KR100502478B1 - 클라불란산과베타락탐계항생물질을포함하는세균감염증치료제용약학적조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 클라불란산과 베타 락탐계 항생물질을 포함하는 세균감염증 치료제용 약학적 조성물에 관한 것으로, 베타 락탐계 항생물질의 약동력학적 특성을 변화시켜 베타 락탐계 항생물질의 최고혈중농도 도달시간을 클라불란산과 같거나 길어지도록 하여, 클라불란산이 먼저 베타 락타마제를 생산하는 세균과 접촉하도록 하고, 그 결과 베타 락타마제의 활성을 저해함으로써 가수분해되는 베타 락탐계 항생물질을 최소화시킨 것이다. 이 클라불란산-베타 락탐계 항생물질의 약학적 조성물은 베타 락타마제 생산 세균감염증에 대한 치료효과를 상승적으로 개선시킨다.

Description

클라불란산과 베타 락탐계 항생물질을 포함하는 세균감염증 치료제용 약학적 조성물
본 발명은 클라불란산과 베타 락탐계 항생물질을 포함하는 세균감염증 치료제용 약학적 조성물에 관한 것으로, 베타 락탐계 항생물질의 약동력학적 특성을 변화시켜 베타 락탐계 항생물질의 최고혈중농도 도달시간을 클라불란산과 같거나 길어지도록 하여, 클라불란산이 먼저 베타 락타마제를 생산하는 세균과 접촉하도록 하고, 그 결과 베타 락타마제의 활성을 저해함으로써 가수분해되는 베타 락탐계 항생물질을 최소화시킨 것이다. 이 클라불란산-베타 락탐계 항생물질의 약학적 조성물은 베타 락타마제 생산 세균감염증에 대한 치료효과를 상승적으로 개선시킨다.
베타 락탐계 항생물질의 항균 작용의 본질은 살균 작용인데, 그 살균 기전은 독특하게 세균에만 나타나므로 매우 안전한 것으로 알려져 있다. 따라서 현재 세균감염을 퇴치하는데 베타 락탐계 항생물질인 페니실린 및 세팔로스포린류가 광범위하게 사용되고 있다. 그러나 베타 락탐 항생물질이 광범위하게 사용됨에 따라 세균은 베타 락탐계 항생물질에 대한 내성을 획득하게 되었으며, 가장 대표적인 내성 기전은 베타 락탐계 항생물질을 가수분해하여 항균활성을 소실시키는 베타 락타마제의 작용인 것으로 알려져 있다. 이러한 베타 락타마제 생산에 의하여 내성을 획득한 세균에 의한 세균감염증을 치료하기 위하여서는, 내성 균주가 생산하는 베타 락타마제의 기질로 작용하지 않는 다른 베타 락탐계 항생물질을 사용하거나 또는 베타 락탐 이외의 항생물질을 사용할 수 있으며, 또 다른 방법으로 내성 균주가 생산하는 베타 락타마제의 활성을 억제시키는 물질을 베타 락탐계 항생물질과 병용함으로써 베타 락타마제를 불활성화시키고 베타 락탐계 항생물질이 작용하도록 할 수 있다 (Expert Opinion on Investigational Drugs, 4(8): 693∼704, 1995).
클라불란산은 베타 락탐계 항생물질의 일종으로 공지 화합물이며 (GB 1,508,977), 그 자체만으로는 항균력이 약하지만 많은 세균에 있어서 베타 락탐계 항생물질에 대한 내성의 원인이 되는 베타 락타마제에 대하여 강한 친화성을 가지고 있으며, 이 효소에 대하여 비가역적으로 결합하여 그 활성을 억제하기 때문에 베타 락탐계 항생물질들과 병용하면 항균력이 현저히 증가되는 것으로 보고되어 있다 (Expert Opinion on Investigational Drugs, 4(8): 693-704, 1995).
그러나, 지금까지 클라불란산과 베타 락탐계 항생물질로 구성된 조성물이 실용화된 예는 클라불란산과 매우 유사한 약동력학적 특성을 나타내는 아목시실린과 티카르실린의 조성물에 불과할 뿐 다른 베타 락탐계 항생물질과의 조성물이 실용화된 바는 없었다.
본 발명자들은 신규의 클라불란산-베타 락탐계 항생물질-조성물에 대한 연구를 하여 오던 중 클라불란산에 노출된 베타 락타마제 생산 균주의 경우에는 배양상등액 중의 클라불란산을 제거하더라도 베타 락타마제 활성이 저해되며, 그 결과 베타 락탐계 항생물질의 항균력이 현저히 개선되는 반면, 베타 락탐계 항생물질이 클라불란산보다 먼저 베타 락타마제 생산 균주에 노출되는 경우에는 상당량의 베타 락탐계 항생물질이 베타 락타마제에 의하여 분해됨으로써 클라불란산의 베타 락타마제 저해활성이 항균력 개선 효과에 충분히 반영되지 못한다는 사실을 발견하였다. 이러한 사실은 클라불란산-베타 락탐계 항생물질 조성물에 의하여 항균력이 개선된다 하더라도, 베타 락타마제를 생산하는 세균 감염증을 치료하기 위하여 클라불란산-베타 락탐계 항생물질 조성물을 인체에 경구 투여하는 경우 클라불란산보다 최고혈중농도 도달시간이 짧은 베타 락탐계 항생물질의 경우에는 클라불란산과의 조성물에 의하여 치료효과가 충분히 개선되지 않는다는 것을 의미한다.
한편 베타 락탐계 항생물질의 최고혈중농도 도달시간이 길어지도록 약물 방출 속도를 조절한 서방출성 제제의 예로는 세파클로르 (일본특허공보 평8-2793)와 세팔렉신 (특허공보 93-6433) 등을 들 수 있으며, 이러한 서방출성 베타 락탐계 항생물질은 일반제제와 비교할 때 1일 약물투여 횟수가 감소됨으로써 용법이 간단하고, 유효혈중농도를 장시간 유지하게 됨으로써 유효성 증가를 기대할 수 있으나, 이러한 세팔렉신 및 세파클로르 서방출성 제제의 경우 베타 락타마제 세균 감염증에 대하여는 효과적인 치료수단이 될 수 없다는 문제점이 있다.
따라서, 이러한 사실에 기초하여 본 발명자들은 클라불란산과의 조성물에 의하여 항균력이 개선되는 것으로 알려져 있기는 하나 이제까지 클라불란산과의 조성물로 실용화되지 않은 베타 락탐계 항생물질들의 최고혈중농도 도달 시간을 클라불란산과 같거나 길어지도록 약동력학적 특성을 변화시켜, 클라불란산이 먼저 베타 락타마제를 생산하는 세균과 접촉하여 효소의 활성을 저해함으로써 베타 락타마제에 의하여 가수분해되는 베타 락탐계 항생물질을 최소화할 수 있도록 베타 락탐계 항생물질들의 약물 방출속도를 조절하면, 클라불란산과의 단순 조성물에 비하여 베타 락타마제 세균 감염증에 대한 치료효과가 월등히 개선됨을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 베타 락타마제 생산 세균 감염증에 대한 치료효과가 우수한 클라불란산 및 베타 락탐계 항생물질을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 베타 락탐계 항생물질들의 최고혈중농도 도달 시간을 클라불란산과 같거나 길어지도록 약동력학적 특성을 변화시킴으로써 사람 또는 동물에서 베타 락타마제 생산 세균 감염증에 대한 치료효과 및 용법이 개선된 클라불란산 및 베타 락탐계 항생물질을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 조성물은 베타 락탐계 항생물질들의 첫 번째 혈중농도 피크(peak) 도달 시간이 클라불란산과 같거나 길어지도록 하고, 동시에 2회 이상의 혈중농도 피크를 나타내도록 약동력학적 특성을 변화시킴으로써 사람 또는 동물에서 베타 락타마제 생산 세균 감염증에 대한 치료효과 및 용법을 개선할 수 있다.
본 발명의 조성물은 베타 락탐계 항생물질들의 혈중농도 도달 시간을 클라불란산과 같거나 길어지도록 함과 동시에, 생물학적 반감기도 길어지도록 약동력학적 특성을 변화시킴으로써 사람 또는 동물에서 베타 락타마제 생산 세균 감염증에 대한 치료효과 및 용법을 개선할 수 있다.
본 발명의 조성물은 클라불란산과의 조성물에 의하여 항균력이 개선되는 것으로 알려져 있기는 하나 이제까지 클라불란산과의 조성물로 실용화되지 않은 베타 락탐계 항생물질 및 클라불란산을 포함한다.
본 발명의 클라불란산-베타 락탐계 항생물질 조성물에 사용되는 클라불란산에는 클라불란산 칼륨 염이 포함된다.
본 발명의 클라불란산-베타 락탐계 항생물질 조성물에 사용되는 베타 락탐계 항생물질에는 페니실린류로는 디크록사실린, 레남피실린, 메실리남, 메즈로실린, 메치실린, 벤질페니실린, 설베니실린, 시클라실린, 아목시실린, 아스폭시실린, 아즈로실린, 아즈트레오남, 아지도실린, 아팔실린, 암피실린, 에피실린, 카베니실린, 크록사실린, 탈암피실린, 티카르실린, 페녹시메칠페니실린, 프로피실린, 피밤피실린, 피페라실린 및 후루크록사실린 등이 포함되며; 세파로스포린류로는 로라카르베프, 목사락탐, 세파드록실, 세파만돌, 세파만돌 나페이트, 세파세트릴, 세파졸린, 세파클로르, 세파트리진, 세파피린, 세팔렉신, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세페타메트 피복실, 세페핌, 세포니시드, 세포독심 프로섹틸, 세포탁심, 세포테탄, 세포티암, 세포티암 헥세틸, 세포페라존, 세폭시틴, 세퓨록심, 세퓨록심 악세틸, 세퓨조남, 세프디니르, 세프라딘, 세프로질, 세프메타졸, 세프미녹스, 세프미녹심, 세프부페라존, 세프술로딘, 세프카넬 달록세이트, 세프크리딘, 세프타지다임, 세프트리악손, 세프티부텐, 세프티족심, 세프피라마이드, 세프피롬, 세프피미졸 및 세픽심 등이 포함된다.
