JPH09511994A

JPH09511994A - 医薬処方

Info

Publication number: JPH09511994A
Application number: JP7526673A
Authority: JP
Inventors: グリメット，フランシス・ウォルター; デイビッドソン，ナイジェル・フィリップ・マクリース
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1994-04-14
Filing date: 1995-04-07
Publication date: 1997-12-02
Also published as: EP0752850A1; US20020086056A1; EP0752850B1; DE69525148T2; GB9407386D0; US6838094B2; WO1995028148A1; US6136345A; US6358528B1; DE69525148D1

Abstract

(57)【要約】医薬有効物質を含み、放出遅延コーティングでコーティングされ、第２医薬有効物質を含む外包層で囲まれた中心よりなる錠剤処方。

Description

【発明の詳細な説明】医薬処方本発明は、経口投与用錠剤処方、特にβ−ラクタム抗生物質および所望により β−ラクタマーゼ阻害剤よりなる処方に関する。 β−ラクタム抗生物質を含む多数の公知錠剤処方は１日３回経口投与されることが必要である。１日２回以下の投与のみで十分な経口処方が必要とされている。遅延放出または徐放錠剤処方を形成させる方法、例えば、錠剤を放出遅延コーティングでコーティングし、または個々の顆粒をかかるコーティングでコーティングし、これらのコーティングされた顆粒を錠剤中に圧縮する方法は公知である。本明細書中で使用する「放出遅延」は、特に示さない限り、徐放するように遅延化された放出、すなわち、有効物質が錠剤から徐々に放出されるように遅延化された放出、および遅延放出するように遅延化された放出、すなわち、初期遅延の後で放出が開始するまたは放出速度が増加するように遅延化された放出の両方を意味する。３水和物形態のβ−ラクタム抗生物質アモキシシリンとクラブラン酸カリウムなどのアルカリ金属塩形態のβ−ラクタマーゼ阻害剤クラブラン酸との公知抗生物質の組み合わせの遅延放出または徐放形態の製造において、特別の問題が生じる。これは、アモキシシリン３水和物が水性媒体中で比較的不溶性である一方、クラブラン酸カリウムが非常に溶解性、吸湿性かつ湿気感受性であり、かかる２成分を含有する単一処方から適合した速度でかかる２成分を徐放または遅延放出させることが困難だからである。本発明によれば、錠剤処方は、第１医薬有効物質を含み放出遅延コーティングでコーティングされた中心よりなり、該コーティングされた中心自体が第２医薬有効物質を含む外包層で囲まれていることを特徴とする。本発明の錠剤処方は経口投与に適し、外包層からの第２有効物質の初期急速放出の結果としての徐放および／または遅延放出、およびコーティングされた中心からの第１有効成分の徐放または遅延放出を提供する。外包層は、中心に空気および大気湿気が入るのを防ぐのにも機能しうる。放出遅延コーティングを有する本発明の錠剤中の単一の比較的大きい中心は、より小さい多数の顆粒のコーティングに要するほどのコーティング物質を要せず、したがって、比較的低い錠剤重量につながりうる。錠剤処方中の第１および第２医薬有効物質はそれぞれ個々におよび／または一緒にβ−ラクタム抗生物質および所望によりβ−ラクタマーゼ阻害剤よりなる。適切には、β−ラクタム抗生物質は、所望によりβ−ラクタマーゼ阻害剤クラブラナート（本明細書中で用いる「クラブラナート」なる語は特に断らない限りクラブラン酸およびその塩の両方を意味する）、例えば特にクラブラン酸カリウムと組み合わせた、例えば３水和物形態のアモキシシリンであってもよい。第１および第２有効物質は共に、所望によりβ−ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせたβ −ラクタム抗生物質よりなる同じ有効物質よりなってもよい。第１および第２有効物質が共にアモキシシリンおよびクラブラナートよりなる場合、アモキシシリン：クラブラナートの相対比は、中心および外包層で異なっていてもよく、錠剤中で全体の比率となる。中心および外包層中のアモキシシリン：クラブラナート比および全体比はそれぞれ広範囲で変化してもよく、例えば３０：１〜１：１、典型的には１２：１〜２：１で変化しうる。好ましい比はおよそ８：１〜４：１±２５％である。