SE432193B - Forfarande for framstellning av lekemedelspreparat med en mangfald underenheter och med kontrollerad frigorning av aktiv substans - Google Patents

Description

781735 27 - 6 10 15 20 25 30 35 2 i jejunum och den närmast denna liggande delen av ileum.

Preparat med en enda dosenhet har en tendens att som har en normal passagetid genom vilken tid varierar mellan 3 och 8 h. Följ- författare 6-10 h såsom följa med födan, tunntarmen, aktligen rekommenderas av många den maximala frigörelsetiden in vitro från depâbered- ningar.

I vissa fall är det emellertid önskvärt att kvar- hålla läkemedelsdepån i den övre delen av tarmkanalen för att (i) säkerställa optimal absorption eller (ii) för att ytterligare förlänga absorptionsfasen. Det sist- nänmda är av betydelse t ex för läkemedel med biologiska halveringstider, som kräver en absorptionstid på mer. än 6-10 h för att underlätta en mindre frekvent dose- ring (en gång dagligen) och därigenom en säkrare terapi.

Eftersom underenheterna i preparat med multipla dosenheter fördelas fritt genom mag-tarmkanalen blir transporten av dem i stor utsträckning oberoende av födans passagetid. Följaktligen blir den biologiska tillgängligheten av dessa produkter mindre känslig för variationer i både maguttömning och passagetid ge- nom tarmarna, varigenom man får ett säkrare samspel mellan in vitro-frigörelsen och tillgängligheten i organismen och sålunda en mera reproducerbar verkan.

Man kan därför vänta sig att principen med mul- tipla dosenheter underlättar bildning av läkemedels- depåer med en reproducerbar och förutbestämd förlängd passagetid genom tarmarna.

Mot denna bakgrund vore det fördelaktigt om absorp- tionstiden kunde förlängas så att man kunde minska läke- medlets administrationsfrekvens till exempelvis 1 gång daglien och därigenom göra det bekvämare för patienten och minska risken för felaktig administrering.

Föreliggande uppfinning grundar sig på observa- tionen att underenheternas densitet i ett preparat med multipla dosenheter i hög grad påverkar den genomsnitt- liga passagetiden av underenheterna genom mag-tarmkana- len. 10 15 20 25 30 35 78-035 27-6 3 En inledande undersökning visade att hos samma patient kommer en densitetökning hos underenheterna (småkulor eller mikroinkapslade kristaller) med 0,6 g/ml i preparatet med multipla dosenheter att öka passage- tiden för underenheterna genom mag-tarmkanalen upp till 5 ggr oavsett underenheternas storlek.

Ett ändamål med föreliggande uppfinning är sålunda att utnyttja denna upptäckt för att erhålla en reprodu- cerbar, förlängd passagetid genom mag-tarmkanalen av underenheterna i ett preparat med multipla dosenheter.

Enligt föreliggande uppfinning framställs därför läkemedelspreparat med en mångfald underenheter och med kontrollerad frigöring av aktiv substans i form av en tablett eller en kapsel, som innesluter talrika inkapslade smákulor, granulat eller kristaller av ett terapeutiskt verksamt medel, som var för sig är inkapsla- de, varvid densiteten för åtminstone en del av dessa smâkulor, korn eller kristaller ökats till en densitet av minst 1,4 med hjälp av en fysiologiskt inert eller oskadlig substans med högre densitet än det terapeutiskt aktiva medlets densitet.

Genom denna densitetsökning kan man försäkra sig om att enheterna får en densitet, som är högre än densi- teten i det normala tarminnehållet. ökningen kan åstadkommas genom att man exempelvis införlivar en fysiologiskt inert eller oskadlig substans i kärnan eller överdragsmaterialet för småkulorna eller i överdragsmaterialet för de mikroinkapslade kristaller- na eller på något annat känt sätt.

Exempel på ämnen, som kan användas för att öka underenheternas densitet i ett preparat med multipla dosenheter och med kontrollerad frigöring av det ak- tiva medlet, är bariumsulfat, zinkoxid, titandioxid och järnpulver, som bildats genom reduktion (ferrum reduktum).

Användningen av ett preparat med multipla dosenheter 'och med kontrollerad frigörelse av det aktiva medlet är också fördelaktig på grund av att fördelningen av under- 7èozs27Äe 10 15 20 25 30 35 4 enheterna längs mag-tarmkanalen leder till en lägre koncentration av den aktiva substansen, varigenom mindre irritation av slemhinnorna framkallas i sådana fall, då man använder irriterande läkemedel.