특히, 베타 락탐계 항생물질 중 클라불란산과의 조성물 투여에 의하여 세균 감염증, 예를 들어 중이염, 요로감염증, 호흡기감염증 및 피부감염증 등에 대한 우수한 치료 효과가 기대되는 베타 락탐계 항생물질로는 세파클로르, 세파트리진, 세팔렉신 및 세프로질 등을 들 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 정제, 과립, 캡슐, 분말, 시럽, 연고, 좌제 및 피하, 근육, 정맥 또는 점적 주사제 등의 일반적인 약제학적 조성물의 형태로 베타 락타마제를 생산하는 그람 양성균 및 음성균을 포함한 세균 감염증의 예방 또는 치료를 위하여 효과적으로 이용될 수 있다. 또한 본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여, 비경구 투여 등 공지의 투여방법으로 사람 또는 동물에게 투여된다.
본 발명의 약학적 조성물에 사용되는 클라불란산과 베타 락탐 항생물질은 유리산, 약학적으로 허용되는 염 또는 생체에서 가수분해되는 에스테르의 형태로 사용 가능하며, 순도는 중량 대비 85 % 이상이 적당하고, 특히 98 % 이상이 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물에 클라불란산의 1일 투여량은 유리산으로 0.5∼15 mg/kg 범위이고, 최적 투여량은 1∼7.5 mg/kg 이며 증상에 따라 투여량을 증감할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에서 클라불란산의 함량은 25∼1000 mg 이 적당하며, 최적 함량은 25∼500 mg 이다.
본 발명의 약학적 조성물에서 클라불란산과 베타 락탐계 항생물질의 비율은 중량비로 50:1∼1:50 의 범위에서 상승작용을 나타내며, 세균 감염증의 치료를 위하여는 2:1∼1:8 의 범위가 가장 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물에서 클라불란산과 베타 락탐계 항생물질의 1일 투여량 및 최대 투여량은 공지사실의 권장량이 적당하다. 예를 들어 세파클로르는 1회 투여량이 250 mg 또는 500 mg 이 적당하며, 1일 최대 투여량은 4000 mg 까지 가능하고, 세파트리진은 1회 투여량이 250 mg 이 적당하며, 1일 최대 투여량은 1000 mg 까지 가능하다.
본 발명의 약학적 조성물에서 클라불란산과 세파클로르의 비율은 2:1∼1:8 의 범위가 가장 적당하며, 경구 투여를 위한 제제중 클라불란산의 함량은 25∼1000 mg, 세파클로르의 함량은 62.5∼500 mg 이 적당하다.
본 발명의 약학적 조성물에서 클라불란산과 세파트리진의 비율은 2:1∼1:8 의범위가 가장 적당하며, 경구적 투여를 위한 제제 중 클라불란산의 함량은 25∼1000 mg, 세파트리진의 함량은 62.5∼500 mg 이 적당하다.
본 발명의 약학적 조성물에서 클라불란산과 베타 락탐계 항생물질 조성물에 의한 치료효과를 극대화하기 위하여 투여후 베타 락탐계 항생물질의 최고혈중농도 도달 시간이 클라불란산과 같거나 길어지도록 약물방출 속도를 조절할 수 있도록 제조할 필요가 있다. 또한, 베타 락탐계 항생물질들의 첫 번째 혈중농도 피크(peak) 도달 시간이 클라불란산과 같거나 길어지게 함과 동시에 2회 이상의 혈중농도 피크를 나타낼 수 있도록 하고, 베타 락탐계 항생물질들의 최고혈중농도 도달 시간이 클라불란산과 같거나 길어지게 함과 동시에 생물학적 반감기도 길어지게 하기 위하여 약물 방출 속도를 조절할 수 있도록 본 발명의 약학적 조성물을 제조할 필요가 있다.
약물 방출 속도 조절 특성을 갖는 제제의 제조를 위한 선행기술로는 다음과 같은 기술내용이 공지사실화되어 있다. 첫째, 위장관액에 잘 녹지 않는 중합체와 약물을 함께 타정하여 위장관에서 약물을 서서히 방출시키는 단일투여형태 제제 (Int. J. Pharmaceutics , 67: 1620, 1978), 둘째, 약물을 물에 잘 녹는 부형제와 혼합하여 적당한 과립기로 과립을 제조한 후 그 위에 장액에서 잘 녹는 중합제를 코팅하여 약물의 체내혈중농도를 장시간 유지시켜 주는 소립자 다핵 투여형태 (미국특허 4,250,166), 셋째, 소화관내에서 약물이 전혀 방출되지 않는 시간 (lag-time)을 형성하고 방출개시시간을 조절할 수 있는 방출개시시간 제어형태 (일본공개특허 공보 소 62-30709) 등이 알려져 있다.
이와 같은 약물 방출 속도 조절 특성을 갖는 제제는 제제화학자들에게 일반적으로 알려져 있는 방법으로 제조가 가능하며, 본 발명에서 제공하고자 하는 약학적 조성물에서 베타 락탐계 항생물질의 약물 방출 속도 조절을 위하여는 방출개시시간 제어형태가 바람직하다.
방출개시시간 제어형태 제제의 예로는 물불용성막 성분으로 저치환도 히드록시프로필 셀루로오즈 (hydroxypropyl cellulose), 팽윤제 성분으로 히드록시프로필메틸셀루로오즈 (hydroxypropylmethyl cellulose)를 사용하여, 물의 침투에 의하여 유도되는 고분자 매트릭스의 팽윤력에 의해 피막을 붕괴시켜 메토프로롤 (metoprolol)의 방출을 제어하는 제제가 보고되었을 뿐 (Membrane, 20(4): 263, 1995) 아직까지 베타 락탐계 항생물질에 대한 제제화 예는 없다.
본 발명자들은 클라불란산과의 조성물에 의하여 항균력이 개선되는 것으로 알려져 있기는 하나 이제까지 클라불란산과의 조성물로 실용화되지 않은 베타 락탐계 항생물질과 클라불란산의 조성물에서, 베타 락탐계 항생물질의 약동력학특성 조절에 의한 베타 락타마제 생산 세균감염증 치료효과에 대하여 검토한 결과, 베타 락타마제 생산 대장균 EB13 을 감염시킨 마우스 모델에서 클라불란산과 베타 락탐계 항생물질의 조성물을 투여하였을 때 베타 락탐계 항생물질의 최고혈중농도 도달 시간의 변화에 의하여 베타 락타마제 생산 세균 감염증에 대한 치료효과에 큰 차이가 있다는 사실을 발견하였다.
즉, ⅰ) 베타 락탐계 항생물질 단일제 투여 실험군, ⅱ) 베타 락탐계 항생물질의 최고혈중농도 도달 시간이 클라불란산보다 짧게 설정된 클라불란산-베타 락탐계 항생물질 조성물 투여 실험군, ⅲ) 베타 락탐계 항생물질의 최고혈중농도 도달 시간이 클라불란산과 유사하게 설정된 클라불란산-베타 락탐계 항생물질 조성물 투여 실험군, ⅳ) 베타 락탐계 항생물질의 최고혈중농도 도달 시간이 클라불란산보다 길어지도록 설정된 클라불란산-베타 락탐계 항생물질 조성물 투여 실험군, ⅴ) 베타 락탐계 항생물질의 최고혈중농도 도달 시간이 클라불란산의 최고혈중농도 도달 시간과 유사하도록 조절하는 조건과 클라불란산보다 늦게 나타날 수 있는 조건을 동시에 반영할 수 있도록 설정된 클라불란산-베타 락탐계 항생물질 조성물 투여실험군의 치료효과 비교시, 베타 락탐계 항생물질의 최고혈중농도 도달 시간이 클라불란산의 최고혈중농도 도달 시간과 유사하도록 조절하는 조건 또는 클라불란산보다 늦게 나타날 수 있는 조건을 반영할 수 있도록 설정된 클라불란산-베타 락탐계 항생물질 조성물 투여 실험군의 치료효과가 베타 락탐계 항생물질의 최고혈중농도 도달 시간이 클라불란산보다 빠르게 설정된 클라불란산-베타 락탐계 항생물질 조성물 투여 실험군에 비하여 월등히 우수함을 확인하였다.
또한, 모의 실험 (in vitro simulation) 장치를 사용하여 공지사실로 잘 알려져 있는 사람에서의 베타 락탐계 항생물질과 클라불란산의 약동력학적 특성과 치료효과가 우수한 것으로 확인된 클라불란산-베타 락탐 항생물질 조성물 투여실험군의 약동력학 특성이 반영되도록 배양액 중 세파클로르와 클라불란산의 농도를 조절하면서 배양액 중 경시적인 생균수 변화를 측정한 결과, 베타 락탐계 항생물질의 최고혈중농도 도달 시간이 클라불란산의 최고혈중농도 도달 시간과 유사하도록 조절하는 조건 또는 클라불란산보다 늦게 나타날 수 있는 조건을 반영할 수 있도록 설정된 실험군의 살균력이 베타 락탐계 항생물질의 최고혈중농도 도달 시간이 클라불란산보다 빠르게 설정된 실험군에 비하여 월등히 우수함을 확인하였다.
