CH629956A5 - Dose de produits pharmaceutiques multi-unites a diffusion controlee. - Google Patents

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CH629956A5 CH333678A CH333678A CH629956A5 CH 629956 A5 CH629956 A5 CH 629956A5 CH 333678 A CH333678 A CH 333678A CH 333678 A CH333678 A CH 333678A CH 629956 A5 CH629956 A5 CH 629956A5
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Description

La présente invention concerne une dose de produits pharmaceutiques multi-unités à diffusion contrôlée, en particulier un cachet à absorber par voie buccale à diffusion lente ou rapide du ou des agents actifs.
Une dose multi-unités comporte un grand nombre de sous-unités, généralement sous forme de pilules ou cristaux encapsulés contenus ' dans une capsule ou une tablette.
Les produits oraux peuvent être conçus selon deux principes différents: dose simple ou dose multi-unités à diffusion contrôlée.
Une dose simple, par exemple une tablette sur matrice ou une tablette à diffusion, est un comprimé qui diffuse un produit pharmaceutique pendant son passage à travers tout le canal alimentaire sans se désintégrer. La coquille vide est rejetée.
Une dose multi-unités consiste en un grand nombre de mini-comprimés, par exemple pilules ou cristaux micro-encapsulés, contenus dans une capsule ou une tablette. Toutes ces nombreuses sous-unités sont dispersées et distribuées à travers l'appareil gastrointestinal lorsque la capsule ou la tablette se désintègre.
Il est essentiel, pour que le médicament profite à l'organisme, que la vitesse de diffusion ou de dissolution du composé pendant son passage à travers l'intestin grêle soit adaptée, en raison du fait que cette partie de l'appareil gastro-intestinal possède la capacité d'absorption la plus grande, ce qui est en particulier vrai pour le jéjunum et l'iléum voisin.
Les doses simples tendent à suivre les aliments ayant un temps de passage normal à travers l'intestin grêle qui est de l'ordre de 3 à 8 h. De ce fait, on recommande une durée maximale de 6 à 8 h pour la diffusion de la médicamentation.
Dans certains cas cependant, il est souhaitable de retenir le produit pharmaceutique dans la partie supérieure de l'intestin, dans le but d'assumer une absorption optimale ou, additionnellement, pour étendre la phase d'absorption. Cette dernière possibilité s'applique à des produits pharmaceutiques à demi-vie biologique requérant une période d'absorption supérieure à 6 à 10 h pour qu'ils puissent être absorbés à une fréquence plus faible (1 fois par jour) et, par conséquent, entraîner une thérapie plus sûre.
Comme les sous-unités des médicaments multi-unités sont distribuées librement à travers l'appareil gastro-intestinal, leur transport est plus largement dépendant du temps de transit des aliments.
Il en découle que l'utilité biologique de ces produits est moins sensible aux variations de contenu de l'estomac et du temps de transit intestinal provoquant une interaction accrue entre la diffusion in vitro et l'utilité biologique et, par suite, un meilleur effet reproductible.
En conséquence, le principe des doses multi-unités est destiné à faciliter la production de produits pharmaceutiques ayant de façon reproductible un temps de transit intestinal prolongé de façon prédéterminée.
Il est évident qu'il serait avantageux que la période d'absorption puisse être étendue de façon à réduire la fréquence d'administration de médicaments à par exemple une fois par jour, cela pour moins solliciter le patient et pour réduire les risques d'une administration erronée de médicaments.
La présente invention se fonde sur l'observation que le poids spécifique des sous-unités dans des doses multi-unités influence fortement le temps de transit moyen desdites sous-unités à travers l'appareil digestif. Une étude pilote a montré que, pour le même patient, une augmentation de 0,6 g/ml du poids spécifique des sous-unités (pilules ou microcristaux encapsulés) dans une dose multi-unités augmentait le temps de transit à travers l'appareil digestif jusqu'à cinq fois, indépendamment des dimensions desdites sous-unités.
La présente invention s'appuie sur cette découverte pour obtenir, de façon reproductible, des sous-unités d'un produit pharmaceutique multi-doses à temps de transit prolongé à travers l'appareil digestif.
Dans ce but, elle est caractérisée en ce qu'elle comporte une tablette ou capsule contenant plusieurs sous-unités d'un agent thérapeutique actif sous forme de pilules, granules ou cristaux encapsulés, le poids spécifique d'au moins quelques-unes de ces sous-unités ayant été accru pour atteindre la valeur 1,4 au moyen d'une substance physiologique inoffensive ayant un poids spécifique supérieur à celui de l'agent thérapeutique actif.
