FI69564B - Doseringsenhet foer kontrollerad frigoering av ett terapeutiskt aktivt medel - Google Patents

Doseringsenhet foer kontrollerad frigoering av ett terapeutiskt aktivt medel Download PDF

Info

Publication number
FI69564B
FI69564B FI780955A FI780955A FI69564B FI 69564 B FI69564 B FI 69564B FI 780955 A FI780955 A FI 780955A FI 780955 A FI780955 A FI 780955A FI 69564 B FI69564 B FI 69564B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
specific gravity
subunits
dosage unit
active substance
therapeutically active
Prior art date
Application number
FI780955A
Other languages
English (en)
Other versions
FI780955A (fi
FI69564C (fi
Inventor
Helle Bechgaard
Arne Martinus Pedersen
Original Assignee
Benzon As Alfred
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Benzon As Alfred filed Critical Benzon As Alfred
Publication of FI780955A publication Critical patent/FI780955A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI69564B publication Critical patent/FI69564B/fi
Publication of FI69564C publication Critical patent/FI69564C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/501—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Γξ5ΐτ7| rBl KUULUTUSjULKAISU , g r , , •$3FiP 8 (11) UTLÄGGNINGSSKRIFT 0^004 C P:.tc .tti inyoiir.ctty
(45) Prter.t rc^el.it 10 C3 102G
(51) Kv.lk.4/lnt.CI.4 A 61 K 9/26 (21) Patenttlhakemu* — Patentansökning ^^ (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 29.03-78 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 29.03.78 (41) Tullut julkiseksi— Blivit offentlig 01.10.78
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julk.isun pvm. - 29.11.85
Patent- och registerstyrelsen V ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 30.03.77 Englanti-Engl and(GB) 13296/77 (71) A/S Alfred Benzon, 29, Ha 1 mtorvet, 1700 Kelbenhavn V, Tanska-Danmark(DK) (72) Helle Bechgaard, Hellerup, Arne Martinus Pedersen, Vanlöse,
Tanska-Danmark(DK) (74) Oy Koister Ab (5^0 Terapeuttisesti aktiivisen aineen säädeltyyn vapauttamiseen käytettävä annostusyksikkö - Doseringsenhet för kontrollerad frigöring av ett terapeutiskt aktivt medel
Keksinnön kohteena on ihmiselle tarkoitettu annostusyksikkö, jota käytetään lukuisiin alayksiköihin sisällytetyn terapeuttisesti aktiivisen aineen säädeltyyn vapauttamiseen, jolloin annostusyksikkö käsittää tabletin tai kapselin, joka sisältää terapeuttisesti aktiivista ainetta käsittävät lukuisat alayksiköt pienten pallosten, rakeiden tai kiteiden muodossa, jotka jokainen erikseen on päällystetty diffuusiomembraanilla, joka on liukenematon ihmisen maha- ja suolinesteisiin eikä hajoa niiden vaikutuksesta.
Suun kautta annettavia depotvalmisteita voidaan muodostaa kahdella erilaisella periaatteella, joko annoksina, jotka käsittävät yhden yksikön, tai annoksina, jotka sisältävät joukon alayksiköitä, moniyksikköannoksina, jolloin kummassakin tapauksessa aktiivisen aineen vapautuminen on säädelty.
Annos, joka käsittää yhden ainoan yksikön , esim. tabletti, jossa aktiivinen aine on jaettu matriisiin tai se on tabletin muodossa, joka on suljettu diffuusiokalvoon, muodostaa depotvalmisteen, 69564 2 josta lääkeaine vapautuu kulkiessaan ruoansulatuskanavan läpi ilman että tabletti halkeaa, minkä jälkeen ydin tai kuori erottuu. Moni-yksikköannos koostuu lukuisista pienistä depoteista, esim. pienistä palloista tai mikrokapseloiduista kiteistä kapselissa tai tabletissa. Nämä lukuisat alayksiköt dispergoituvat ja jakautuvat maha-suolika-navaan, kun kapseli tai tabletti hajoaa.
Vapautumisnopeuden sovittaminen suhteessa kulkuaikaan ohutsuolen läpi on oleellista aktiivisen aineen tyydyttävän hyväksikäytön ssavuttamiseksi, koska suurin absorptiokyky on yleensä maha-suolika-navan tässä osassa, varsinkin tyhjäsuolessa ja tätä lähinnä olevassa sykkyräsuolen osassa.