이와 같은 결과는 클라불란산보다 최고혈중농도 도달 시간이 짧은 베타 락탐계 항생물질과 클라불란산 조성물에서 베타 락탐계 항생물질들의 최고혈중농도 도달 시간을 클라불란산과 동등 또는 길어지도록 약물 방출 속도를 조절하였을 때 베타 락탐계 항생물질과 클라불란산의 단순 조성물에 비하여 베타 락타마제 생산 세균 감염증에 대하여 월등한 약효 개선 효과가 있음을 의미한다.
상기와 같은 상황을 토대로 하여 본 발명의 클라불란산-베타 락탐계 항생물질 조성물에서, 방출개시시간 제어 형태의 베타 락탐계 항생물질 제제로 베타 락탐계 항생물질의 방출개시시간을 조절함으로써 베타 락탐계 항생물질들의 최고혈중농도 도달 시간이 클라불란산과 같거나 길어지도록 약동력학적 특성을 변화시켜 베타 락타마제 생산 세균인 대장균 EB13 감염증에 대한 치료 효과가 클라불란산-베타 락탐계 항생물질 단순 조성물에 비하여 월등히 개선되는 사실에 대하여 다음의 실험예에 의하여 상세히 설명한다. 또한 본 발명의 조성물의 제제화 방법은 제조실시예에 의하여 상세히 설명한다.
하기 실험예 및 제조실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 내용이 이들에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실험예 1)
본 발명자들은 임상적으로 중요한 베타 락타마제 생산균주를 선발하고 클라불란산과 베타 락탐계 항생물질의 조성물에 의한 항균력의 상승작용을 판정하기 위하여 일본화학요법학회의 최소발육저지농도 (MIC) 측정법 (일본화학요법학회지, 29(1): 76-79, 1981)에 따라 다음과 같이 항균력을 측정하였다.
멸균된 시험관에 뮐러힌톤브로스 (Mueller Hinton Broth) 또는 5 % 말혈청 함유 뮐러힌톤브로스를 10 ml씩 분주한 후 각 균주를 한 백금이씩 접종한 다음 37 ℃에서 18 시간 동안 정치 배양하였다. 항생제 각각을 약 10 mg씩 달아 증류수에 녹인 다음 2 mg/ml가 되도록 한 후 시험관에서 0.5 mg/ml 까지 2배씩 순차적으로 희석하여 항생물질 용액을 제조하였다. 클라불란산 용액 0.5 ml와 베타 락탐계 항생물질 용액 0.5 ml씩을 페트리 접시에 분주한 다음 멸균하여 45∼50 ℃로 냉각시킨 뮐러힌톤한천 (Mueller Hinton Agar) 배지 또는 5 % 말혈청 함유 뮐러힌톤한천배지 9 ml씩을 가하여 잘 섞은 후 굳혀서 최소발육저지농도 측정용 평판을 제조하였다. 위의 균배양액 0.11 ml를 취하여 10 ml의 젤라틴 함유 생리식염수 (BSG)가 들어 있는 멸균시험관에 섞어 접종균액을 제조한 다음 항생물질이 들어있는 평판에 균접종기를 사용하여 접종한 후 37 ℃에서 18시간 배양하여 육안으로 균의 성장 여부를 관찰하여 MIC 를 측정, 비교하였으며, 그 결과를 표 1∼10 에 나타내었다.
표 1∼10 에서 볼 수 있는 것처럼 본 시험에 사용된 베타 락타마제 생산균주들에 대하여 세파클로르와 세파트리진은 클라불란산과의 조성물에 의하여 매우 우수한 항균력 개선이 관찰되었다.
[표 1]
대장균 EB-3에 대한 클라불란산과 세파클로르의 조성물 효과
Figure pat00001
[표 2]
클렙시엘라 뉴모니애 EB-37에 대한 클라불란산과 세파클로르의 조성물 효과
Figure pat00002
[표 3]
프로테우스 불가리스 FP1187에 대한 클라불란산과 세파클로르의 조성물 효과
Figure pat00003
[표 4]
프로테우스 미라빌리스 FP240 에 대한 클라불란산과 세파클로르의 조성물 효과
Figure pat00004
[표 5]
스태필로코커스 아우레우스 FP1191에 대한 클라불란산과 세파클로르의 조성물 효과
Figure pat00005
[표 6]
대장균 EB-3에 대한 클라불란산과 세파트리진의 조성물 효과
Figure pat00006
[표 7]
클렙시엘라 뉴모니애 EB-37에 대한 클라불란산과 세파트리진의 조성물 효과
Figure pat00007
[표 8]
프로테우스 불가리스 FP1187에 대한 클라불란산과 세파트리진의 조성물 효과
Figure pat00008
[표 9]
프로테우스 미라빌리스 FP240에 대한 클라불란산과 세파트리진의 조성물 효과
Figure pat00009
[표 10]
스태필로코커스 아우레우스 FP1191에 대한 클라불란산과 세파트리진의 조성물 효과
Figure pat00010
실험예 2)
본 발명자들은 임상적으로 중요한 광범위 기질 특이성-베타 락타마제 (extended broad spectrum β-lactamase)를 생산하는 대장균 EB13을 선발하고 클라불란산에 노출된 대장균 EB13에 대한 베타 락탐계 항생물질의 항균력을 측정하였다.
본 발명에서는 멸균된 시험관에 뮐러힌톤브로스를 10 ml씩 분주한 후 대장균 EB13을 한 백금이 접종한 다음 37 ℃에서 18시간 동안 정치배양하였다. 이 균액을 신선한 뮐러힌톤브로스에 옮겨 37 ℃에서 4∼5 시간 동안 진탕 배양한 대수 증식기의 대장균 EB13을 클라불란산과 세파클로르와 접촉하도록 30분간 처리한 다음 원심분리하여 약물을 제거한 후 실험예 1의 방법에 따라 MIC를 측정, 비교한 결과를 표 11에 나타내었다.
표 11에서 볼 수 있는 것처럼 대장균 EB13에 클라불란산과 세파클로르를 30분간 처리한 다음 원심분리하여 약물을 제거한 경우에는 클라불란산의 농도에 관계없이 세파클로르의 항균력이 개선되는 결과를 나타낸 반면, 클라불란산을 전처리 하지 않은 실험군에서는 세파클로르의 항균력 개선 효과가 나타나지 않았다. 표 11에 나타난 바와 같이 클라불란산 처리 실험군에서 세파클로르의 항균력 개선에 대한 클라불란산 자체의 항균력에 의한 영향은 없는 것으로 확인되었으므로 이와 같은 세파클로르의 항균력 개선은 클라불란산의 전처리 시간 중 대장균 EB13이 생산하는 베타 락타마제가 클라불란산과의 비가역적인 결합 형성에 의하여 불활화됨을 의미한다.
[표 11]
클라불란산과 세파클로르의 전처리에 따른 대장균 EB13의 세파클로르 감수성
Figure pat00011
실험예 3)
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 임상적으로 중요한 광범위 기질 특이성-베타 락타마제를 생산하는 대장균 EB13을 선발하고 클라불란산에 노출된 대장균 EB13에 대한 베타 락탐계 항생물질의 항균력을 측정하였다.
본 발명에서는 멸균된 시험관에 뮐러힌톤브로스를 10 ml씩 분주한 후 대장균 EB13을 한 백금이 접종한 다음 37 ℃에서 18 시간 동안 정치배양하였다. 이 균액을 신선한 뮐러힌톤브로스에 옮겨 37 ℃에서 4∼5 시간 동안 진탕 배양한 대수 증식기의 대장균 EB13을 클라불란산과 세파클로르와 접촉하도록 30 분간 처리한 다음 원심분리하여 약물을 제거한 후 37 ℃로 가온된 신선한 뮐러힌톤브로스에 106∼107 CFU/ml이 되도록 접종한 다음 표 12에 나타낸 바와 같이 약물을 첨가하고 진탕배양을 계속하면서 배양시간에 따른 생균수를 측정하였다.
[표 12]
대장균 EB13의 증식곡선에 대한 영향 평가 실험군
Figure pat00012
도 1에서 볼 수 있는 것처럼 대장균 EB13에 클라불란산과 세파클로르를 30분간 처리한 다음 원심분리하여 약물을 제거한 경우에는 세파클로르의 항균력이 개선되는 결과와 마찬가지로 일단 클라불란산에 노출된 실험군의 경우에는 세파클로르의 생육 저해 효과가 개선되는 결과를 나타낸 반면, 클라불란산을 전처리하지 않은 실험군과 세파클로르를 전처리한 실험군에서는 세파클로르의 생육 저해 효과가 개선되지 않았다. 또한 클라불란산 처리 실험군에서 세파클로르의 생육 저해 효과가 개선된 것은 클라불란산 자체의 항균력에 의한 영향은 아닌 것으로 확인되었으므로 이와 같은 세파클로르의 대장균 EB13에 대한 생육 저해 효과 개선은 클라불란산의 전처리 시간 중 대장균 EB13이 생산하는 베타 락타마제가 클라불란산과의 비가역적인 결합 형성에 의하여 불활성화됨을 의미한다.