Ladite augmentation de poids spécifique fait que les unités ont un poids spécifique supérieur à celui du contenu moyen des intestins.
L'augmentation peut être obtenue, par exemple, par l'incorporation d'une substance physiologique inerte ou inoffensive dans la partie centrale ou l'enveloppe de pilules, ou dans la couche périphérique de microcristaux encapsulés, ou par tout autre moyen connu.
Parmi les substances qui peuvent être utilisées pour augmenter le poids spécifique des sous-nnités dans une dose de produit pharmaceutique multi-unités à diffusion contrôlée, notons par exemple les produits suivants: sulfate de baryum, oxyde de zinc, dioxyde de titane et de la poudre de fer obtenue par réduction (ferrum reductum).
L'utilisation de doses de produits pharmaceutiques à diffusion contrôlée est également avantageuse du fait que la dispersion des sous-unités dans l'appareil gastro-intestinal entraîne des concentrations locales de substances actives moins importantes et, de ce fait, irrite moins les muqueuses dans le cas d'une absorption de produits pharmaceutiques agressifs.
Du fait qu'un poids spécifique accru tend à augmenter le temps de transit des sous-unités, il apparaît comme évident qu'une combinaison de sous-unités plus légères et plus lourdes dans une dose multi-unités permet de disperser davantage les unités le long de l'appareil digestif. Le mélange de sous-unités ayant des poids spécifiques différents et/ou contenant différents agents actifs est également avantageux pour la formulation de produits combinés multi-unités à diffusion contrôlée.
La diffusion contrôlée et prolongée signifie également qu'on supprime les pointes de concentration non souhaitables dans le sang, avec les risques qui leur sont propres d'une action exagérée des produits pharmaceutiques et de l'apparition d'effets secondaires accrus, ce qui permet un traitement approprié d'une durée prolongée.
Les investigations cliniques ont montré que le temps de transit des unités individuelles d'une dose multi-unités pourrait facilement être étendu au-delà d'une période de 24 h par l'augmentation appropriée du poids spécifique des sous-unités.
En accord avec la présente invention, on prévoit par exemple au moins 5% et de préférence au moins 20% et parfois même jusqu'à
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50% des substances en poids par rapport à la composition totale se trouvant sous forme de sous-unitês ayant un poids spécifique supérieur au poids spécifique de produit entier. La valeur de l'augmentation du poids spécifique de certaines sous-unitês par rapport au poids spécifique moyen peut fortement varier, mais se tient à au moins 5% au-dessus de la valeur moyenne et de préférence se montre à au moins 20%. Exprimée d'une autre façon, au moins 25% en poids des sous-unités ont un poids spécifique qui se situe à au moins 25% au-dessus du poids spécifique des autres sous-unités entrant dans la composition. Bien que la diffusion des sous-unités d'une dose de produits pharmaceutiques multi-unités puisse être commandée par plusieurs moyens connus, on a de préférence recours à une membrane de diffusion entourant les sous-unités et qui est insoluble et non dégradable par l'action des sucs gastro-intestinaux.
Les sous-unités peuvent être composées de la façon suivante. Un noyau lourd inactif peut être revêtu d'une couche d'un agent actif au moyen d'une substance adhésive adéquate, puis entouré d'une membrane de diffusion.
Alternativement, l'agent actif peut être mélangé avec des substances inoffensives lourdes, le mélange étant formé en forme de pilules ou granules et revêtu d'une membrane à diffusion.
Une troisième possibilité consiste à utiliser des cristaux de l'agent actif comme noyau dans les sous-unités.
Dans tous les cas, c'est la quantité et le poids spécifique de la substance inactive qui déterminent l'augmentation du poids spécifique des sous-unités.
Une étude pilote a permis d'observer l'influence sur le temps de transit des variations en poids spécifique et en dimension des sous-unités. Quatre malades traités d'iléo-colotomie, dont trois femmes et un homme âgés de 24 à 40 ans, et dont trois ont subi une ablation d'une partie de l'intestin grêle, se sont montrés volontaires pour cette étude. La période postopératoire se situait entre 2 et 6 mois. Comme cela avait été déterminé avant l'expérience, chaque patient avait un temps de transit intestinal d'au moins 2 'A h.