Yksinkertaiset yksikköannokset pyrkivät seuraamaan ruokaa, jos normaali kulkuaika ohutsuolen läpi vaihtelee 3 tunnista 8 tuntiin. Depotvalmisteiden ollessa kyseessä pidetään siten 6-10 tuntia pisim-pänä vapautumisaikana in vitro.
Kuitenkin on joissakin tapauksissa toivottavaa pidätellä lääkeainedepotia suolikanavan ylemmässä osassa joko parhaan mahdollisen absorption valmistamiseksi tai absorptiovaiheen saamiseksi pidennetyksi. Viimemainitulla on merkitystä esim. sellaisten lääkeaineiden yhteydessä, joiden biologinen puoliintumisaika vaatii yli 6-10 tunnin absorptioajän, samalla kun se telee mahdolliseksi harvemmin tapahtuvan annostelun (kerran päivässä) ja siten varmemman hoidon.
Koska alayksiköt jakautuvat vapaasti maha-suolikanavaan, on niiden kulkeutuminen suuresti riippumaton ruoan kulkuajasta. Niinpä alayksiköissä olevien aktiivisten aineiden hyväksikäyttö on vähemmän herkkä vaihteluille jotka johtuvat mahan tyhjennyksestä ja viipymis-ajasta suolistossa, niin että saadaan varmempi yhteensopimus in vit-ro-vapautumisen ja hyväksikäytön välille elimistössä ja siten paremmin toistettava vaikutus.
Siten voidaan ottaa, että moniyksikköannosperiaate helpottaa lääkeainedepotien valmistusta, jolloin on toistettava ja määrätty, pidentynyt viipymisaika suolessa. Olisi edullista, jos absorptio-aikaa voitaisiin pidentää niin, että lääkkeenottotiheys voitaisiin harventaa esim. yhteen kertaan päivässä, mikä olisi mukavampaa potilaille ja vähentäisi väärän annostelun vaaraa.
3 6 9564
Keksintö perustuu havaintoon, että alayksiköiden ominaispaino moniyksikköannoksessa suuressa määrin vaikuttaa alayksiköiden keskimääräiseen viipymisaikaan maha-suolikanavassa.
Tutkimukset ovat osoittaneet, että moniyksikköannoksessa olevien alayksiköiden (pienten pallosten tai mikrokapseloitujen kiteiden) ominaispainon kasvaessa 0,6 g/ml pidentää alayksiköiden viipymisaikaa maha-suolikanavassa jopa 5-kertaisesti riippumatta alayksiköiden koosta.
Esillä olevassa keksinnössä on käytetty hyväksi tätä havaintoa moniyksikköannoksissa olevien alayksiköiden toistettavan, pidennetyn viipymisajan saavuttamiseksi maha-suolikanavassa.
Keksintö koskee ihmiselle tarkoitettua annostusyksikköä, jota käytetään lukuisiin alayksiköihin sisällytetyn terapeuttisesti aktiivisen aineen säädeltyyn vapauttamiseen, jolloin annostusyksikkö käsittää tabletin tai kapselin, joka sisältää terapeuttisesti aktiivista ainetta käsittävät lukuisat aöayksiköt pienten pallosten, rakeiden tai kiteiden muodossa, jotka jokainen erikseen on päällystetty diffuusiomembraanilla, joka on liukenematon ihmisen maha- ja suolinesteisiin eikä hajoa niiden vaikutuksesta. Menetelmälle on tunnusomaista, että ainakin muutamien alayksiköiden ominaispaino on nostettu vähintään 1,4:ään fysiologisesti vaarattoman aineen avulla, jonka ominaispaino on suurempi kuin terapeuttisesti aktiivisen aineen ominaispaino.
Tämä ominaispainon lisäys takaa, että alayksiköiden ominaispaino on suurempi kuin normaalin suolisisällön ominaispaino.
Lisäykseen päästään esimerkiksi lisäämällä fysiologisesti inerttiä tai vaaratonta ainetta pallosten ytimen tai päällysteainee-seen, tai mikrokapseloitujen kiteiden päällysteaineeseen, tai muulla sinänsä tunnetulla tavalla.