錠剤中の有効物質の量は、最大許容１日用量以下で変化してもよく、典型的にはほぼ表示一単位用量であってもよい。例えばアモキシシリンおよびクラブラナートの場合、単一錠剤は１２５、２５０、５００、７５０または８７５ｍｇのアモキシシリンおよび６２.５、１２５また２５０ｍｇのクラブラナート（該重量はそれぞれ遊離酸として表されている）を含有していてもよい。典型的には、錠剤全体は、名目上、５００ｍｇのアモキシシリンおよび１２５ｍｇのクラブラナート、または８７５ｍｇのアモキシシリンおよび１２５ｍｇのクラブラナートを含有していてもよい。あるいは、これらの重量は２個以上の錠剤に分割されてもよい。典型的には、例えば、中心は第１および第２成分の合計重量の２５〜７５％を含有していてもよく、外包層はその７５〜２５％を含有していてもよい。アモキシシリンおよびクラブラナートの場合、１つの具体例では、中心および外包層は共にクラブラナートおよびアモキシシリンを含有していてもよい。例えば、中心はクラブラナートの２５〜７５％およびアモキシシリンの２５〜７５％を含有していてもよく、外包層中にバランス量が含有されている。例えば、中心は、それぞれ遊離酸として１００〜４００ｍｇのアモキシシリンおよび３０〜９５ｍｇのクラブラナートを含有していてもよい。別の具体例では、クラブラナートが中心中に全く含有されないで、クラブラナートのすべてが、例えば急速放出形態で、外包層中に含有されていてもよい。かかる具体例は、クラブラナート血漿濃度ピークを最大にするのを援助しうる。もう１つの代替的具体例では、クラブラナートが外包層中に全く含有されないで、クラブラナートのすべてが中心中に含有されていてもよい。中心はいずれかの便宜な形状であってもよく、必ずしも、錠剤全体の形状に直接関連している必要はなく、典型的には、いずれかの適当なまたは便宜な、例えば通常の錠剤形態内で、中心は球状、楕円状または偏回転楕円状であってもよい。中心および外包層は共に、所望によりクラブラン酸カリウムと組み合わされていてもよい、アモキシシリン３水和物などのそれぞれの有効物質を含む圧縮された成分の圧縮物（コンパクト）よりなるものであってもよい。中心中の有効物質は、微小化または可溶化形態で存在していてもよい。中心および外包層は、有効物質のほかに、圧縮錠剤技術において通常の添加物を含有していてもよい。かかる錠剤中の適切な添加物には、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸二カルシウムまたはその混合物などの希釈剤、微結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル−セルロース、ポリビニルピロリドン、前ゼラチン化デンプン、アラビアゴム、その混合物などの結合剤、微結晶セルロース（結合剤および崩壊剤の両機能を果たす）、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、その混合物などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの滑沢剤、コロイドシリカ、タルク、デンプンなどのグライダント（glidant）または流動補助剤、乾燥無晶シリカなどの安定化剤、着色剤、香味剤などが含まれる。中心および外包層は、同一または異なる割合の同一または異なる添加物を含有していてもよい。中心は、その成分の圧縮混合物から、適切には、当該分野において公知の通常の顆粒化法により製造されてもよい顆粒形態で製造されてもよい。好ましくは、該顆粒は、顆粒成分の乾燥顆粒化法、例えば粉砕、混合、スラッギング、ついで粉砕、または粉砕、混合またはローラー圧縮、ついで粉砕により製造される。該顆粒は、顆粒化法の結果導入された通常の添加物、例えばステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を、通常量、例えばステアリン酸マグネシウムの約０.５〜１重量％含んでいてもよい。適切には、該顆粒は、１０〜８０メッシュ、適切には１０〜４０メッシュ、例えば１６〜３０メッシュの大きさである。放出遅延コーティングは、高分子物質、例えば腸溶性ポリマー（「腸溶性ポリマー」なる語は、胃の酸性環境に比べ腸のより弱酸性環境で優先的に溶解するポリマーを意味する技術用語である）であってもよい。腸溶性コーティングは、例えば、酢酸フタル酸セルロース、酢酸コハク酸セルロース、フタル酸メチルセルロース、フタル酸エチルヒドロキシセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、ポリ酪酸酢酸ビニル、ビニル酢酸−無水マレイン酸コポリマー、スチレン−マレイン酸モノエステルコポリマー、アクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、メタクリラート−メタクリル酸−アクリル酸オクチルコポリマーなどの腸溶性ポリマーなどの実質的に通常のコーティング物質であってもよい。