Eftersom högre densiteter har en tendens att öka underenheternas passagetid kommer uppenbarligen en kom- bination av lättare och tyngre underenheter i prepara- tet med multipla dosenheter att ha den effekten att en- heterna ytterligare fördelas längs mag-tarmkanalen. En blandning av underenheter av olika densitet och/eller med olika aktiva medel kan också vara fördelaktig vid fram- ställning av en kombinationsprodukt med multipla dosen- heter och med kontrollerad frigörning av det aktiva medlet.

Den kontrollerade, förlängda frigörelsen av läke- medlet innebär också att onödiga toppkoncentrationer i blodet med åtföljande risk för alltför hög inverkan av läkemedlet eller förhöjda biverkningar eller bâdadera undvikes och att en adekvat behandling under en förlängd tidsperiod säkerställas.

Kliniska undersökningar har visat att passagetiden för de enskilda enheterna i ett preparat med multipla dosenheter lätt kan utsträckas över en 24 h period genom att man på lämpligt sätt höjer underenheternas densitet.

I läkemedelspreparat enligt föreliggande uppfinning föreligger sålunda en väsentlig del, t ex minst 5 och företrädesvis minst 20, ibland minst 50, vikt% av den totala kompositionen i form av underenheter, som har en densitet, som är större än densiteten för hela läke- medelskompositionen. Den utsträckning, i vilken vissa underenheters densitet ligger över genomsnittet kan variera i hög grad, men den uppgår företrädesvis till minst 5% över genomsnittet och företrädesvis till minst 20%. Uttryckt på annat sätt har minst 25 vikt% av under- enheterna en densitet, som är minst 25% över densiteten för övriga underenheter i kompositionen.

Fastän frigörandet av läkemedlet från underenheterna i preparatet med multipla dosenheter kan regleras pà oli- 10 15 20 25 30 35 781035 27-6 5 ka kända sätt föredrar man en reglering genom inkapsling på känt sätt av underenheterna med en diffusionsmembran, som är olöslig i och ej nedbrytes av mag- och tæmsafuana.

Underenheterna kan vara sammansatta på följande sätt.

En inaktiv, tung kärna kan utrustas med ett tunt skikt' av det aktiva medlet med hjälp av ett lämpligt bindemedel och sedan förses med en diffusionsmembran.

Alternativt kan det aktiva medlet blandas med den oskadliga tunga substansen, blandningen formas till små- kulor eller granuler och överdragas med diffusionsmem- branen.

En tredje möjlighet är att använda kristaller av det aktiva medlet såsom kärnor i underenheterna.

I samtliga fall bestämmer mängden och densiteten av den inaktiva substansen ökningen av underenheternas densitet.

En inledande undersökning syftade till att obser- vera hur variationen i densitet och storlek hos under- enheterna påverkade passagetiden. Fyra ileo-kolostomi- patienter, tre kvinnor och en man, som var mellan 24 och 40 år gamla och av vilka patienter tre stycken hade fått en del av tunntarmen avlägsnad, anmälde sig fri- villigt till undersökningen. Den postoperativa perioden uppgick till 2-6 månader. Enligt en bestämning dagen före undersökningen hade var och en av patienterna en passagetid i mag-tarmkanalen på minst 2,5 h. överdragna småkulor användes, vilka småkulor fram- ställts antingen med bariumsulfat (småkulornas densitet 1,6 g/ml) eller med paraffinvax (småkulornas densi- tet 1,0 g/ml). I båda fallen var diametrarna 0,3-0,7 mm resp 1,2-1,7 mm.

Efter 12 h fasta anbringades en genomsynlig kolo- stomipåse på patienten, som intog 1850 småkulor suspenderade i en standardmåltid. Efter denna måltid återgick patienterna till den vanliga måltidsrutinen på sjukhuset. 7,80 3.527 - 6 10 15 20 6 Undersökningsperioden uppgick till 36 h. Under de första 12 h tömdes kolostomipåsen fullständigt var 3:je h, under de följande l2 h periodiskt efter behov och under de 12 sista timmarna åter var 3:je h.