Esimerkkejä aineista, joita voidaan käyttää alayksiköiden ominaispainon lisäämiseen annostusyksikössä ovat bariumsulfaatti, sinkkioksidi, titaanidioksidi ja rautajauhe, joka on valmistettu pelkistämällä (Ferrum reductum).
Käyttämällä moniyksikköannosta, jonka vapautuminen on säädelty, saavutetaan myös etu, että vaikuttavan aineen paikallisväkevyydet ovat pienemmät, mikä johtuu alayksiköiden jakautumisesta maha-suoli-kanavaan, jolloin kun kyseessä on ärsyttäviä lääkeaineita, tapahtuu vähemmän limakalvojen ärsytystä.
69564 4
Koska suurempi ominaispaino pidentää alayksiköiden viipymis-aikaa on selvää, että kevyempien ja raskaampien alayksiköiden yhdistelmällä moniyksikköannoksessa on se vaikutus, että alayksiköiden jakautuminen pitkin maha-suolikanavaa edistyy. Alayksiköiden, joilla on erilainen ominaispaino ja/tai jotka sisältävät erilaisia vaikuttavia aineita, sekoittaminen saattaa siten myös olla edullista muodostettaessa moniyksikköannos, jossa vaikuttavan aineen vapautuminen on säädelty.
Säädelty ja pidennetty lääkeaineen vapautuminen tarkoittaa edelleen, että välttämättömiä huippuväkevyyksiä veressä siihen liittyvine vaaroineen liiallisesta lääkeaineen vaikutuksesta ja voimistetuista sivuvaikutuksista tai kummastakin voidaan välttyä, ja että tyydyttävä hoito pitkinä ajanjaksoina voidaan taata.
Niinpä kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että moniyksikköannoksessa olevien yksittäisten alayksiköiden viipymisaika helposti voidaan pidentää jopa 24 tuntiin alayksiköiden sopivalla ominaispainon lisäyksellä
Keksinnön mukaisesti on siten oleellisella määrällä alayksiköistä, esim. vähintään 5%:11a ja edullisesti vähintään 20% :11a tai jopa vähintään 50%:11a, laskettuna koko annosyksikön painosta, ominaispaino, joka on suurempi kuin koko annosyksikön ominaispaino.
Määrä, jolla joidenkin alayksiköiden ominaispaino ylittää keskimääräisen ominaispainon, voi vaihdella paljon, mutta mieluummin se on vähintään 5% ja edullisesti vähintään 20% keskiarvoa suurempi. Toisella tavalla ilmaistuna on edullisesti vähintään 25 paino-%:lla alayksiköistä ominaispaino, joka on vähintään 25% yli yhdistelmässä olevien muiden alayksiköiden ominaispainon.
Alayksiköt voivat muodostua inaktiivisesta raslaasta ytimestä, joka liiman avulla on päällystetty aktiivisen aineen kerroksella ja senjälkeen päällystetty diffuusiokalvolla.
Vaihtoehtoisesti voidaan aktiivinen aine sekoittaa vaarattoman raskaan aineen kanssa ja senjälkeen muodostaa seoksesta pieniä pallosia tai rakeita ja päällystää ne diffuusiokalvolla.
Kolmantena mahdollisuutena on käyttää aktiivisen aineen kiteitä ytiminä alayksiköissä.
6 9 5 6 4 5
Kaikissa tapauksissa on inaktiivisen aineen määrä ja ominaispaino ratkaiseva alayksiköiden ominaispainon lisäyksen kannalta.
On tutkittu alayksiköiden ominaispainon ja koon vaihtelun vaikutusta kulkuaikaan. Tutkimuksen kohteena oli neljä potilasta, kolme naista ja yksi mies, joiden iät olivat 24-40 vuotta ja joille oli tehty sykkyrä-paksusuoliavanne ja kolmelta oli poistettu osa ohutsuolesta. Postoperatiivinen aika oli 2-6 kuukautta. Tutkimus-päivänä viipymisaika maha-suolikanavassa jokaisella potilaalla oli vähintään 2,5 tuntia.
Käytettiin päällystettyjä pieniä pallosia, jotka oli valmistettu käyttäen joko bariumsulfaatia (pallosten ominaispaino 1,6 g/ml) tai parafiinia (pienpallosten ominaispaino 1,0 g/ml). Kummassakin tapauksessa olivat läpimitat vastaavasti 0,3-0,7 mm ja 1,2-1,7 mm.