On a utilisé des pilules enrobées, préparées soit avec du sulfate de baryum (poids spécifique des pilules 1,6 g/ml) ou avec de la paraffine (poids spécifique des pilules 1,0 g/ml). Dans les deux cas, leurs diamètres étaient de 0,3-0,7 mm et 1,2-1,7 mm, respectivement.
Après un jeûne de 12 h, une poche transparente de colotomie était fixée aux patients auxquels on administrait un repas standard contenant 1850 pilules en suspension. Après ce repas, le patient reprenait la routine des repas hospitaliers habituels. L'analyse dura 36 h. Pendant les 12 premières heures, la poche de colotomie était vidée toutes les 3 h; pendant les 12 heures suivantes, de façon intermittente, si nécessaire, et, pendant les dernières 12 h, toutes les 3 h.
Le contenu de la poche était analysé à chaque fois, le nombre des différents types de pilules étant compté pour déterminer le temps de transit.
Les tableaux illustrent les résultats des analyses.
Tableau 1
Nombre, dimension et poids spécifique des pilules
Nombre de pilules
Diamètre
Total
0,3-0,7 mm
1,2-1,7 mm
Pilules légères (poids spécifique 1,0 g/ml)
800
125
925
Pilules lourdes (poids spécifique 1,6 g/ml)
800
125
925
1600
250
1850
Tableau 2 Rejet de pilules
Patient
Poids spécifique
Diamètre
0,3-0,7 mm
1,2-1,7 mm
EBO
1,0
87,9%
98,4%
1,6
95,6%
96,0%
IMC
1,0
88,9%
95,2%
1,6
64,9%
64,8%
MH
1,0
76,1%
67,2%
1,6
71,3%
41,6%
PKB
1,0
89,8%
95,2%
1,6
72,5%
77,6%
Tableau 3
Temps de transit moyen des pilules par heure
\. Dia-\ mètre
Poids\ spéci- \ fique \
EBO
IMC
MH
PKB1
0,3-0,7
1,2-1,7
0,3-0,7
1,2-1,7
0,3-0,7
1,2-1,7
0,3-0,7
1,2-1,7
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6,5
7,9
12,9
16,9
9,0
9,8
1,6
13,5
9,5
23,7
27,3
16,0
19,3
10,7
10,1
1 Une poche de colotomie a été perdue pendant le cinquième intervalle de l'expérimentation. Le nombre des pilules récupérées dans le sac perdu a été extrapolé sur la base des résultats obtenus avec le patient EBO.
L'extension du temps de transit atteint par l'augmentation du poids spécifique des pilules est clairement démontrée par le tableau 3.
On a continué les analyses sur six autres patients extérieurs traités d'iléo-colotomie, cinq femmes et un homme âgés de 25 à 50 ans.
Deux de ces patients ont subi une ablation partielle de l'iléum.
La participation à l'étude était conditionnée par le fait que le patient devait terminer une période postopératoire de 2 mois, et son temps de transit devait être d'au moins 3 h, temps déterminé le jour avant le début des expériences.
Les pilules enrobées étaient identiques à celles de l'étude pilote décrite précédemment.
Le matin du jour expérimental, les patients ayant subi un jeûne de 12 h étaient munis d'un sac transparent de colotomie et recevaient chacun 250 pilules de quatre types différents, soit un total de 1000pilules en suspension dans un repas standard.
Après ce repas test, le patient reprenait sa routine alimentaire. Le sac de colotomie était vidé complètement toutes les 2 h pendant les 14 premières heures, puis toutes les 4 h pendant les 8 h suivantes de la nuit. Ce même schéma était répété la journée suivante pour étendre la période d'observation sur 48 h.
Les rejets étaient analysés pour permettre le prélèvement des pilules. La fréquence de rejet des pilules dans les sacs de colotomie pendant la première journée est définie comme étant la période allant de 8 h du matin à 2 h du matin comme illustré par le tableau 4. La différence des fréquences de rejet des quatre types de pilules ayant s
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traversé l'intestin grêle pendant la première journée est due essentiellement à la différence des poids spécifiques des pilules, l'influence des diamètres des pilules étant moins importante.
Tableau 4
Fréquence (%)1 des pilules durant la première journée d'observation
Dimension (mm)
Poids spécifique
Patients
Moyenne
BMM
VN
AS2
HB
JPL
IO3
0,3-0,7
1,0
100,0
100,0
91,9
90,4
100,0
97,7
97,6
1,6
17,2
6,3
77,0
9,8
16,4
16,6
13,3
1,2-1,7
1,0
99,1
99,6
99,2
77,2
96,8
87,6
92,1
1,6
10,9
4,4
68,8
2,1
3,4
5,4
5,2
1 Pourcentage relatif aux pilules rejetées. La moyenne des pilules rejetées des quatre types pendant la période d'observation était de 90% (84-95%).
