AT396330B - Verfahren zur herstellung einer festen haltbaren darreichungsform - Google Patents

Description

AT 396 330 B

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer festen haltbaren Darreichungsform bestehend aus einem feuchtigkeits- und/oder temperaturempfindlichen Formkörper aus Wirkstoff bzw. Wirkstoffgemischen und Hilfsstoffen und einem Filmüberzug auf der Basis von Polyvinylacetatcopolymeren und Zellulosederivaten feste, haltbare Darreichungsformen mit elastischem Filmüberzug,

Feste Darreichungsformen, wie Tabletten Filmdrag6es oder Pellets können aufgrund ihrer Zusammensetzung unter dem Einfluß von erhöhter Luftfeuchtigkeit und/oder erhöhter Umgebungstemperatur zu unansehnlichen Formveründerungen neigen, wie z. B. Quellung, Schrumpfung oder Rißbildung, wobei das aktive Prinzip der Darreichungsform trotzdem erhalten bleibt. Diese Veränderungen können beim Konsumenten bzw. Patienten einen negativen und abstoßenden Eindruck erwecken. Um das Aufkommen dieses Eindruckes zu vermeiden, ist versucht worden, solche Darreichungsformen mit Filmüberzügen einer gewissen Elastizität zu versehen, insbesondere mit polymeren Überzügen. Viele Überzugsstoffe, die aber nicht elastisch sind, sind bekannt und im Handel erhältlich (siehe z. B. US-PS 4 140 756).

Aus der FR-OS-2 345 145 ist ein Filmüberzug für Arzneiförmlinge bekannt, der sich jedoch von der Filmschicht des erfindungsgemäß hergestellten Gegenstandes im wesentlichen dadurch unterscheidet, daß verschiedene Polymere und Copolymere verwendet werden. Im Gegensatz zum erfindungsgemäß eingesetzten Überzugsmittel wird ein Copolimerisat aus Vinylacetat und Crotonsäure, und gegebenenfalls Hydroxypropyl-acrylat verwendet, wogegen erfindungsgemäß der elastische Filmüberzug einen wasserlöslichen Anteil von Hydroxypropylcellulose und einen wasserunlöslichen, jedoch dispergierbaren Anteil eines Acrylharzes, bestehend aus einem Acrylsäureäthylester-Methacrylsäuremethylester-Copolymerisat, enthält Der erfindungsgemäß gebildete Filmüberzug benötigt keine Zugabe von Ammoniak wie in FR-OS-2 345 145 beschrieben und ist obendrein elastisch.

In der GB-PS 1 146 621 wird ein Verfahren zum Überziehen pharmazeutischer Präparate mit einem die Feuchtigkeit abhaltenden Film beschrieben, wogegen der erfindungsgemäß hergestellte Gegenstand eine feste Darreichungsform mit einem elastischen Filmüberzug, der feuchtigkeitsdurchlässig ist beschreibt

In der GB-PS 987 265 wird eine Methode zur Herstellung einer Glanz- bzw. Schutzschicht, bestehend aus Hydroxypropylmethylcellulose oder Äthylcellulose oder einem Gemisch aus Hydroxypropylmethylcellulose und Äthylcellulose in einem nichtwäßrigen Lösungsmittel beschrieben. Es ist im Vergleich zum erfindungsgemäß hergestellten Gegenstand die Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels notwendig, was als Nachteil anzusehen ist Ferner wird auch kein Wort über einen elastischen Filmüberzug erwähnt

In der US-PS 3 692 562 werden mit einem Filmüberzug versehene Tabletten beschrieben, die im besagten Filmüberzug kleine Teilchen aus Plastik, wie z. B. Nylon, aufweisen. Die aus üblichen Materialien beschriebenen Filmüberzüge sollen temperatur- und feuchtigkeitsbeständig, jedoch nicht elastisch sein. Für das Aufträgen der Schichten werden auch mehrheitliche organische Lösungsmittel verwendet