12 tunnin paaston jälkeen sijoitettiin potilaaseen läpinäkyvä paksusuoliavannepussi ja potilas nautti 1850 pientä pallosta suspen-doituna vakioateriaan. Tämän aterian jälkeen palasivat potilaat tavanomaisiin sairaalaruokatottumuksiin.
Tutkimusaika oli 36 tuntia.
Ensimmäisen 12 tunnin aikana tyhjennettiin paksusuoliavanno-pussit täydellisesti joka kolmas tunti ja seuraavan 12 tunnin aikana jaksottain tarpeen mukaan ja viimeisen 12 tunnin aikana jälleen joka kolmas tunti.
Jokaisen tyhnennyksen sisältö tutkittiin erikseen samalla kun neljää eri tyyppiä olevien pienten pallosten määrä laskettiin viipy-misajan määrittämiseksi.
Tutkimustulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa.
Taulukko 1.
Pallosten lukumäärä, koko ja ominaispaino
Pallosten Läpimitta Yhteensä _________0,3-0,7 mm 1,2-1,7 mm _________
Kevyet palloset, ominaispaino 800 125 925 1,0 g/ml
Raskaat palloset, ominaispaino 800 125 925 1,6 g/ml________ 1600 250 1850 6 6 9 5 6 4
Taulukko 2
Pallosten talteenotto Läpimitta
Potilas Ominaispaino_Γ 0,3 - 0,7 mm 1,2 - ~T ",~Ί mm I 1 ,0 87,9 % 98,41 e bo l·---1— ----------- 1.6 95,6¾ 96,01 1.0 88,91 95,21 IMC -———------—--- 1.6 · 64,9 fc ! 64,81 1.0 76,1% I 67,2% MH ----------- 1.6 71,3% 41,6% _.1111 I — '!-'· — (------ — --- ' » 1.0 | 89,8% j 95,2% PKB--:------ 1.6 j 72,5% 77,6%
Taulukko 3
Pallosten keskimääräinen viipymisaika tunneissa EBO IMC MH PBK 1) Läpimitta |_______________i____ 0,3- 1,2- 0,3-( 1,2- 0,3-1 1,2- 0,3-1 1,2- 0minais^\^^ 0,7 1,7 0,/ 1,7 0,7 1,7 0,7 1,7 paino j j
" ” I
1,0 3,2 1,8 6,5 j 7,9 12,9 16,9 9,0 9,8 1,6 13,5 | 9,5 | 23,7 j 27,3 | 16,0 19,3 10,7 ( 10,1 1)
Yksi paksusuoliavannepussi meni hukkaan tutkimusjakson viidennellä aikavälillä. Pallosten lukumäärä hukatussa pussissa on laskettu sen olettamuksen perusteella, että talteenottotodennäköi-syys olisi sama kuin EBO:11a.
Viipymisajan pidenneys, joka saavutetaan pallosten ominaispainon lisäyksellä, käy selvästi ilmi taulukosta 3. Toisen kliinisen tutkimuksen kohteena oli 6 sykkyrä-paksusuolivannepotilasta, 5 naista ja 1 mies, joiden ikä vaihteli 25 vuodesta 50 vuoteen. Kahdelta potilaalta oli osa sykkyräsuolesta leikattu pois.
Il 7 69564
Potilaiden leikkauksesta oli kulunut 2 kuukautta ja viipymis-aika oli vähintään 3 tuntia, määritettynä päivää ennen tutkimusta.
Käytettiin päällystettyjä pieniä pallosia, jotka olivat samanlaiset kuin edellisessä tutkimuksessa käytetyt palloset.
Tutkimuspäivän aamuna ruoatta (12 tuntia) olleelle sykkyrä-paksusuoliavannepotilaalle sijoitettiin läpinäkyvä paksusuoliavanne-pussi ja samanaikaisesti annettiin vakioateriassa 250 jokaista neljää tyyppiä olevaa pallosta, yhteensä 1000 pallosta.
Koeaterian jälkeen potilas palasi normaaleihin ateria- ja liikuntatottumuksiinsa. Paksusuolipussi tyhjennettiin täydellisesti joka toinen tunti ensimmäisten 14 tunnin aikana ja senjälkeen joka neljäs tunti seuraavina kahdeksana yön tuntina. Samaa tyhjennysaika-taulua noudatettiin seuraavana päivänä kunnes 48 tunnin tarkkailuaika oli kulunut loppuun.