2 Le patient AS sort de l'ordinaire, en ce qu'il a consommé une très grande quantité de liquide, un total de 5900 ml (dont 5000 ml de bière) pendant la période de l'expérimentation.
3 Les résultats obtenus avec le patient IO est la moyenne de deux analyses identiques.
Les résultats montrent que le poids spécifique a une importance très significative pour la prolongation du temps de transit des sous-unités alors que l'importance de l'augmentation du diamètre reste douteuse.
Les exemples suivants montrent différentes façons de préparer les pilules pour augmenter le poids spécifique en vue d'une utilisation dans un produit pharmaceutique multi-unités à diffusion contrôlée.
Exemple 1:
Les composants du noyau d'une pilule sont:
Parties en poids
Ferrum reductum 80 4-(2-Hydroxy-3-isopropylaminopropoxy)-
indole 6
Cellulose microcristalline 6
Talc 2
Hydroxypropylcellulose 3
Carbonate/hydrogène/sodium 3
Les composants sont mélangés et on leur additionne 20 parties en poids d'eau, après quoi la masse obtenue est extrudée en boudins de 1 mm de diamètre, à partir desquels on réalise des billes d'environ 1 mm de diamètre. Après séchage, le poids spécifique de ces billes est de 3,7.
Ces billes sont revêtues d'une solution de polymère acrylique commercialisé sous la marque enregistrée Eudragit RS, le poids spécifique après enrobage est de 3,4.
Exemple 2:
Les composants formant le corps de la pilule sont les suivants:
Parties en poids
Oxyde de zinc 95
Poudre de polyéthylène 5
Les composants sont mélangés, humidifiés avec 16 parties en poids d'eau, puis extradés sous forme de boudins de 0,8 mm de diamètre à partir desquels on réalise des billes ayant approximativement le même diamètre. Après séchage, le poids spécifique de ces billes est de 3,0.
Ces noyaux sont ensuite revêtus de 15 parties en poids d'hydro-chlorure d'éthylphényléphrine (a-[(éthylamino)méthyl]-m-hydroxy-benzylalcoolhydrochlorure) en humectant alternativement avec une solution à 3% de cellulose d'éthyl dans de l'isopropanol et en saupoudrant avec la poudre du médicament.
Finalement, on applique une couche extérieure consistant en cellulose d'éthyl avec 10% en poids de citrate d'acétyltributyl mélangé à un agent dessiccateur.
Le poids spécifique de la pilule obtenue est de 2,7.
Exemple 3:
Les composants des sous-unités sont les suivants:
Parties en poids
Cristaux d'acide acétylsalicylique 65
Dioxyde de titane 32,5
Polymère acrylique (Eudragit ® RS) 2,5
Les cristaux d'acide acétylsalicylique (poids spécifique 1,37) sont alternativement humectés au moyen d'ime solution de 3% de polymère acrylique et saupoudrés de poudre de dioxyde de titane.
Le poids spécifique des cristaux enrobés est de 1,6.
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Claims (5)

629956
1. Dose de produits pharmaceutiques multi-unités à diffusion contrôlée, caractérisée en ce qu'elle comporte une tablette ou capsule contenant plusieurs sous-unités d'un agent thérapeutique actif sous forme de pilules, granules ou cristaux encapsulés, le poids spécifique d'au moins quelques-unes de ces sous-unités ayant été accru pour atteindre la valeur 1,4 au moyen d'une substance physiologique inoffensive ayant un poids spécifique supérieur à celui de l'agent thérapeutique actif.
2. Dose de produits pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisée en ce que le poids spécifique de certaines des sous-unités est au moins égal à 1,6.
2
REVENDICATIONS
3. Dose de produits pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'accroissement de poids spécifique est obtenu au moyen d'un des produits choisis parmi le groupe suivant: sulfate de baryum, oxyde de zinc, dioxyde de titane ou fer réduit.
4. Dose de produits pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'au moins 25% des sous-unités ont un poids spécifique accru.
5. Dose de produits pharmaceutiques selon la revendication 1, caractérisée en ce que chaque sous-unité de poids spécifique différent contient un agent thérapeutique différent.
CH333678A 1977-03-30 1978-03-29 Dose de produits pharmaceutiques multi-unites a diffusion controlee. CH629956A5 (fr)

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