Innehållet från var tömning undersöktes separat och man räknade innehållet av de fyra olika typerna av småku- lor för att bestämma passagetiden.

Följande tabeller belyser resultaten av undersök- ningarna.

Tabell 1 Smâkulornas antal, storlek och densitet Smâkulornas Diameter Totalt antal 0,3 - 0,7 mm l,2 - 1,7 mm Lätta småkulor densitet 1,0 g/ml 800 125 925 Tunga små- kulor den- sitet 1,6 g/ml 800 125 925 1600' 250 1850 Tabell 2 Återvinning av småkulor Patient Densitet 0,3 _ 0,7 gàametïfz _ l'7 mm EBO 1,0 87,91 9a,4% 1,6 95,s% 9s,o% IMC 1,0 ss,9% 95,2% 1,6 64,9% s4,s% MH 1,0 76,1% 67,21 1,6 71,3% 41,6% PKB 1,o s9,a% 9s,2æ 1,6 72,5% 77,6% 78103527-6 Tabell 3 Småkulornas genomsnittliga passagetid i timar EBO IMC MH PKBI) Densi- 0,3- 1,2- 0,3- 1,2- 0,3- 1,2- 0,3- 1,2- tet 0,7 1,7 0,7 1,7 0,7 1,7 0,7 1,7 1,0 3,2 1,8 6,5 7,9 12,9 16,9 9,0 9,8 1,6 13,5 9,5 23,7 27,3 16,0 19,3 10,7 10,1 1) En kolostomipåse förlorades under det 5:te intervallet i undersökningsperioden. Antalet småkulor av vardera I typen i den förlorade påsen beräknades på basis av antagandet att återvinningssannolikheten är lika med den för EBO.

Den förlängning av passagetiden, som uppnås med en ökning av smâkulornas densitet,visas klart i tabell 3.

Fortsatta kliniska undersökningar innefattade sex ileo-kolostomipatienter, fem kvinnliga ochma1manlig, som var 25 och 50 år gamla. På två av patienterna var en del av ileum bortopererad.

Deltagandet i undersökningen betingades av att patienten hade en postoperativ period på 2 månader och en passagetid på minst 3 h, bestämd dagen före under- sökningen.

Man använde överdragna småkulor, som var identiska med den typ av småkulor, som användes i den tidigare beskrivna undersökningen.

På undersökningsdagens morgon fastsattes på den fastande (12 h) ileo-kolostomipatienten en genomsyn- lig kolostomipåse och samtidigt intog patienten 250 smâkulor av var och en av de fyra typerna, eller totalt 1000 småkulor, som var suspenderade i en standardmåltid.

Efter provmåltiden återupptog patienten sin normala måltids- och rörelserutin. Kolostomipåsen tömdes full- ständigt varannan timme under de första 14 h och sedan var 4=S h under de följande 8 nattimmarna. Tömnings- 7-3035272-6 10 8 mönstret upprepades följande dag för att fullfölja en observationsperiod på 48 h.

De uppsamlade fraktionerna analyserades vid en ma- nuell uppsamling av småkulorna från tunna skikt av pås- innehållet.

Förekomsten av småkulor i kolostomipåsarna under den första dagen, definierad såsom tidsperioden från 8 på morgonen till 2 på natten, visas i tabell IV. Frekvens- skillnaden för de.fyra typerna av småkulor, som hade passerat tunntarmen under den första dagen beror huvud- sakligen på skillnader i småkulornas densitet och in- verkan av småkulornas olika diametrar är av mindre be- tydelse.

Tabell IV Förekomst (frekvens)(%) av småkulor under den första dagens observation Storlek Densi- Patiä?ter 3) 9en°m“ mm tet BMM VN AS ' HB J PL I0 snitt 1,0 100,04 100,0 91,9 90,4 100,0 97,7 97,6 0,3-0,7 l,6 17,2 6,3 77,0 9,8 16,4 16,6 13,3 1,0 § 99,1 99,6 99,2 77,2 96,8 87,6 92,1 1,2-1,7 f 1,6 lf 10,9 4,4 68,8 2,1 3,4 5,4 5,2 l) Beräknad med ledning av återfunna småkulor. Den genom- snittliga återvinningsprocenten för alla fyra typerna av smâkulor under hela observationsperioden uppgick till 90% (varierande från 84-9S%)._ 2) Patienten AS var atypisk på grund av ett mycket stort vätskeintag allt som allt 5900 ml (därav 5000 ml öl) under undersökningsperioden. 3) Siffrorna för patient IO avser genomsnittet av två undersökningar. _ Siffrorna visar att densiteten har signifikant betydelse (p<0,05) för förlängningen av passagetiden av underenheterna, medan det är tveksamt huruvida stor- 10 15 20 25 30 35 7810:35 27 - 6 9 leksökningen har någon betydelse.