이와 같은 결과로부터 본 발명에서는 클라불란산에 노출된 베타 락타마제 생산 균주의 경우에는 배양상등액 중의 클라불란산을 제거하더라도 베타 락타마제 활성이 저해되며, 그 결과로 베타 락탐계 항생물질의 항균력이 현저히 개선되는 반면, 베타 락탐계 항생물질이 클라불란산보다 먼저 베타 락타마제 생산 균주에 노출되는 경우에는 상당량의 베타 락탐계 항생물질이 베타 락타마제에 의하여 분해됨으로써 클라불란산의 베타 락타마제 저해활성이 항균력 개선 효과에 충분히 반영되지 못한다는 사실을 발견하였다. 이러한 사실에 기초하여 본 발명자들은 클라불란산과의 조성물에 의하여 항균력이 개선되는 것으로 알려져 있기는 하나 이제까지 클라불란산과의 조성물로 실용화되지 않은 베타 락탐계 항생물질들 중 사람에서 클라불란산보다 최고혈중농도 도달 시간이 짧은 베타 락탐계 항생물질들의 최고혈중농도 도달 시간을 클라불란산과 같거나 길어지도록 약동력학적 특성을 변화시켜 클라불란산이 먼저 베타 락타마제를 생산하는 세균과 접촉하여 효소의 활성을 저해함으로써 베타 락타마제에 의하여 가수분해되는 베타 락탐계 항생물질을 최소화할 수 있는 클라불란산-베타 락탐계 항생물질 조성물이 클라불란산과의 단순 조성물에 비하여 월등한 약효 개선 효과를 나타낼 수 있음을 확인하였다.
실험예 4)
실험예 2 및 실험예 3의 시험관내 시험결과로부터 클라불란산보다 최고혈중농도 도달 시간이 짧은 베타 락탐계 항생물질들의 최고혈중농도 도달 시간을 클라불란산과 같거나 길어지도록 약동력학적 특성을 변화시켜 클라불란산이 먼저 베타 락타마제를 생산하는 세균과 접촉하여 효소의 활성을 저해함으로써 베타 락타마제에 의하여 가수분해되는 베타 락탐계 항생물질을 최소화할 수 있는 클라불란산-베타 락탐계 항생물질 조성물이, 베타 락탐계 항생물질이 클라불란산보다 먼저 베타 락타마제를 생산하는 세균과 접촉하게 되는 클라불란산-베타 락탐계 항생물질 단순 조성물에 비하여 월등히 우수한 약효 개선 효과가 예측되기는 하나 이와 같은 결과가 감염증 모델에서의 치료효과 개선으로 나타나는 것을 확인할 필요가 있다.
본 발명에서는 사람에서의 치료효과를 예측할 수 있는 약효 확인 실험 모델로 대장균 EB13 감염 마우스의 혈중 및 복수 (ascitic fluid)에서의 생균수 감소효과를 평가하기로 하였으며, 클라불란산보다 최고혈중농도 도달 시간이 짧은 베타 락탐계 항생물질로 세파클로르를 사용한 클라불란산-베타 락탐계 항생물질 조성물에서 세파클로르 또는 클라불란산의 투여 간격을 조절하여 약물 방출 속도를 조절하였다.
대장균 EB13을 트립티케이스소이 한천 (Trypticase Soy Agar, Difco) 배지를 사용하여 37 ℃에서 18시간 배양한 다음 집균하여 적당한 농도가 되도록 5 %(w/v) 뮤신 (mucin, Difco) 용액에 현탁시켰다. 위의 균현탁액을 1군당 8마리의 일본 챨스리버 (Charles-River)사의 체중 18∼22 g, 4주령의 숫놈 ICR 마우스 복강에 0.5 ml씩 접종 후 0.5시간의 시차를 두고 세파클로르와 클라불란산을 투여한 다음 각 실험군에서 혈중 생균수를 측정한 결과를 도 2에 나타내었다.
세파클로르 10 mg/kg 투여군 (실험군 A)의 경우에는 약물 투여 2시간 후에는 균이 증식하지 않았으나 4시간 후에는 대조군과 유사한 균 농도로 증식되어 약물 투여에 의한 살균 효과가 나타나지 않았다.
세파클로르-클라불란산 단순 조성물의 사람 투여시 예상되는 약동력학적 특성이 나타나는 조건으로 설정된 세파클로르 10 mg/kg 투여 30분 후 클라불란산 5 mg/kg 투여군 (실험군 B)과 세파클로르의 최고혈중농도 도달 시간을 늦춤으로써 클라불란산과 유사한 최고혈중농도 도달 시간을 나타낼 수 있을 것으로 생각되는 조건으로 실험조건을 설정한 세파클로르-클라불란산 (10/5 mg/kg) 동시 투여군 (실험군 D)의 경우에는 약물 투여 2시간 후에는 감염 초기 균 농도의 1/100 수준으로 생균수가 감소되었으나 4시간 후에는 균이 재증식 하였다.
세파클로르의 최고혈중농도가 클라불란산보다 늦게 나타날 수 있는 조건으로 실험조건을 설정한 클라불란산 5 mg/kg 투여 30분 후 세파클로르 10 mg/kg 투여군 (실험군 C)과 세파클로르와 클라불란산의 최고혈중농도 도달 시간이 유사하도록 조절하는 조건과 세파클로르의 최고혈중농도 도달 시간이 클라불란산보다 늦게 나타날 수 있는 조건을 동시에 반영할 수 있도록 실험조건을 설정한 세파클로르-클라불란산 (5/5 mg/kg) 투여 30분 후 세파클로르 5 mg/kg 투여군 (실험군 E)의 경우에는 투여 4시간 후에도 강력한 살균효과를 나타내었다.
실험예 5)
대장균 EB13을 트립티케이스소이 한천 (Trypticase Soy Agar, Difco) 배지를 사용하여 37 ℃에서 18시간 배양한 다음 집균하여 적당한 농도가 되도록 5 %(w/v) 뮤신 (mucin, Difco) 용액에 현탁시켰다. 위의 균현탁액을 1군당 8마리의 일본 챨스리버 (Charles-River)사의 체중 18∼22 g, 4주령의 숫놈 ICR 마우스 복강에 0.5 ml씩 접종 후 0.5 시간의 시차를 두고 세파클로르와 클라불란산을 투여한 다음 각 실험군에서 복수중 생균수를 측정한 결과를 도 3에 나타내었다.
세파클로르 10 mg/kg 투여군 (실험군 A)의 경우에는 약물 투여 2시간 후에는 완만한 균 증식이 관찰되었으나 4시간 후에는 대조군과 유사한 균 농도로 증식되어 약물 투여에 의한 살균 효과가 나타나지 않았다.
세파클로르-클라불란산 단순 조성물의 사람 투여시 예상되는 약동력학적 특성이 나타나는 조건으로 설정된 세파클로르 10 mg/kg 투여 30분 후 클라불란산 5 mg/kg 투여군 (실험군 B)의 경우에는 약물 투여 2시간 후에는 감염 초기 균 농도의 1/10 수준으로 생균수가 감소되었으나 4시간 후에는 균이 재증식 하였다.
단순히 세파클로르의 최고혈중농도 도달 시간을 늦춤으로서 클라불란산과 유사한 최고혈중농도 도달 시간을 나타낼 수 있을 것으로 생각되는 조건으로 실험조건을 설정한 세파클로르-클라불란산 (10/5 mg/kg) 동시 투여군 (실험군 D)의 경우에는 약물 투여 2시간 후에는 감염 초기 균 농도의 1/10 수준으로 생균수가 감소되었으며, 4시간 후에는 균이 재증식 하지는 않았으나 생균수의 감소 효과는 나타나지 않았다.
세파클로르의 최고혈중농도가 클라불란산보다 늦게 나타날 수 있는 조건으로 실험조건을 설정한 클라불란산 5 mg/kg 투여 30분 후 세파클로르 10 mg/kg 투여군 (실험군 C)의 경우에는 약물투여 2시간 후에는 균의 증식이 관찰되지 않았고, 투여 4시간 후에는 대조군의 1/105 수준으로 생균수가 감소되는 강력한 살균효과를 나타내었다.
세파클로르와 클라불란산의 최고혈중농도 도달 시간이 유사하도록 조절하는 조건과 세파클로르의 최고혈중농도 도달 시간이 클라불란산보다 늦게 나타날 수 있는 조건을 동시에 반영할 수 있도록 실험조건을 설정한 세파클로르-클라불란산 (5/5 mg/kg) 투여 30분 후 세파클로르 5 mg/kg 투여군 (실험군 E)의 경우에는 투여 2시간 후에는 감염초기의 1/100 수준으로 균농도가 감소하였고, 4시간 후에는 대조군의 1/105 수준으로 생균수가 감소되는 등 초기 살균속도도 크고 생균수 감소 효과도 강력한 살균효과를 나타내었다.
이와 같은 결과는 클라불란산보다 최고혈중농도 도달 시간이 짧은 베타 락탐계 항생물질과 클라불란산 조성물에서 베타 락탐계 항생물질들의 최고혈중농도 도달 시간을 클라불란산과 같거나 길어지도록 약물 방출 속도를 조절하였을 때 클라불란산과의 단순 조성물에 비하여 월등한 약효 개선 효과가 있음을 의미한다.
실험예 6)
실험예 4와 5의 베타 락타마제 생산 균주의 마우스 감염모델에서의 시험결과로부터 클라불란산보다 최고혈중농도 도달 시간이 짧은 베타 락탐계 항생물질과 클라불란산 조성물에서 베타 락탐계 항생물질들의 최고혈중농도 도달 시간을 클라불란산과 같거나 길어지도록 약물 방출 속도를 조절하였을 때 클라불란산과의 단순 조성물에 비하여 월등한 약효 개선 효과 가능성이 확인되었으므로 도 4의 모의 실험 (in vitro simulation) 장치 (Antimicrob. Agents Chemother., 13(4): 570∼576, 1978)를 사용하여 공지사실로 잘 알려져 있는 사람에서의 세파클로르와 클라불란산의 약동력학적 특성과 실험예 4와 5에서 약효개선 효과가 우수한 것으로 확인된 세파클로르-클라불란산의 약동력학 특성이 반영되도록 배양액 중 세파클로르와 클라불란산의 농도를 조절하면서 배양액 중 경시적인 생균수 변화를 측정하였다.