これらは単独でまたは上記以外のポリマーと組み合わせて使用してもよい。また、腸溶性コーティングは、アルキルセルロース誘導体、例えばエチルセルロースなど、架橋ポリマー、例えばスチレン−ジビニルベンゼンコポリマーなど、ヒドロキシル基を有する多糖類、例えばデキストラン、エピクロロヒドリン、ジクロロヒドリン、１,２−、３,４−ジエポキシブタンなどの二官能性架橋剤で処理されたセルロース誘導体など、生体中で分解も溶解もしない不溶性物質をも含んでいてもよい。また、腸溶性コーティングは、デンプンおよび／またはデキストランをも含んでいてもよい。好ましいコーティング物質は、例えば（遊離カルボキシル基）：（メチルでエステル化されたカルボキシル基）が１：＞３、例えばおよそ１：１または１：２で平均分子量が１３５０００であるメタクリル酸およびメタクリル酸メチルに基づけばコポリマーであり、アニオン性である医薬上許容されるメタクリル酸コポリマーである。かかるポリマーは、商品名ユードラジット（Eudragit、商標）、例えばユードラジットＬシリーズ、例えばユードラジットＬ１２．５（Eudragit L 12.5、商標）、ユードラジットＬ１２．５Ｐ（Eudragit L 12.5P、商標）、ユードラジットＬ１００（Eudragit L100、商標）、ユードラジットＬＩ００−５５（Eudragi t LI00-55、商標）、ユードラジットＬ−３０（Eudragit L-30、商標）、ユードラジットＬ−３０Ｄ−５５（Eudragit L-30 D-55、商標）、ユードラジットＳ（Eudragit S、商標）シリーズ、例えばユードラジットＳ１２.５（Eudragit S 12.5、商標）、ユードラジットＳ１２．５Ｐ（Eudragit S 12.5P、商標）、ユードラジットＳ１００（Eudragit S100、商標）、ユードラジットＮＥ（Eudragit NE、商標）シリーズ、例えばユードラジットＮＥ３０Ｄ（Eudragit NE30D、商標）、ユードラジットＲＬ（Eudragit RL、商標）シリーズ、例えばユードラジットＲＬ１２.５（Eudragit RL12.5、商標）、ユードラジットＲＬ１００（Eudrag it RL100、商標）、ユードラジットＲＬＰＯ（Eudragit RL PO、商標）、ユードラジットＲＬ３０Ｄ（Eudragit RL 30D、商標）、ユードラジットＲＳ（Eudr agit RS、商標）シリーズ、例えばユードラジットＲＳ１２.５（Eudragit RS12. 5、商標）、ユードラジットＲＳ１００（Eudragit RS100、商標）、ユードラジットＲＳＰＯ（Eudragit RS PO、商標）、ユードラジットＲＳ３０Ｄ（Eudrag it RS 30D、商標）で販売されている。これらのポリマーのいくつかは公知であり、例えばｐＨ５.５の水性媒体中で溶解性を有する腸溶性ポリマーおよび上記の、例えば商業的に入手可能な「ユードラジット（Eudragit、商標）」腸溶性ポリマー、例えばユードラジットＬ−３０（Eudragit L-30、商標）、すなわちメタクリル酸ジメチルアミノエチルから合成されたカチオン性ポリマー、「ユードラジットＳ（Eudragit S、商標）」および「ユードラジットＮＥ（Eudragit NE、商標）」として販売されている。かかるポリマーは、単独でまたは可塑剤と共に使用してもよい。かかるコーティングは、通常、液体媒体を使用して施され、可塑剤の性質は該媒体が水性であるか非水性であるかに依存する。水性可塑剤には、プロピレングリコールまたは「シトロフレックス（Citroflex）」または「シトロフレックスＡ２（Citroflex A2）」（商標）（主にクエン酸トリエチルまたはクエン酸アセチルトリエチル）が含まれる。非水性可塑剤にはこれら、およびフタル酸ジエチルおよびジブチルおよびセバシン酸ジブチルも含まれる。含まれる可塑剤の量は当業者に明らかである。また、腸溶性コーティングは、タルク、シリカ、モノステアリン酸グリセリルなどの抗粘着剤をも含んでいてもよい。可塑剤および抗粘着剤の量は、一般に、当該分野における通常量であってもよい。典型的には、コーティングは、およそ１０〜２５重量％の可塑剤およびおよそ５０重量％以下の抗粘着剤、例えば５〜２０重量％の抗粘着剤を含んでいてもよい。