Följande exempel belyser olika sätt att framställa småkulor med förhöjd densitet för användning vid fram- ställning av läkemedelspreparat med en mångfald underenf heter och med kontrollerad frigöring av aktiv substans.

Exemgel l Kärnkomponenterna i smâkulorna är: Viktdelar Ferrum reduktum 80 4-(2-hydroxi-3-isopropylaminopropoxi)-indol 6 Mikrokristallin cellulosa 6 Talk 2 Hydroxipropylcellulosa 3 Natriumvätekarbonat 3 Komponenterna blandades och fuktades med 20 viktdelar vatten, varefter massan extruderades till strängar med l mm diameter, varav formades kulor med diametern ca l mm.

Efter torkning uppgick kulornas densitet till 3,7.

Kulornas överdrogs med en lösning av akrylpolymer, som försäljes under det registrerade varumärket EUDRAGIT RS, och efter överdragning uppgick densiteten till 3,4.

Exemgel 2 Småkulornas kärnkomponenter är: Viktdelar Zinkoxid 95 Polyetenpulver 5 Komponenterna blandades, fuktades med 16 viktdelar vatten och extruderades till strängar med diametern 0,8 mm, varav formades kulor med ungefär samma diameter.

Efter torkning uppgick kulornas densitet till 3,0.

Kärnorna överdrogs sedan med 15 viktdelar etylfenyl- efrinhydroklorid, (d-[(etylamino)metyl]-m-hydroxibensyl- alkohol, hydroklorid), genom att de växelvis fuktades med en 3% lösning av etylcellulosa i isopropanol och pudrades med det pulvriserade läkemedlet. vqaøzsnzv-s 5 10 15 10 Slutligen anbringades ett yttre överdrag, som bestod av etylcellulosa med 10 vikt% acetyltributylcitrat till- satt såsom mjukningsmedel.

De erhållna smâkulornas densitet uppgick till 2,7.

Exemgel 3 Enheternas komponenter är: Viktdelar Acetylsalicylsyrakristaller 65 Titandioxid G 32,5 Akrylpolymer (EUDRAGIT RS) 2,5 I ett drageringskärl blev acetylsalicylsyrakristal- lerna (densitet 1,37) växelvis fuktade med en 3% lösning av akrylpolymer och pudrade med titandioxidpulver.

Densiteten för de erhållna överdragna kristallerna var 1,6.

Claims (5)

1. 0 15 20 25 78-03527-6 ll PATENTKRAV l. Förfarande för framställning av läkemedels- preparat med en mångfald underenheter och med kontrol- lerad frigöring av aktiv substans, k ä n n e t e c k - n a t därav, att smâkulor, korn eller kristaller av terapeutiskt aktivt ämne på känt sätt inkapslas i en diffusionsmembran, som är olöslig i och ej nedbrytes av mag- ochtarmsafterna, och att de därigenom fram- ställda underenheterna, varav åtminstone en del vid inkapsling av det aktiva ämnet tillsammans med ett fysiologiskt oskadligt ämne med större densitet bi- bringas en densitet av minst 1,4, inneslutes i lösliga kapslar eller tabletteras.

2. Förfarande enligt kravet l, n a t därav, att ett fysiologiskt oskadligt ämne, som bringar underenheternas densitet till minst 1,6 an- k ä n n e t e c k - vändes. .

3. Förfarande enligt kravet 1, n a t därav, att till.densitetökningen användes bariumsulfat, zinkoxid, titandioxid eller ferrum k ä n n e t e c k - reduktum.

4. Förfarande enligt något av kraven l-3, k ä n - n e t e c k n a t därav, att minst 25 % av underen- heterna bibringas den förhöjda densiteten.

5. Förfarande enligt något av kraven l-4, k ä n - n e t e c k n a t därav, att det till underenheter med olika densiteter användes medel med olika tera- peutisk aktivitet .