본 발명에서는 도 5에 나타낸 바와 같이 세파클로르-클라불란산 단순 조성물 (500 mg/250 mg)의 사람 경구 투여시 예상되는 약동력학적 특성이 나타나는 혈중농도 (실험군 A)와 세파클로르의 최고혈중농도 도달 시간을 늦춤으로써 클라불란산과 유사한 최고혈중농도 도달 시간을 나타낼 수 있을 것으로 생각되는 조건의 혈중농도 (실험군 B) 추이와 동일하게 배양액 중 농도를 조절하면서 배양액 중 경시적인 대장균 EB13의 생균수 변화를 측정하였다.
도 6에 나타낸 바와 같이 세파클로르-클라불란산 단순 조성물 (500 mg/250 mg)의 사람 경구 투여시 예상되는 혈중농도로 배양액중 세파클로르와 클라불란산의 농도를 변화시켰을 때 배양액중 대장균 EB13의 생균수는 배양 4시간 후부터 증가하였다 (실험군 A). 반면, 세파클로르의 최고혈중농도 도달 시간을 늦춤으로써 클라불란산과 유사한 최고혈중농도 도달 시간을 나타낼 수 있을 것으로 설정된 조건에서 예상도는 혈준농도로 배양액중 세파클로르와 클라불란산의 농도를 변화시켰을 때 배양액 중 대장균 EB13의 생균수는 배양 4시간까지도 생균수의 감소가 확인되었으며, 배양 6시간 경과 후 배양액중 균 농도는 실험군 A에 비하여 1/50 수준으로 감소하였다 (실험군 B).
실험예 7)
본 발명에서는 도 7에 나타낸 바와 같이 세파클로르-클라불란산 단순 조성물 (500 mg/250 mg)의 사람 경구 투여시 예상되는 약동력학적 특성이 나타나는 혈중농도 (실험군 A)와 세파클로르와 클라불란산의 최고혈중농도 도달 시간이 유사하도록 조절하는 조건과 세파클로르의 최고혈중농도 도달 시간이 클라불란산보다 늦게 나타날 수 있는 조건을 동시에 반영된 조건의 혈중농도 (실험군 B) 추이와 동일하게 배양액 중 농도를 조절하면서 배양액 중 경시적인 생균수 변화를 측정하였다.
도 8에 나타낸 바와 같이 세파클로르-클라불란산 단순 조성물 (500 mg/250 mg)의 사람 경구 투여시 예상되는 혈중농도로 배양액중 세파클로르와 클라불란산의 농도를 변화시켰을 때 배양액 중 대장균 EB13의 생균수는 배양 4시간 후부터 증가하였다 (실험군 A). 반면, 세파클로르와 클라불란산의 최고혈중농도 도달 시간이 유사하도록 조절하는 조건과 세파클로르의 최고혈중농도 도달 시간이 클라불란산보다 늦게 나타날 수 있는 조건이 동시에 반영된 조건의 혈중농도로 배양액중 세파클로르와 클라불란산의 농도를 변화시켰을 때 배양액 중 대장균 EB13의 생균수는 배양 6시간까지도 강력한 살균작용을 나타내었으며, 배양 6시간 경과 후 배양액중 균 농도는 실험군 A에 비하여 1/1000 수준으로 감소하였다 (실험군 B).
실험예 6 및 실험예 7의 결과로 클라불란산보다 최고혈중농도 도달 시간이 짧은 베타 락탐계 항생물질과 클라불란산 조성물에서 베타 락탐계 항생물질들의 최고혈중농도 도달 시간을 클라불란산과 같거나 길어지도록 약물 방출 속도를 조절하였을 때 클라불란산과의 단순 조성물에 비하여 월등한 약효 개선 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
<제조실시예 1>
본 발명에서는 우에다 등 (일본공개특허공보 소 62-30709; J. Drug Targetting, 2; 35∼44, 1994; J. Drug Targetting, 2: 133∼140, 1994)의 방법을 참조하여 일정 시간 경과 후 일정량의 세파클로르가 방출될 수 있도록 다음과 같은 방출개시시간 제어형 과립을 제조하였다.
직경 350∼500 μm의 논파레일 립 2 kg을 원심조립기에 넣어 회전시키면서 5% (w/v) 히드록시프로필메틸 셀루로오즈 (hydroxypropylmethyl cellulose) 수용액 750 ml에 녹인 세파클로르 (600 g) 용액을 분무하여 논파레일 립에 코팅하였다.
상기 세파클로르가 코팅된 논파레일 립 (1.05 kg)을 원심조립기에 넣어 회전시키면서 에탄올/디클로로메탄(4/1, v/v)에 녹인 5 %(w/v) 히드록시프로필메틸 셀루로오즈 용액을 분무하면서 저치환도 히드록시프로필 셀루로오즈 (1.5 kg)를 세파클로르가 코팅된 논파레일 립에 코팅하였다.
상기 세파클로르와 저치환도 히드록시프로필 셀루로오즈가 코팅된 논파레일 립 (100 g)을 유동층 조립기에 넣고, 진동시키면서 에탄올에 녹인 에틸셀루로오즈 (10 g)와 현탁시킨 탈크(2 g)를 분무, 코팅하여 과립을 제조하였다.
<제조실시예 2>
본 발명에서는 우에다 등 (일본공개특허공보 소62-30709; J. Drug Targetting, 2: 35∼44, 1994; J. Drug Targetting, 2: 133∼140, 1994)의 방법을 참조하여 일정 시간 경과 후 일정량의 세파클로르가 방출될 수 있도록 다음과 같은 방출개시시간 제어형 과립을 제조하였다.
직경 350∼500 μm의 논파레일 립 2 kg을 원심조립기에 넣어 회전시키면서 5%(w/v) 히드록시프로필메틸 셀루로오즈 (hydroxypropylmethyl cellulose) 수용액 750 ml에 녹인 세파클로르 (600g) 용액을 분무하여 논파레일 립에 코팅하였다.
위의 세파클로르가 코팅된 논파레일 립 (1.05 kg)을 원심조립기에 넣어 회전시키면서 에탄올/디클로로메탄 (4/1, v/v)에 녹인 5 %(w/v) 히드록시프로필메틸 셀루로오즈 용액을 분무하면서 저치환도 히드록시프로필 셀루로오즈 (1.5 kg)를 세파클로르가 코팅된 논파레일 립에 코팅하였다.
위의 세파클로르와 저치환도 히드록시프로필 셀로로오즈가 코팅된 논파레일 립 (100 g)을 유동층조립기에 넣고, 진동시키면서 에탄올에 녹인 에틸셀루로오즈 (13.5 g)와 현탁시킨 탈크 (2.7 g)를 분무, 코팅하여 과립을 제조하였다.
실험예 8)
상기 제조실시예 1 및 2와 같이 제조한 과립제를 용출시험법 (대한약전 6 개정) 제 2법 (Paddle 법)에 따라 제 1액 (대한약전 제 6 개정), 제 2액 (대한약전 제 6 개정)에서의 용출시험 결과를 도 9에 나타내었다.
그 결과, 제조실시예 1의 과립제의 약물방출 개시시간 및 약물방출 양상이 제 1액과 제 2액에서 동일하게 나타나 용출액의 pH의 영향을 받지 않았다. 또한, 제조실시예 2의 경우에도 과립제의 약물방출 개시시간 및 약물방출 양상이 제 1액과 제 2액에서 동일하게 나타나 용출액의 pH의 영향을 받지 않았으며, 제조실시예 1 및 2의 과립제 사이에 약 1시간 정도의 약물방출 개시시간의 차이를 나타내었다.
이와 같은 결과는 제조실시예 1과 2의 과립제의 방출속도는 용출액의 pH의 영향을 받지 않으며, 과립제 제조시 에틸셀루로오즈의 사용량에 따라 약물방출 개시시간의 조절이 가능함을 의미한다.
<제조실시예 3>
상기 제조실시예 1 및 2의 세파클로르 과립과 클라불란산 등을 다음의 처방에 의하여 정제로 제제화하였다.
처방(1정 중)
제조실시예 1의 과립제(세파클로르) 125mg
제조실시예 2의 과립제(세파클로르) 125mg
클라불란산 칼륨(클라불란산) 125mg
유당 250mg
칼슘카록시메틸셀루로오즈 250mg
마그네슘스테아레이트 1mg
히드록시프로필메틸셀루로오즈 20mg
상기 제조 처방으로 균질하게 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다.
<제조실시예 4>
상기 제조실시예 1 및 2의 세파클로르 과립과 클라불란산 등을 다음의 처방에 의하여 캅셀제로 제제화하였다.
처방(1캅셀 중)
제조실시예 1의 과립제(세파클로르) 125mg
제조실시예 2의 과립제(세파클로르) 125mg
클라불란산 칼륨(클라불란산) 125mg
유당 250mg
마그네슘스테아레이트 1mg
상기 제조 처방으로 균질하게 혼합한 후 캅셀에 충진하여 캅셀제를 제조하였다.
실험예 9)
본 실험에서는 일반제제인 시클러 캅셀 (세파클로르 500 mg)과 제조실시예 4의 캅셀제 (세파클로르 500 mg)를 3인에게 경구복용 시킨 후 혈중농도-시간 곡선을 비교하였다.