Kootut jakeet analysoitiin kokoamalla käsin pienet palloset pussin sisällön ohuista kerroksista.
Paksusuolipusseissa olevien pallosten tiheys ensimmäisen päivän jälkeen määritettynä aikavälinä kello 8:sta aamulla klo 2:seen yöllä, on annettu taulukossa 4. Tiheyserojen pallosten, jotka ovat kulkeneet ohutsuolen läpi ensimmäisenä päivänä, neljän tyypin välillä katsotaan johtuvan pääasiallisesti pallosten ominauspaino-eroista, samalla kun läpimittojen eroilla on vähäisempi vaikutus.
6 9 5 6 4
Taulukko 4 8
Pallosten esiintymistiheys tutkimuksen ensimmäisen päivän aikana
Potilaat , . . ---Π--- ' Tj Keski koko ominais- BMM VN AS/; HB JPL 10 määrin mm_P51110______ _____ 1,0 100,0 | 100,0 | 91,9 | 90,4 100,0 97,7 97,6 0,3 0,7 1,6 17,2 6,3 ; 77,0 j 9,8 16,4 16,6 13,3 ! i,o 99,1 99,6 : 99,2 j 77,2 96,8 87,6 92,1 1 2-1,7___I-:---;----- I 1,6 10,9 ! 4,4 1 68,8 I 2,1 i 3,4 5,4 5,2 1) Laskettu löydettyjen pallosten mukaan. Keskimääräinen jälleenlöytämisprosentti kaikille neljälle pallotyypille koko tutkimusjakson aikana oli 90 % (vaihdellen välillä 84-95 %).
2)
Potilas AS oli poikkeuksellinen johtuen hyvin suuresta nesteen nauttimesta tutkimusjakson aikana, yhteensä 5900 ml (josta 5000 ml olutta).
3)
Luvut potilaalle 10 edustavat kahden tutkimuksen keskiarvoa. Luvut osoittavat, että ominaispainolla on merkitsevä merkitys (p < 0,05) alayksiköiden viipymisajan pidentymiselle, kun taas on kyseenalaista onki koon lisäämisellä merkityksellä.
Seuraavat esimerkit valaisevat erilaisia menetelmiä pallosten valmistamiseksi, joilla on lisääntynyt ominaispaino ja joita käytetään keksinnön mukaisessa monuyksikköannoksessa, josta vapautuminen on säädelty.
Esimerkki 1
Pallosten aineosat ovat: Paino-osia pelkistämällä valmistettua rautajauhetta (Ferrum reducturn) 80 4-(2-hydroksi-3-isopropyyliaminpropoksi- indolia 6 mikrokiteistä selluloosaa 6 talkkia 2 hydroksipropyyliselluloosaa 3 natriumvetykarbonaattia 3 9 6 >' 5 6 4
Aineosat sekoitetaan ja kostutetaan 20 paino-osalla vettä, minkä jälkeen seos suulakepuristetaan 1 mm:n läpimittaiseksi säikeek-si, josta muodostetaan pieniä pallosia, joiden läpimitta on n. 1 n;: Kuivaamisen jälkeen on pallosten ominaispaino 3,7.
n
Palloset päällystetään akryylipolymerin (Eudraqit RS ) liuoksella ja ominaispaino päällystämisen jälkeen on 3,4.
Esimerkki 2
Pallosten ytimen aineosat ovat: paino- sinkkioksidia osia 95 polyeteerijauhetta 5
Aineosat sekoitetaan, kostutetaan 16 paino-osalla vettä ia suulakepuristetaan 0,8 mm:n läpimittaisiksi säikeiksi, joista muodostetaan suunnilleen saman läpimittaisia pieniä pallosia. Kiiivaaniocn jälkeen pallosten ominaispaino on 3,0.
Ytimet päällystetään senjälkeen 15 paino-osalla etyylifeny/lief riinihydrokloridia (^-/etyyli amino)metyyli/-m-hydroksibentsyyli -alkoholi-hydrokloridi), jolloin vuoroin kostutetaan etyyliselluloosan 3%:iseila liuoksella isopropanilissa ja hienonnetaan hienoksijauhetun lääkeaineen kanssa.