腸溶性コーティングは、腸溶性コーティング物質を、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、塩化メチレン、塩化エチレン、酢酸エチルなど、またはそれらの混合物などの適当な媒体に溶解または懸濁し、得られた溶液または懸濁液を中心上に噴霧してコーティングし、ついで気流で十分乾燥しスクリーニングすることにより中心に施されてもよい。上記の好ましい腸溶性コーティング物質の場合、該腸溶性コーティング物質を溶媒、例えば水に溶解または懸濁し、流動床系を使用して中心上にコーティングしてもよい。水を使用する場合、好ましくは、活性化ポリメチルシロキサンなどの抗泡剤も含める。特に、クラブラン酸カリウムなどの高溶解性または湿気感受性の有効物質を含有する中心の場合、放出遅延コーティング層を施す前に、まず中心に１以上のサブコーティングを施し、その結果サブコーティングが放出遅延コーティングの下にくるようにするのが望ましいかもしれない。適当なサブコーティング物質には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えば公知型のＥ５およびＥ１５（商標）（混合物）が含まれる。また、放出遅延コーティング層を施した後、１以上のオーバーコーティングを施し、その結果オーバーコーティングが放出遅延コーティングの上にくるようにするのが望ましいかもしれない。適当なオーバーコーティング物質には、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのコポリマー、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。オーバーコーティングはサブコーティングと同じ物質であってもよい。典型的には、かかるコーティングは水性フィルムコーティングの公知技術により施されてもよい。外包層は、コーティングされた中心を多量の粉末化または顆粒化された外包物質成分で外包する一般の常法により、コーティングされた中心に施されてもよい。かかる外包物質の顆粒は、当該分野で公知の、中心顆粒の製造に関して上記した通常の顆粒化法により製造されてもよい。外包層自体は、サブコーティングおよびオーバーコーティングが中心に施されるのと同様の公知のフィルムコーティング技術により施されてもよい、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースの最終外部コーティングでコーティングされてもよい。本発明の錠剤は、まず胃中で外包層中の有効物質が放出され、コーティングされた中心がその有効物質含有物をより遅く放出するという有利な効果を与える。このように、初期放出物質のインビボ崩壊が起こるにつれて、ついで中心から有効物質が放出されて、伸張された血液濃度プロフィールが得られる。中心上の放出遅延コーティングが腸溶性コーティングであれば、中心からの有効物質の放出は腸内で起こるかもしれない。したがって、本発明は、放出遅延コーティングでコーティングされ第１医薬有効物質を含む中心を形成させ、ついで第２医薬有効物質を含む外包層で該中心をコーティングする工程よりなる本明細書中に記載の医薬処方の製造法をも提供する。クラブラン酸およびその誘導体、例えばクラブラン酸カリウムなどの塩は、非常に湿気に敏感であり、クラブラナートを含有する本発明の顆粒および処方を製造するために行われるすべての操作は低い相対湿度の条件下、例えば３０％ＲＨ未満、理想的には実際と同じくらい低い相対湿度下で行われるべきである。また、本発明は、有効治療物質として使用するための本明細書中に記載の医薬処方をも提供する。また、本発明は、細菌感染症の治療で使用するための本明細書中に記載の医薬処方をも提供する。また、本発明は、細菌感染症の治療で使用するための医薬の製造における本明細書中に記載の処方の使用をも提供する。また、本発明は、本明細書に記載の医薬処方の有効量を投与することを特徴とするヒトまたは動物における細菌感染症の治療方法をも提供する。本発明の錠剤の断面図を示す図１に関し、以下に本発明を例示する。図１において、錠剤（全体（１））は、サブコーティング（３）、腸溶性コーティング（４）およびオーバーコーティング（５）で順次コーティングされた中心（２）よりなる。コーティングされた中心（２−５）自体は、錠剤（１）の全体の形状を形成する外包層（６）内に入っており、外包層（６）自体は保護フィルムコーティング（７）でコーティングされている。中心（２）および錠剤（１）の相対的大きさ、およびコーティング層（３）、（４）、（５）、（６）、（７）の厚さは正確な縮尺率で書かれているのではなく、例示にすぎない。実施例１それぞれ名目上５００ｍｇおよび８７５ｍｇのアモキシシリンを３水和物として含有し、共に１２５ｍｇのクラブラナートをクラブラン酸カリウムとして含有する錠剤１および２を製造した。