도 10에 나타낸 바와 같이 클라불란산 250mg과 일반제제인 시클러 캅셀 (세파클로르 500 mg)을 복용한 경우 (실험군 A)와는 다르게 제조실시예 4의 캅셀제를 복용한 경우 (실험군 B)에는 세파클로르와 클라불란산의 최고혈중농도 도달 시간이 유사하고 세파클로르의 최고혈중농도 도달시간이 클라불란산보다 늦게 나타나는 조건이 동시에 반영된 혈중농도-시간 곡선이 얻어졌다.
이와 같은 결과는 실험예 4 및 5의 마우스 감염모델 및 실험예 6 및 7의 모의 실험 (in vitro simulation) 장치를 사용한 살균력 실험결과에서 확인된 바와 같은 약효 개선효과가 인체 투여시에도 동일한 결과로 나타날 수 있음을 의미한다.
<제조실시예 5>
본 발명에서는 우에다 등 (일본공개특허공보 소 62-30709; J. Drug Targetting, 2: 35-44, 1994; J. Drug Targetting, 2. 133-140, 1994)의 방법을 참조하여 일정 시간 경과후 일정량의 세파트리진이 방출될 수 있도록 다음과 같은 방출개시시간 제어형 과립을 제조하였다.
직경 350-500 μm의 논파레일 립 2 kg을 원심조립기에 넣어 회전시키면서 5 %(w/v) 히드록시프로필메틸 셀루로오즈 (hydroxypropylmethyl cellulose) 수용액 750 ml에 녹인 세파트리진 (600 g) 용액을 분무하여 논파레일 립에 코팅하였다.
상기 세파트리진이 코팅된 논파레일 립 (1.05 kg)을 원심조립기에 넣어 회전시키면서 에탄올/디클로로메탄 (4/1, v/v)에 녹인 5 %(w/v) 히드록시프로필메틸 셀루로오즈 용액을 분무하면서 저치환도 히드록시프로필 셀루로오즈 (1.5 kg)를 세파트리진이 코팅된 논파레일 립에 코팅 하였다.
상기 세파트리진과 저치환도 히드록시프로필 셀루로오즈가 코팅된 논파레일 립 (100 g)을 유동층 조립기에 넣고, 진동시키면서 에탄올에 녹인 에틸셀루로오즈(10 g)와 현탁시킨 탈크 (2 g)를 분무, 코팅하여 과립을 제조하였다.
<제조실시예 6>
본 발명에서는 우에다 등 (일본공개특허공보 소62-30709; J. Drug Targetting, 2: 35-44, 1994; J. Drug Targetting, 2. 133-140, 1994)의 방법을 참조하여 일정 시간 경과 후 일정량의 세파트리진이 방출될 수 있도록 다음과 같은 방출개시시간 제어형 과립을 제조하였다.
직경 350∼500 μm의 논파레일 립 2 kg을 원심조립기에 넣어 회전시키면서 5 %(w/v) 히드록시프로필메틸 셀루로오즈 (hydroxypropylmethyl cellulose) 수용액 750 ml에 녹인 세파트리진 (600 g) 용액을 분무하여 논파레일 립에 코팅하였다.
위의 세파트리진이 코팅된 논파레일 립 (1.05 kg)을 원심조립기에 넣어 회전시키면서 에탄올/디클로로메탄 (4/1, v/v)에 녹인 5 %(w/v) 히드록시프로필메틸셀루로오즈 용액을 분무하면서 저치환도 히드록시프로필셀루로오즈 (1.5 kg)를 세파트리진이 코팅된 논파레일 립에 코팅하였다.
위의 세파트리진과 저치환도 히드록시프로필셀루로오즈가 코팅된 논파레일 립 (100 g)을 유동층 조립기에 넣고 진동시키면서 에탄올에 녹인 에틸셀루로오즈 (13.5 g)와 현탁시킨 탈크 (2.7 g)를 분무, 코팅하여 과립을 제조하였다.
<제조실시예 7>
상기 제조실시예 5와 6 의 세파트리진 과립과 클라불란산 등을 다음의 처방에 의하여 정제로 제제화하였다.
처방(1정 중)
제조실시예 5의 과립제(세파트리진) 125mg
제조실시예 6의 과립제(세파트리진) 125mg
클라불란산 칼륨(클라불란산) 125mg
유당 250mg
칼슘카록시메틸셀루로오즈 250mg
마그네슘스테아레이트 1mg
히드록시프로필메틸셀루로오즈 20mg
상기 제조 처방으로 균질하게 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다.
<제조실시예 8>
제조실시예 5와 6의 세파트리진 과립과 클라불란산 등을 다음의 처방에 의하여 캅셀제로 제제화하였다.
처방(1캅셀 중)
제조실시예 5의 과립제(세파트리진) 125mg
제조실시예 6의 과립제(세파트리진) 125mg
클라불란산 칼륨(클라불란산) 125mg
유당 250mg
마그네슘스테아레이트 1mg
상기 제조 처방으로 균질하게 혼합한 후 캅셀에 충진하여 캅셀제를 제조하였다.
<제조실시예 9>
본 발명에서는 우에다 등 (일본공개특허공보 소 62-30709; J. Drug Targetting, 2: 35-44, 1994; J. Drug Targetting, 2: 133-140, 1994)의 방법을 참조하여 일정 시간 경과 후 일정량의 세팔렉신이 방출될 수 있도록 다음과 같은 방출개시시간 제어형 과립을 제조하였다.
직경 350∼500 μm의 논파레일 립 2 kg을 원심조립기에 넣어 회전시키면서 5 %(w/v) 히드록시프로필 메틸셀루로오즈 (hydroxypropylmethyl cellulose) 수용액 750 ml에 녹인 세팔렉신 (600 g) 용액을 분무하여 논파레일 립에 코팅하였다.
위의 세팔렉신이 코팅된 논파레일 립 (1.05 kg)을 원심조립기에 넣어 회전시키면서 에탄올/디클로로메탄 (4/1, v/v)에 녹인 5 %(w/v) 히드록시프로필메틸셀루로오즈 용액을 분무하면서 저치환도 히드록시프로필셀루로오즈 (1.5 kg)를 세팔렉신이 코팅된 논파레일 립에 코팅하였다.
위의 세팔렉신과 저치환도 히드록시프로필셀루로오즈가 코팅된 논파레일 립 (100 g)을 유동층 조립기에 넣고 진동시키면서 에탄올에 녹인 에틸셀루로오즈 (10 g)와 현탁시킨 탈크 (2 g)를 분무, 코팅하여 과립을 제조하였다.
<제조실시예 10>
본 발명에서는 우에다 등 (일본공개특허공보 소 62-30709; J. Drug Targetting, 2: 35-44, 1994; J. Drug Targetting, 2. 133-140, 1994)의 방법을 참조하여 일정 시간 경과 후 일정량의 세팔렉신이 방출될 수 있도록 다음과 같은 방출개시시간 제어형 과립을 제조하였다.
직경 350∼500 μm의 논파레일 립 2 kg을 원심조립기에 넣어 회전시키면서 에탄올/디클로로메탄 (4/1, v/v)에 녹인 5 %(w/v) 히드록시프로필메틸셀루로오즈 용액을 분무하면서 저치환도 히드록시프로필셀루로오즈 (1.5 kg)을 세팔렉신이 코팅된 논파레일 립에 코팅하였다.
위의 세팔렉신과 저치환도 히드록시프로필셀루로오즈가 코팅된 논파레일 립 (100 g)을 유동층 조립기에 넣고 진동시키면서 에탄올에 녹인 에틸셀루로오즈 (13.5 g)와 현탁시킨 탈크 (2.7 g)를 분무, 코팅하여 과립을 제조하였다.
<제조실시예 11>
제조실시예 9와 10의 세팔렉신 과립과 클라불란산 등을 다음의 처방에 의하여 정제로 제제화하였다.
처방(1정 중)
제조실시예 9의 과립제(세팔렉신) 125mg
제조실시예 10의 과립제(세팔렉신) 125mg
클라불란산 칼륨(클라불란산) 125mg
유당 250mg
칼슘카록시메틸셀루로오즈 250mg
마그네슘스테아레이트 1mg
히드록시프로필메틸셀루로오즈 20mg
상기 제조 처방으로 균질하게 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다.
<제조실시예 12>
제조실시예 9와 10의 세팔렉신 과립과 클라불란산 등을 다음의 처방에 의하여 캅셀제로 제제화하였다.
처방(1캅셀 중)
제조실시예 9의 과립제(세팔렉신) 125mg
제조실시예 10의 과립제(세팔렉신) 125mg
클라불란산 칼륨(클라불란산) 125mg
유당 250mg
마그네슘스테아레이트 1mg
상기 제조 처방으로 균질하게 혼합한 후 캅셀에 충진하여 캅셀제를 제조하였다.
<제조실시예 13>
본 발명에서는 우에다 등 (일본공개특허공보 소 62-30709; J. Drug Targetting, 2: 35-44, 1994; J. Drug Targetting, 2: 133-140, 1994)의 방법을 참조하여 일정 시간 경과 후 일정량의 세프로질이 방출될 수 있도록 다음과 같은 방출개시시간 제어형 과립을 제조하였다.
직경 350∼500 μm의 논파레일 립 2 kg을 원심조립기에 넣어 회전시키면서 5 %(w/v) 히드록시프로필메틸 셀루로오즈 (hydroxypropylmethyl cellulose) 수용액 750 ml에 녹인 세프로질 (600 g) 용액을 분무하여 논파레일 립에 코팅하였다.
위의 세프로질이 코팅된 논파레일 립 (1.05 kg)을 원심조립기에 넣어 회전시키면서 에탄올/디클로로메탄 (4/1, v/v)에 녹인 5 %(w/v) 히드록시프로필메틸 셀루로오즈 용액을 분무하면서 저치환도 히드록시프로필셀루로오즈 (1.5 kg)를 세프로질이 코팅된 논파레일 립에 코팅하였다.