Es ist nun überraschenderweise gefunden worden, daß mit einer ganz spezifischen Mischung von Hydroxypropylcellulose und einem von zwei spezifischen Acrylharzen in einem bestimmten mengenmäßigen Mischungsbereich ein besonders elastischer, haltbarer und in wäßriger Lösung zerfallender Filmüberzug hergestellt werden kann, der auch starte Form Veränderungen des damit überzogenen Formkörpers unbeschadet übeistehen kann.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist nun dadurch gekennzeichnet, daß der Fomkörper mit einem in wäßriger Lösung zerfallenden elastischen Filmüberzug versehen wird, indem eine Dispersion bestehend im wesentlichen aus einem a) wasserlöslichen Anteil von 20 bis 60 % Hydroxypropylcellulose mit mittlerem Molgewicht 75 000, und einem b) wasserunlöslichen Anteil von 5 - 20 % Äcrylharz als bj) Acrylsäure-äthylester-Methacrylsäuremethylester-70:30-Copolymerisat mit mittlerem Molgewicht von 80 000 oder hy) Acrylsäuremethylester-Methacrylsäuremethylester 30:70 bis 70:30-Copolymerisat mit mittlerem Molgewicht von 500 000, 20 - 60 % Gleitmittel, 0,5 - 5 % Netzmittel und 0,5 % Weichmacher sowie gegebenenfalls zusätzlichen Hilfsstoffen in Wasser, aufgebracht wird.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird der Fomkörper mit einem in wäßriger Lösung zerfallenden elastischen Filmüberzug versehen, indem eine Dispersion bestehend im wesentlichen aus einem a) wasserlöslichen Anteil von 30 - 50 % Hydroxypropylcellulose und einem b) wasserunlöslichen Anteil von 8-18 % Acrylharz, 30-50 % Gleitmittel, 1 - 2 % Netzmittel und 0 - 3 % Weichmacher, in Wasser, aufgebracht wild.

Als Formkörper aus Wirkstoff und Hilfsstoffen kommen in der Pharmazeutik übliche verpreßte Tabletten und Pellets in Frage, wie sie nach bekannten Verfahren hergestellt werden können. Als Wirkstoffe, die unter Feuchtigkeits- und/oder Temperatureinfluß formverändemd wirken können, kommen z. B. Kaliumchlorid, z. B. in der Form von Preßlingen gemäß EP-B1-0052 076 oder Diclofenac in Form von Resinat-Preßlingen gemäß EP-A2-0122 219 in Frage.

Als Hilfsstoffe für die Formkörper kommen z. B. Ionenaustauscher von kationischer oder anionischer Art, z. B. vernetztes Polyvinylpolypyrrolidon, Stärke, z. B. Maisstärke oder vernetzte Stärke USP, vernetzte Carboxymethylcellulose USP, Polyacrylsäure, vernetzte Polyäthylenglycole, natürliche Gummi, wie z. B. Traganth und Alginate in Frage. Als weitere Wirkstoffe kommen besonders solche in Betracht, die bei magenempfindlichen Patienten Magenbeschwerden verursachen können, wie z. B. Pirprofen. -2-

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Was den elastischen Filmüberzug betrifft, so eignet sich als Hydroxypropylcellulose mit mittlerem Molekulargewicht 75 000, insbesondere das im Handel von Hercules Inc., Wilmington, Del. (USA) angebotene Klucel^ L.

Als Acrylharz bevorzugt wird bj) als Acrylsäureäthylester-methacrylsäuremethylester-70:30-Copolymeri- sat, das unter der Bezeichnung Eudragit ^ E 30 D (als 30%ige wäßrige Dispersion) von Röhm Pharma GmbH, Darmstadt (BRD) im Handel erhältliche Produkt; b2) als Acrylsäuremethylester-Methacrylsäure- methylester 30:70 - 70:30-Copolymerisat, das unter der Bezeichnung Mamma-Resin^ 100 (als 31%ige wäßrige Dispersion) von Rohm und Haas, Mailand, Italien im Handel befindliche Produkt

Als Gleitmittel kann z. B. Magnesiumstearat, Siliciumaerogel und insbesondere Talk verwendet werden. Als Netzmittel kommen beispielsweise Glycerylpolyäthylenglykoloxystearat (z. B. Cremophor^ RH 40 von BASF) oder Polyoxyäthylensorbitanfettsäureester (z. B. Tween^ 80 von Atlas Chemie GmbH) in Frage.

Falls Acrylsäuremethylester-Methacrylsäuremethylester-Copolymerisat als Acrylharz verwendet wird, ist auch ein Weichmacher notwendig. Als solcher eignet sich insbesondere Triacetin^ von BASF, Biocosmetic London (Glycerintriacetat).