中心錠剤１および２の中心は同じ組成を有し、同じ方法で製造した。その処方は以下のとおりであった。乾燥ポリプラスドンＸＬは崩壊剤として存在する。シロイドＡＬ１は、有効物質の加水分解による分解を防ぐための乾燥剤である。ステアリン酸マグネシウムは滑沢剤として存在する。微結晶セルロースは錠剤結合剤および崩壊剤である。＊％範囲欄は、挙げられている成分の適当な％範囲を示唆する。中心は、以下の方法により製造した。１．顆粒化１.１高速で振動ハンマーミルを使用して前に刃のついた０.０６３''ふるいを通し、アモキシシリン３水和物を粉砕した。１.２粉砕されたアモキシシリン３水和物をクラブラン酸カリウム、ポリプラスドン、シロイドＡＬ１、ステアリン酸マグネシウムの一部および微結晶セルロースの一部と混合した。１.３１.２からの混合物をスラッギングまたはローラー圧縮した。１.４中程度の速度で、前に刃がついており０.０６３''ふるいのついた振動ハンマーミルを通して、１.３からの圧縮物または薄片を粉砕した。２．圧縮％１.４からの圧縮顆粒 94.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 微結晶セルロース 5.0 ２.１１.４からの顆粒を残りのステアリン酸マグネシウムおよび残りの微結晶セルロースと混合した。２.２２.１で調製した圧縮混合物から中心重量が４５０ｍｇ、硬度１５〜２０Ｋｐシュロイニガー（Schleuniger）になるよう中心を製造した。２.３ついで、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水性懸濁液で中心をフィルムサブコーティングし、さらにユードラジット（Eudragit）腸溶性コーティングにより、さらに最後にヒドロキシプロピルメチルセルロースのオーバーコーティングでコーティングした。ヒドロキシプロピルメチルセルロース中心サブコーティングおよびオーバーコーティング％ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ５ 4.95 ヒドロキシプロピルメチルセルロースＥ１５ 1.65 ポリエチレングリコール６０００ 0.98 ポリエチレングリコール４０００ 0.98 二酸化チタン 6.45 精製水ピーエイチアー（PhEur） 100.0に調整重量１８ｍｇのコーティングを中心に施した。ユードラジットフィルムコーティング組成％ユードラジットＬ３０Ｄ（Eudragit L30D、商標） 15.00 アンチフォームＭ（Antifoam M、商標） 0.15 クエン酸アセチルトリエチル 2.25 微小化タルク 3.00 ポンプで出された水 100.0に調整重量２１.１ｍｇの腸溶性コーティングを中心に施した。ヒドロキシプロピルメチルセルロースコーティングによる中心の５ｍｇ／錠の最終オーバーコーティングを施した。コーティングドラム（アクセラコタ（Acce1acota）、ドリアム（ Driam）またはヒコタ（Hicota））中、断続的空気噴霧法により、低い湿度条件を用いて、この３個のフィルムコーティングを中心に施して急速乾燥した。上記からの中心を組み込んだ錠剤の製造錠剤１５００ｍｇアモキシシリン（アモキシシリン３水和物として）１２５ｍｇクラブラン酸（クラブラン酸カリウムとして）中心に外包層を以下の方法により施した。１．外包物質の顆粒化１.１高速で振動ハンマーミルを使用して前に刃のついた０.０６３インチふるいを通し、アモキシシリン３水和物を粉砕した。１.２粉砕されたアモキシシリン３水和物をクラブラン酸カリウム、ポリプラスドン、シロイドＡＬ１、ステアリン酸マグネシウムの一部および微結晶セルロースの一部と混合した。１.３１.２からの混合物をスラッギングまたはローラー圧縮した。１.４中程度の速度で作動する前に刃がついており０.０６３''ふるいのついた振動ハンマーミルを通して、１.３からの圧縮物または薄片を粉砕した。１.５１.４からの顆粒を残りのステアリン酸マグネシウムおよび残りの微結晶セルロースと混合した。２．外包層の適用錠剤あたり（ｍｇ）腸溶性コーティング中心 494.2 （フィルムコーティング）圧縮混合物（錠剤外包） 635.8 錠剤重量 1130.0 ヒドロキシプロピルメチルセルロースフィルムコーティング 27.0 フィルムコーティング錠剤 1157.0 特別に設計された錠剤プレス、例えば、中心打錠製造に適合させたキリアン（ Kilian）ＲＸ機に中心を供給した。この機械は、打錠ダイ中に該圧縮混合物「錠剤外包」および中心を、ついでさらに一定量の圧縮混合物「錠剤外包」を添加し、中心／圧縮全混合物を圧縮して１１３０ｍｇの錠剤を形成させた。