위의 세프로질과 저치환도 히드록시프로필셀루로오즈가 코팅된 논파레일 립 (100 g)을 유동층 조립기에 넣고 진동시키면서 에탄올에 녹인 에틸셀루로오즈 (10 g)와 현탁시킨 탈크 (2 g)를 분무, 코팅하여 과립을 제조하였다.
<제조실시예 14>
본 발명에서는 우에다 등 (일본공개특허공보 소 62-30709; J. Drug Targetting, 2: 35-44, 1994; J. Drug Targetting, 2. 133-140, 1994)의 방법을 참조하여 일정 시간 경과 후 일정량의 세프로질이 방출될 수 있도록 다음과 같은 방출개시시간 제어형 과립을 제조하였다.
직경 350∼500 μm의 논파레일 립 2 kg을 원심조립기에 넣어 회전시키면서 5 %(w/v) 히드록시프로필메틸 셀루로오즈 (hydroxypropylmethyl cellulose) 수용액을 750 ml에 녹인 세프로질 (600 g) 용액을 분무하여 논파레일 립에 코팅하였다.
위의 세프로질이 코팅된 논파레일 립 (1.05 kg)을 원심조립기에 넣어 회전시키면서 에탄올/디클로로메탄 (4/1, v/v)에 녹인 5 %(w/v) 히드록시프로필메틸셀루로오즈 용액을 분무하면서 저치환도 히드록시프로필셀루로오즈 (1.5 kg)을 세프로질이 코팅된 논파레일 립에 코팅하였다.
위의 세프로질과 저치환도 히드록시프로필셀루로오즈가 코팅된 논파레일 립 (100 g)을 유동층 조립기에 넣고 진동시키면서 에탄올에 녹인 에틸셀루로오즈 (13.5 g)와 현탁시킨 탈크 (2.7 g)를 분무, 코팅하여 과립을 제조하였다.
<제조실시예 15>
제조실시예 13과 14의 세프로질 과립과 클라불란산 등을 다음의 처방에 의하여 정제로 제제화하였다.
처방(1정 중)
제조실시예 13의 과립제(세프로질) 125mg
제조실시예 14의 과립제(세프로질) 125mg
클라불란산 칼륨(클라불란산) 125mg
유당 250mg
칼슘카록시메틸셀루로오즈 250mg
마그네슘스테아레이트 1mg
히드록시프로필메틸셀루로오즈 20mg
상기 제조 처방으로 균질하게 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다.
<제조실시예 16>
제조실시예 13과 14의 세프로질 과립과 클라불란산 등을 다음의 처방에 의하여 캅셀제로 제제화하였다.
처방(1캅셀 중)
제조실시예 13의 과립제(세프로질) 125mg
제조실시예 14의 과립제(세프로질) 125mg
클라불란산 칼륨(클라불란산) 125mg
유당 250mg
마그네슘스테아레이트 1mg
상기 제조 처방으로 균질하게 혼합한 후 캅셀에 충진하여 캅셀제를 제조하였다.
<제조실시예 17>
본 발명에서는 특허공보 93-6433의 방법을 참조하여 장액에서 잘 녹는 중합체로 코팅하여 약물의 흡수를 지연시킴으로써 최고혈중농도 도달시간을 늦출 수 있는 세파클로르 과립을 제조하였다.
직경 350∼500 μm의 논파레일 립 100 g을 전동유동조립기 (CF-360, Freund Co.)에 넣고 용기를 회전시켰다. 회전하는 논파레일 립에 5 % 하이드록시프로필 셀룰로오즈 수용액을 분당 5 ml씩 분무시키면서 세파클로르 500 g, 유당 150 g 및 전분 50 g의 혼합물을 연속적으로 주입하여 과립을 성형시킨 다음 50∼60 ℃의 조건으로 과립의 수분함량이 0.5 % 이하로 될 때까지 오븐에서 건조시킨 후 750∼1000 μm인 과립을 취하여 세파클로르 과립을 제조하였다.
위의 세파클로르 과립 100 g을 코팅기에서 회전시키면서 에탄올/디클로로메탄 (4/1, v/v)에 녹인 5 %(w/v) 히드록시프로필메틸 셀루로오즈 프탈레이트 용액을 분무하면서 히드록시프로필메틸 셀루로오즈 프탈레이트 (10 g)을 세파클로르가 코팅된 논파레일 립에 코팅하였다.
<제조실시예 18>
제조실시예 17의 세파클로르 과립과 클라불란산 등을 다음의 처방에 의하여 정제로 제제화하였다.
처방(1정 중)
제조실시예 17의 과립제(세파클로르) 250mg
클라불란산 칼륨(클라불란산) 125mg
유당 250mg
칼슘카록시메틸셀루로오즈 250mg
마그네슘스테아레이트 1mg
히드록시프로필메틸셀루로오즈 20mg
상기 제조 처방으로 균질하게 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다.
<제조실시예 19>
제조실시예 17의 세파클로르 과립과 클라불란산 등을 다음의 처방에 의하여 캅셀제로 제제화하였다.
처방 (1캅셀 중)
제조실시예 17의 과립제(세파클로르) 250mg
클라불란산 칼륨(클라불란산) 125mg
유당 250mg
마그네슘스테아레이트 1mg
상기 제조 처방으로 균질하게 혼합한 후 캅셀에 충진하여 캅셀제를 제조하였다.
<제조실시예 20>
본 발명에서는 한국 특허공보 제93-6433호의 방법을 참조하여 장액에서 잘 녹는 중합체로 코팅하여 약물의 흡수를 지연시킴으로써 최고혈중농도 도달시간을 늦출 수 있는 세파클로르 과립을 제조하였다.
직경 350∼500 μm의 논파레일 립 100 g을 전동유동조립기 (CF 360, Ferund Co.)에 넣고 용기를 회전시켰다. 회전하는 논파레일 립에 5 % 하이드록시프로필 셀룰로오즈 수용액을 분당 5 ml씩 분무시키면서 세파클로르 500 g, 유당 150 g 및 전분 50 g의 혼합물을 연속적으로 주입하여 과립을 성형시킨 다음 50∼60 ℃의 조건으로 과립의 수분함량이 0.5 % 이하로 될 때까지 오븐에서 건조시킨 후 750∼1000 μm인 과립을 취하여 세파클로르 과립을 제조하였다.
위의 세파클로르 과립 100 g을 코팅기에서 회전시키면서 에탄올/디클로로메탄 (4/1, v/v)에 녹인 5 %(w/v) 유드라짓드-에스 100 용액을 분무하면서 유드라짓드 에스 100 (10 g)을 세파클로르가 코팅된 논파레일 립에 코팅하였다.
<제조실시예 21>
제조실시예 20의 세파클로르 과립과 클라불란산 등을 다음의 처방에 의하여 정제로 제제화하였다.
처방 (1정 중)
제조실시예 20의 과립제(세파클로르) 250mg
클라불란산 칼륨(클라불란산) 125mg
유당 250mg
칼슘카록시메틸셀루로오즈 250mg
마그네슘스테아레이트 1mg
히드록시프로필메틸셀루로오즈 20mg
상기 제조 처방으로 균질하게 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다.
<제조실시예 22>
제조실시예 20의 세파클로르 과립과 클라불란산 등을 다음의 처방에 의하여 캅셀제로 제제화하였다.
처방(1캅셀 중)
제조실시예 20의 과립제(세파클로르) 250mg
클라불란산 칼륨(클라불란산) 125mg
유당 250mg
마그네슘스테아레이트 1mg
상기 제조 처방으로 균질하게 혼합한 후 캅셀에 충진하여 캅셀제를 제조하였다.
<제조실시예 23>
본 발명에서는 특허공보 93-6433의 방법을 참조하여 장액에서 잘 녹는 중합체로 코팅하여 약물의 흡수를 지연시킴으로써 최고혈중농도 도달시간을 늦출 수 있는 세팔렉신 과립을 제조하였다.
직경 350∼500 μm의 논파레일 립 100 g을 전동유동조립기 (CF 360, Freund Co.)에 넣고 용기를 회전시켰다. 회전하는 논파레일 립에 5 % 하이드록시프로필셀룰로오즈 수용액을 분당 5 ml씩 분무시키면서 세팔렉신 500 g, 유당 150 g 및 전분 50 g의 혼합물을 연속적으로 주입하여 과립을 성형시킨 다음 50∼60 ℃의 조건으로 과립의 수분함량이 0.5 % 이하로 될 때까지 오븐에서 건조시킨 후 750∼1000 μm인 과립을 취하여 세팔렉신 과립을 제조하였다.
위의 세팔렉신 과립 100 g을 코팅기에서 회전시키면서 에탄올/디클로로메탄 (4/1, v/v)에 녹인 5 %(w/v) 히드록시프로필메틸 셀루로오즈 프탈레이트 용액을 분무하면서 히드록시프로필메틸 셀루로오즈 프탈레이트 (10 g)을 세팔렉신이 코팅된 논파레일 립에 코팅하였다.
<제조실시예 24>
제조실시예 23의 세팔렉신 과립과 클라불란산 등을 다음의 처방에 의하여 정제로 제제화 하였다.
처방(1정 중)
제조실시예 23의 과립제(세팔렉신) 250mg
클라불란산 칼륨(클라불란산) 125mg
유당 250mg
칼슘카록시메틸셀루로오즈 250mg
마그네슘스테아레이트 1mg
히드록시프로필메틸셀루로오즈 20mg
상기 제조 처방으로 균질하게 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다.
<제조실시예 25>
제조실시예 23의 세팔렉신 과립과 클라불란산 등을 다음의 처방에 의하여 캅셀제로 제제화하였다.
