 110 g entmineralisiertem Wasser gelöst. Der Talk wird unter Rühren zugegeben und ca. 15 Minu-. ten vermischt bis alles homogen verteilt ist. Am Schluss wird

Methylacrylat-methylmethacrylat (als 30 %-ige Dispersion) und Triacetin® unter Rühren zugegeben.

- 8 - 2) Die Kerne werden im Wirbelschichtcoater (Aeromatic Strea 1) bei einer Zulufttemperatur von 20°C mit dem Lack besprüht. Nach dem „ Aufsprühen der Gesamtmenge an Dispersionsmischung werden die umhüllten Kerne ca. 10 Minuten in Wirbelschichttrockner bei 30°C « Zulufttemperatur getrocknet.

Stabilitätstest:

Verläuft wie bei Beispiel 1

Claims (5)

1. Feste, haltbare Darreichungsform bestehend aus einem Feuchtig- » keits- und/oder Temperatur- empfindlichen Formkörper aus Wirkstoff bzw. Wirkstoffgemischen und Hilfsstoffen und einem elastischen Filmüberzug, dadurch gekennzeichnet, dass der in wässriger Lösung zerfallende elastische Filmüberzug im wesentlichen einen a) wasserlöslichen Anteil von 20-60 % Hydroxypropylcellulose mit mittlerem Molgewicht 75'000, und einen b) wasserunlöslichen Anteil von 5-20 % Acrylharz als bi) Acrylsäureäthylester-Methacrylsäuremethylester-70:30-Copolymerisat mit mittlerem Molgewicht von 80'000 oder ba) Acrylsäuremethylester-Methacrylsäuremethylester 30:70 bis 70:30-Copolymerisat mit mittlerem Molgewicht von 500'000, 20-60 % Gleitmittel, 0,5-5 % Netzmittel, und 0- 5 % Weichmacher und gegebenenfalls zusätzliche Hilfsstoffe enthält.

2. Feste, haltbare Darreichungsform gemäss Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Filmüberzug im wesentlichen einen a) wasserlöslichen Anteil von 30-50 % Hydroxypropylcellulose, und einen b) wasserunlöslichen Anteil von 8-18 % Acrylharz, 30-50 % Gleitmittel, 1- 2 % Netzmittel, und 0-3 % Weichmacher enthält. - 10 -

3. Verfahren zur Herstellung einer festen haltbaren Darreichungsform bestehend aus einem Feuchtigkeits- und/oder Temperatur-empfindlichen „ Formkörper aus Wirkstoff bzw. Wirkstoffgemischen und Hilfsstoffen und elastischem Filmüberzug, dadurch gekennzeichnet, dass der - Formkörper mit einem in wässriger Lösung zerfallenden elastischen Filmüberzug, bestehend im wesentlichen aus einem a) wasserlöslichen Anteil von 20-60 % Hydroxypropylcellulose mit mittlerem Molgewicht 75'000, und einem b) wasserunlöslichen Anteil von 5-20 % Acrylharz als bi) Acrylsäur.eäthylester-Methacrylsäuremethylester-70:30-Copolymerisat mit mittlerem Molgewicht von 80'000 oder bg) Acrylsäuremethylester-Methacrylsäuremethylester 30:70 bis 70:30-Copolymerisat mit mittlerem Molgewicht von 500'000, 20-60 % Gleitmittel, 0.5-5 % Netzmittel, und 0-5 % Weichmacher und gegebenenfalls zusätzliche Hilfsstoffe, versehen wird.

4. Verfahren zur Herstellung einer festen, haltbaren Darreichungsform gemäss Patentanspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Formkörper mit einem in wässriger Lösung zerfallenden elastischen Filmüberzug, bestehend im wesentlichen aus einem a) wasserlöslichen Anteil von 30-50 % Hydroxypropylcellulose und einem - b) wasserunlöslichen Anteil von 8-18 % Acrylharz, 30-50 % Gleitmittel, 1-2 % Netzmittel und 0-3 % Weichmacher, versehen wird. 1 Verwendung eines elastischen Filmüberzuges, gekennzeichnet, dass der in wässriger Lösung zerfallende elastische Filmüberzug im wesentlichen einen - 11 - a) wasserlöslichen Anteil von 20-60 % Hydroxypropylcellulose mit mittlerem Molgewicht 75000, und b) einen wasserunlöslichen Anteil von 5-20 % Acrylharz als bi) Acrylsäureäthylester-Methacrylsäuremethylester-70:3Q-Copoly-^ merisat mit mittlerem Molgewicht von 80'000 oder hz) Acrylsäuremethylester-Methacrylsäuremethylester-30:70 bis 70:30-Copolymerisat mit mittlerem Molgewicht von 500'000, 20-60 % Gleitmittel, 0,5-5 % Netzmittel, und 0-5 % Weichmacher und gegebenenfalls zusätzliche Hilfsstoffe enthält, zur Herstellung einer festen, haltbaren Darreichungsform, bestehend aus einem Feuchtigkeits- und/oder Temperatur empfindlichen Formkörper aus Wirkstoff, bzw. Wirkstoffgemischen, Hilfsstoffen und einem elastischen Filmüberzug.

6. Verwendung eines elastischen Filmüberzuges gemäss Anspruch 5, gekennzeichnet, dass der in wässriger Lösung zerfallende elastische Filmüberzug im wesentlichen einen a) wasserlöslichen Anteil von 30-50 % Hydroxypropylcellulose und einen b) wasserunlöslichen Anteil von 8-18 % Acrylharz, 30-50 % Gleitmittel, 1-2 % Netzmittel, und 0-3 % Weichmacher enthält, zur Herstellung einer festen, haltbaren Darreichungsform, bestehend aus einem Feuchtigkeits-und/oder Temperatur empfindlichen Formkörper aus Wirkstoff, bzw. Wirkstoffgemischen, Hilfsstoffen und einem elastischen Filmüberzug. FO 7.4 HF0/bg*