該打錠プレスは、中心を含有しない錠剤を排除するように設計されているものであった。別法として、個々の錠剤は手動で製造することができた。２７ｍｇのコーティングを該錠剤に施し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース水性フィルムコーティングを用いて、該錠剤を水性フィルムコーティングした。この方法は、空気噴霧法により、コーティングドラム、例えばアクセラコタ（ Accelacota）（ドリアム（Driam）またはヒコタ（Hicota））中で行った。錠剤２８７５ｍｇアモキシシリン（アモキシシリン３水和物として）１２５ｍｇクラブラン酸（クラブラン酸カリウムとして）外包層錠剤１に関して上記したとおり、スラッギングまたはローラー圧縮法により外包層物質を調製した。２．外包層の適用錠剤あたり（ｍｇ）提示１で記載した腸溶性コーティング中心（フィルムコーティング） 494.2 圧縮混合物（錠剤外包） 800.0 錠剤重量 1294.2 ヒトロキシプロピルメチルセルロースフィルムコーティング 32.0 フィルムコーティング錠剤 1326.2 中心を含有しない錠剤を排除するように装備され設計された中心打錠プレスに該圧縮混合物および中心を供給した。別法として、個々の錠剤は手動プレスで製造することができた。それぞれ中心を含有する該錠剤を、ドラムコーティング単位、例えばアクセラコタ（Accelacota）（ドリアム（Driam）またはヒコタ（Hicota）中、ヒドロキシプロピルメチルセルロース懸濁液を用いて、フィルムコーティング重量が３２ｍｇになるまで水性フィルムコーティングした。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者デイビッドソン，ナイジェル・フィリップ・マクリースアメリカ合衆国37620テネシー州ブリストル、ウィーバー・パイク、ブリストル・インダストリアル・パーク（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．第１医薬有効物質を含み放出遅延コーティングでコーティングされた中心よりなり、該コーティングされた中心自体が第２医薬有効物質を含む外包層で囲まれていることを特徴とする錠剤処方。２．錠剤処方中の第１および第２医薬有効物質がそれぞれ個々におよび／または一緒にβ−ラクタム抗生物質および所望によりβ−ラクタマーゼ阻害剤よりなることを特徴とする請求項１記載の錠剤処方。３．第１および第２有効物質が共に、所望によりクラブラナートと組み合わせられていてもよいアモキシシリンよりなることを特徴とする請求項２記載の錠剤処方。４．中心および外包層が共にクラブラナートおよびアモキシシリンを含有することを特徴とする請求項３記載の錠剤処方。５．クラブラナートのすべてが外包層中に含有されていることを特徴とする請求項３記載の錠剤処方。６．クラブラナートのすべてが中心中に含有されていることを特徴とする請求項３記載の錠剤処方。７．中心および外包層が共に、それぞれの有効物質を含む圧縮された成分の圧縮物よりなることを特徴とする上記請求項のいずれか１項に記載の錠剤処方。８．放出遅延コーティングが腸溶性ポリマーであることを特徴とする上記請求項のいずれか１項に記載の錠剤処方。９．放出遅延コーティング層の下に１以上のサブコーティングを有する上記請求項のいずれか１項に記載の錠剤処方。１０．放出遅延コーティング層の上に１以上のオーバーコーティングを有する上記請求項のいずれか１項に記載の錠剤処方。１１．添付図面に関して実質的に上記したとおりの請求項１〜１０のいずれか１項に記載の錠剤処方。１２．放出遅延コーティングでコーティングされ第１医薬有効物質を含む中心を形成させ、ついで第２医薬有効物質を含む外包層で該中心をコーティングする工程よりなる請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬処方の製造法。１３．有効治療物質として使用するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬処方。１４．細菌感染症の治療で使用するための請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬処方。１５．細菌感染症の治療で使用するための医薬の製造における請求項１〜１１のいずれか１項に記載の処方の使用。１６．請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬処方の有効量を投与することを特徴とするヒトまたは動物における細菌感染症の治療方法。