처방(1캅셀 중)
제조실시예 23의 과립제(세팔렉신) 250mg
클라불란산 칼륨(클라불란산) 125mg
유당 250mg
마그네슘스테아레이트 1mg
상기 제조 처방으로 균질하게 혼합한 후 캅셀에 충진하여 캅셀제를 제조하였다.
<제조실시예 26>
직경 350∼500 μm의 논파레일 립 100 g을 전동유동조립기 (CF 360, Freund Co.)에 넣고 용기를 회전시켰다. 회전하는 논파레일 립에 5 % 하이드록시프로필셀룰로오즈 수용액을 분당 5 ml씩 분무시키면서 세팔렉신 500 g, 유당 150 g 및 전분 50 g의 혼합물을 연속적으로 주입하여 과립을 성형시킨 다음 50∼60 ℃의 조건으로 과립의 수분함량이 0.5 % 이하로 될 때까지 오븐에서 건조시킨 후 750∼1000 μm인 과립을 취하여 세팔렉신 과립을 제조하였다.
위의 세팔렉신 과립 100 g을 코팅기에서 회전시키면서 에탄올/디클로로메탄 (4/1, v/v)에 녹인 5 %(w/v) 유드라짓드-에스 100 용액을 분무하면서 유드라짓드-에스 100 (10g)을 세팔렉신이 코팅된 논파레일 립에 코팅하였다.
<제조실시예 27>
제조실시예 26의 세팔렉신 과립과 클라불란산 등을 다음의 처방에 의하여 정제로 제제화하였다.
처방(1정 중)
제조실시예 26의 과립제(세팔렉신) 250mg
클라불란산 칼륨(클라불란산) 125mg
유당 250mg
칼슘카록시메틸셀루로오즈 250mg
마그네슘스테아레이트 1mg
히드록시프로필메틸셀루로오즈 20mg
상기 제조 처방으로 균질하게 혼합한 후 타정하여 정제를 제조하였다.
<제조실시예 28>
제조실시예 26의 세팔렉신 과립과 클라불란산 등을 다음의 처방에 의하여 캅셀제로 제제화하였다.
처방(1캅셀 중)
제조실시예 26의 과립제(세팔렉신) 250mg
클라불란산 칼륨(클라불란산) 125mg
유당 250mg
마그네슘스테아레이트 1mg
상기 제조 처방으로 균질하게 혼합한 후 캅셀에 충진하여 캅셀제를 제조하였다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 베타 락탐계 항생물질과 글라불란산으로 구성되며, 베타 락탐계 항생물질의 약물방출속도가 조절된 본 발명의 클라불란산-베타 락탐계 항생물질의 약학적 조성물은 최고혈중농도 도달 시간을 클라불란산과 같거나 길어지도록 약동력학적 특성을 변화시켜 사람 또는 동물에서 베타 락타마제 생산 세균 감염증 치료에 매우 우수한 효과를 나타낸다.
또한 본 발명의 클라불란산-베타 락탐계 항생물질의 약학적 조성물은 베타 락탐계 항생물질의 첫 번째 혈중농도피크 도달 시간이 클라불란산과 같거나 길어지도록 함과 동시에 2회 이상의 혈중농도 피크를 나타내도록 하고, 베타 락탐계 항생물질의 최고혈중농도피크 도달 시간이 클라불란산과 같거나 길어지도록 함과 동시에 생물학적 반감기도 길어지도록 약동력학적 특성을 변화시킴으로써 베타 락타마제 생산 세균 감염증에 대한 치료효과 및 용법을 개선할 수 있다.
도 1은 대장균 EB13 에 클라불란산과 베타 락탐계 항생물질인 세파클로르를 처리한 경우 배양시간에 따른 대장균의 생균수를 나타낸 그래프이고,
도 2는 대장균 EB13 을 마우스에 접종한 후 시차를 두고 세파클로르와 클라불란산을 투여한 경우 각 실험군에서 대장균의 혈중 생균수를 측정한 그래프이고,
도 3은 대장균 EB13 을 마우스에 접종한 후 시차를 두고 세파클로르와 클라불란산을 투여한 경우 각 실험군에서 대장균의 복수중 생균수를 측정한 그래프이고,
도 4는 사람의 혈중농도 변화에 따른 살균력 측정용 모의실험 장치를 나타낸 것이고,
도 5는 세파클로르-클라불란산 단순 조성물의 사람 경구 투여시 예상되는 약동력학적 특성이 나타내는 혈중농도 (실험군 A) 및 세파클로르의 최고혈중농도 도달 시간을 늦춤으로써 클라불란산과 유사한 최고혈중농도 도달 시간을 나타낼 수 있을 것으로 예상되는 조건의 혈중농도 (실험군 B)의 시간에 따른 변화를 나타낸 그래프이고,
도 6은 도 5의 실험군 A 및 실험군 B 의 클라불란산-세파클로르 조성물의 대장균 EB13 에 대한 살균력을 시간의 변화에 따라 나타낸 그래프이고,
도 7은 세파클로르-클라불란산 단순 조성물의 사람 경구 투여시 예상되는 약동력학적 특성이 나타내는 혈중농도 (실험군 A) 및 세파클로르와 클라불란산의 최고혈중농도 도달 시간이 유사하도록 조절하는 조건과 세파클로르의 최고혈중농도 도달 시간이 클라불란산보다 늦게 나타날 수 있는 조건이 동시에 반영된 혈중농도 (실험군 B)의 시간에 따른 변화를 나타낸 그래프이고,
도 8은 도 7의 실험군 A 및 실험군 B 의 클라불란산-세파클로르 조성물의 대장균 EB13 에 대한 살균력을 시간의 변화에 따라 나타낸 그래프이고,
도 9는 본 발명에서 제조된 과립제를 용출시험법 제 2법에 따라 용출시험한 결과를 나타낸 그래프이고,
도 10은 일반제제인 시클러 캅셀 (세파클로르 500 mg)과 본 발명의 제조실시예 4의 캅셀제 (세파클로르 500 mg)를 3 인에게 경구복용시킨 후 그 혈중농도를 시간에 따라 나타낸 그래프이다.

Claims (9)

  1. 베타 락탐계 항생물질의 최고 혈중농도 도달시간이 클라불란산의 최고혈중농도 도달시간보다 같거나 길어지도록 상기 베타 락탐계 항생물질을 녹인 팽윤제 수용액을 논파레일 립에 코팅한 후 불용성 막성분을 코팅하여 약물방출 개시시간 제어형태로 제조하고 클라불란산과 혼합하여 제형화한 것을 특징으로 하는 세균감염 증 치료제용 클라불란산-베타 락탐계 항생물질의 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 불용성막 성분에는 저치환도 히드록시프로필 셀루로오즈가 포함되며, 팽윤제 성분에는 히드록시프로필메틸 셀루로오즈가 포함되는 것을 특징으로 하는 클라불란산-베타 락탐계 항생물질의 약학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 에틸셀루로오즈를 상기 저치환도 히드록시프로필 셀루로오즈의 18∼28% 중량으로 코팅하여 베타락탐계 항생물질의 최고 혈중농도 도달시간이 클라불란산보다 1∼2시간 범위로 지연된 것을 특징으로 하는 클라불란산-베타락탐계 항생물질의 약학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 베타 락탐계 항생물질들과 클라불란산을 2:1 내지 1:8의 비율로 혼합하는 것을 특징으로 하는 새로운 클라불란산-베타 락탐계 항생물질의 약학적 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 베타 락탐계 항생물질은 디크록사실린, 레남피실린, 메실리남, 메즈로실린, 아즈트레오남, 아지도실린, 아팔실린, 암피실린, 에피실린, 카베니실린, 크록사실린, 탈암피실린, 티카르실린, 페녹시메칠페니실린, 프로피실린, 피밤피실린, 피페라실린 및 후루크록사실린 등이며, 세파로스포린류로는 로라카르베프, 목사락탐, 세파드록실, 세파만돌, 세파만돌 나페이트, 세파세트릴, 세파졸린, 세파클로르, 세파트리진, 세파피린, 세팔렉신, 세팔로리딘, 세팔로틴, 세페타메트 피복실, 세페핌, 세포니시드, 세포독심 프로섹틸, 세포탁심, 세포테탄, 세포티암, 세포티암 헥세틸, 세포페라존, 세포페라존, 세폭시틴, 세퓨록심, 세퓨록심 악세틸, 세퓨조남, 세프디니르, 세프라딘, 세프로질, 세프메타졸, 세프미녹스, 세프미녹심, 세프부페라존, 세프술로딘, 세프카넬 달록세이트, 세프크리딘, 세프타지다임, 세프트리악손, 세프티부텐, 세프티족심, 세프피라마이드, 세프피롬, 세프피미졸 또는 세픽심인 것을 특징으로 하는 클라불란산-베타 락탐계 항생물질의 약학적 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 베타 락탐계 항생물질로 세파클로르, 세파트리진, 세팔렉신 또는 세프로질을 사용하는 것을 특징으로 하는 클라불란산-베타 락탐계 항생물질의 약학적 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 클라불란산은 클라불란산 칼륨염 또는 에스테르인 것을 특징으로 하는 클라불란산-베타 락탐계 항생물질의 약학적 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 정제, 과립, 캡슐, 분말, 연고, 좌제 및 피하, 근육, 정맥 또는 점적 주사제의 형태인 것을 특징으로 하는 새로운 클라불란산-베타 락탐계 항생물질의 약학적 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 중이염, 요로감염증, 호흡기감염증 및 피부감염증 치료제용인 것을 특징으로 하는 새로운 클라불란산-베타 락탐계 항생물질의 약학적 조성물.
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