Als fakultative Zusätze im Filmüberzug können u. a. Pigmente, wie farbige Eisenoxide oder Titandioxyd, und/oder Geschmackstoffe, wie Süßstoffe (z. B. Saccharin, Na-Cyclamat oder Zucker) verwendet werden.

Jedes Verfahren und/oder Gerät, das sich für ein Filmdragierungsverfahren eignet, ist für die erfmdungsgemäße Herstellung der Darreichungsform geeignet, also insbesondere Dragiertrommeln und Wirbelschichtcoater.

Die so hergestellten Darreichungsformen mit elastischem Filmübeizug haben die Eigenschaft, daß sich der Filmüberzug bereits im Magen des Behandelten rasch auflöst, und somit kann der wieder freigelegte Formkörper seine Wirkung sogleich seinem Zweck entsprechend entfalten.

Beispiel 1:

Zusammensetzung (gemäß EP-Al 0 052 076) pro Tablette pro Ansatz A. Kerne Kaliumchlorid 600 mg 6000g Eudragit^ E 30 D von Rhöm Pharma, Darmstadt (Feststoff) 140 mg 1400 g AquacoatW ECD von FMC, USA (Äthylcellulose-Feststoff) 44 mg 440 g Talk 12 mg 120 g Aerosil^ 200 von Degussa, BRD (Siliciumdioxid) Avicel^ PH 101 von Lehmann & VOSS, BRD 2 mg 20 g (microkristalline Cellulose) 68 mg 680 g Polyplasdone^ XL von BASF (Polyvinylpolypyrrolidon) 50 mg 500 g Magnesiumstearat 4 mg 40 g B.Lack 920 mg 9200 g Klucel^L 14,8 mg 148 g Eudragit E30D (Feststoff) 4,9 mg 49 g Cremophor RH 40 5 mg 5g Talk 8,8 mg 88 g Titan-dioxid 1,5 mg 15 g 30,5 mg 305 g Total 950,5 mg 9505 g

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Herstellung: A. Kerne:

Kaliumchloridkristalle werden mit einer Mischung von Eudragit^ E 30 D (Dispersion) in Wasser im Wirbelschichtgranulator (Aeromatik) bei einer Zulufttemperatur von 28 °C besprüht Nach Aufsprühen der Gesamtmenge Dispersionsmischung werden die umhüllten KCl-Kristalle ca. 10 Minuten im Wirbelschichttrockner bei 28 °C Zulufttemperatur getrocknet Den getrockneten überzogenen KCl-Kristallen wird während 10 Minuten Talk zugemischt Die Mischung wird über ein Sieb von 1,5-2 mm lichter Maschenweite abgesiebt um allfällige Agglomerate zu entfernen. Avicel^ PH 101, Polyplasdone^ XL, Aeorsil^ 200 und Magnesiumstearat wird zugesetzt und während 10 Minuten vermischt Die Mischung wird auf einer handelsüblichen Tablettiermaschine (Kilian Pharma I) zu stäbchenförmigen Tabletten mit dem Ausmaß von 17,4 x 8,6 mm verpreßt B. Lactiibercug; 1. Klucel^ L und Cremophor^ RH 40 werden in 1,2 kg entmineralisiertem Wasser gelöst Der Talk wird unter Rühren zugegeben und dann während ca. 45 Minuten suspendiert bis eine homogene Dispersion vorliegt. Am Schluß wird Eudragit E 30 D unter Rühren zugefügt. 2. Die Kerne werden in perforierter Lackiertrommel (Accela-Cota 24 inches) vorgelegt und unter folgenden

Versuchsbedingungen lackiert: - Zuluftmenge: 300 nr/h; - Abluftmenge: 500 mJ/h; - Zulufttemperatur: 35 - 50 °C; - Trommel-Umdrehungsgeschwindigkeit: 12 rpm.; - Pumpe: Schlauchquetschpumpe; - Düse: 1 - 7; - Luftklappe: 170 G.; - Sprühdruck: 2 bar; - Temperatur der Kerne: 25 - 40 °C.

Stabilitätstest:

Die unter feuchten Bedingungen gelagerten Tabletten (30°, 80 % rel. Feuchtigkeit, 1 Woche) vergrößern ihr Volumen bis zu 30 %. Der Filmüberzug erweist sich als elastisch und somit zeigt der Lack an diesen Tabletten keine Risse oder Sprünge.

Beispiel 2: Zusammensetzung A. Kerne (für 1000 Tabletten) gemäß EP-A2 0122 219)

Diclofenac-Natrium 100 g

Cholestyramin USP 200 g

Avicel^PHlOl 37 g

Aerosil^ 200 3,4 g

Magnesiumstearat 2,6 g 343,0 g B. Lack (für 1000 Tabletten): Methylacrylatmethylmethacrylatcopolymerisat, (Feststoff): 5,5 g; Triacetin^: 0,7 g; Klucel^ L: 5,7 g; Cremophor^ RH 40: 0,6 g; Talk: 11,0 g.

Herstellung: A. Kerne: 100 g Diclofenac-Natrium werden in 5 Liter deionisiertem Wasser aufgelöst und dann 200 g Cholestyramin (80 μη) Korngröße) langsam in dieser Lösung verteilt. Die Mischung wird während ca 12 Stunden bei 50 °C gerührt Das enthaltene Wirkstoffresinat wird abfiltriert und bis zur Massenkonstanz bei 50 °C im Vakuum getrocknet

Die übrigen festen Ingredienzien werden zunächst durch ein Sieb von 0,6 mm Maschenweite getrieben und dann für ca. 10 Minuten vermischt Diese Mischung wird mittels einer Exzenter-Tablettierungsmaschine (Kilian EKO) zu beidseitig gewölbten Kernen von etwa 343 mg Masse und 10 mm Durchmesser verpreßt Jede Tablette enthält Wirkstoff entsprechend 100 mg Diclofenac-Natrium. -4-

Claims (3)

1. AT396 330 B B. Lacküberzug: 1) Klucel^ L und Cremophor^ RH 40 werden in 110 g entmineralisiertem Wasser gelöst Der Talk wird unter Rühren zugegeben und ca. 15 Minuten vermischt bis alles homogen verteilt ist Am Schluß wird Methylacrylat-methylmethacrylat (als 30%ige Dispersion) und Triacetin^ unter Rühren zugegeben. 2) Die Keme werden im Wirbelschichtcoater (Aeromatic Strea 1) bei einer Zulufttemperatur von 20 °C mit dem Lack besprüht. Nach dem Aufsprühen der Gesamtmenge an Dispersionsmischung werden die umhüllten Keme ca. 10 Minuten in Wirbelschichttrockner bei 30 °C Zulufttemperatur getrocknet. Stabilitätstest: Verläuft wie bei Beispiel 1. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung einer festen haltbaren Darreichungsform bestehend aus einem feuchtigkeits-und/oder temperaturempfindlichen Formkörper aus Wirkstoff bzw. Wirkstoffgemischen und Hilfsstoffen und einem Filmüberzug, auf der Basis von Polyvinylacetatcopolymeren und Cellulosederivaten, dadurch gekennzeichnet, daß der Formkörper mit einem in wäßriger Lösung zerfallenden elastischen Filmüberzug versehen wird, indem eine Disperison bestehend im wesentlichen aus einem a) wasserlöslichen Anteil von 20 bis 60 % Hydroxypropylcellulose mit mittlerem Molgewicht 75 000, und einem b) wasserunlöslichen Anteil von 5 bis 20 % Acrylharz als bj) Acrylsäureäthylester-Methacrylsäuremethylester-70:30-Copolymeri- sat mit mittlerem Molgewicht von 80 000 oder b2> Acrylsäuremethylester-Methacrylsäuremethylester 30:70 bis 70 : 30-Copolymerisat mit mittlerem Molgewicht von 500 000, 20 bis 60 % Gleitmittel, 0,5 bis 5 % Netzmittel und 0 bis 5 % Weichmacher sowie gegebenenfalls zusätzlichen Hilfsstoffen in Wasser, aufgebracht wird.
2. 2. Verfahren zur Herstellung einer festen, haltbaren Darreichungsform gemäß Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Formkörper mit einem in wäßriger Lösung zerfallenden elastischen Filmüberzug versehen wird, indem eine Dispersion bestehend im wesentlichen aus einem a) wasserlöslichen Anteil von 30 bis 50 % Hydroxypropylcellulose und einem b) wasserunlöslichen Anteil von 8 bis 18 % Acrylharz, 30 bis 50 % Gleitmittel, 1 bis 2 % Netzmittel und 0 bis
3. 3 % Weichmacher, in Wasser, aufgebracht wird. -5-