Lopuksi levitetään pintapäällyste, joka käsittää etyyiiseiiu-loosaa, johon on. lisätty 10 paino-% asetyylitributyylisitraattiu pehmentimeksi.
Esimerkki 3
Alayksiköiden aineosat ovat: paino-_ osia asetyylisalisyylihappokiteitä 65 titaanidioksidia 32,5 akryylipolymeeriä(Eudragit RS) 2,5
Rakeistuskattilassa asetyy1isalisyylihappokiteet kostutetaan vuoroin akryylipolymeerin 3-% :sella liuoksella ja hienonnetaan i ; ·, - nidioksidijauheen karissa.
Saatujen, päällystettyjen kiteiden ominaispaino on 1,6.

Claims (5)

6 9 5 6 4 10
1. Ihmiselle tarkoitettu annostusyksikkö, jota käytetään lukuisiin alayksiköihin sisällytetyn terapeuttisesti aktiivisen aineen säädeltyyn vapauttamiseen, jolloin annostusyksikkö käsittää tabletin tai kapselin, joka sisältää terapeuttisesti aktiivista ainetta käsittävät lukuisat alayksiköt pienten pallosten, rakeiden tai kiteiden muodossa, jotka jokainen erikseen on päällystetty diffuusiomembraa-nilla, joka on liukenematon ihmisen maha- ja suolinesteisiin eikä hajoa niiden vaikutuksesta, tunnettu siitä, että ainakin muutamien alayksiköiden ominaispaino on nostettu vähintään 1,4:ään fysiologisesti vaarattoman aineen avulla, jonka ominaispaino on suurempi kuin terapeuttisesti aktiivisen aineen ominaispaino.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen annostusyksikkö, tunnet-t u siitä, että ainakin muutamien alayksköiden ominaispaino on vähintään 1,6.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen annostusyksikkö, tunnettu siitä, että ominaispainon kasvu on saatu aikaan bariumsulfaatin, sinkkioksidin, titaanioksidin tai pelkistämällä valmistetun rautajauheen (Ferrum reductum) avulla.
4. Jonkin patenttivaatimuksen 1-3 mukainen annostusyksikkö, tunnettu siitä, että vähintään 25%:11a alayksiköistö on lisääntynyt ominaispaino.
5. Jonkin patenttivaatimuksen 1-4 mukainen annostusyksikkö, tunnettu siitä, että terapeuttisesti aktiivinen aine pienemmissä yksiköissä on erilaista alayksiköissä, joilla on eri ominaispaino .
FI780955A 1977-03-30 1978-03-29 Doseringsenhet foer kontrollerad frigoering av ett terapeutiskt aktivt medel FI69564C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB13296/77A GB1576376A (en) 1977-03-30 1977-03-30 Multiple-unit drug dose
GB1329677 1977-03-30

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI780955A FI780955A (fi) 1978-10-01
FI69564B true FI69564B (fi) 1985-11-29
FI69564C FI69564C (fi) 1986-03-10

Family

ID=10020381

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI780955A FI69564C (fi) 1977-03-30 1978-03-29 Doseringsenhet foer kontrollerad frigoering av ett terapeutiskt aktivt medel

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4193985A (fi)
BE (1) BE865451A (fi)
CH (1) CH629956A5 (fi)
DE (1) DE2813480C2 (fi)
DK (1) DK147591C (fi)
FI (1) FI69564C (fi)
FR (1) FR2395026A1 (fi)
GB (1) GB1576376A (fi)
LU (1) LU79333A1 (fi)
NL (1) NL189747C (fi)
NO (1) NO149376C (fi)
SE (1) SE432193B (fi)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6024767B2 (ja) * 1979-08-24 1985-06-14 塩野義製薬株式会社 腸溶性硬カプセル剤
FR2471186A1 (fr) * 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
DE3000979A1 (de) * 1980-01-12 1981-07-23 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue dipyridamol-retardformen und verfahren zu ihrer herstellung
US4960765A (en) * 1980-03-20 1990-10-02 Farmaceutisk Laboratorium Ferring A/S Pharmaceutical composition and method for the treatment of colitis ulcerosa and Crohn's disease by oral administration
WO1981002671A1 (en) * 1980-03-20 1981-10-01 Ferring Farma Lab Pharmaceutical composition and method for the treatment of colitis ulcerosa and crohn's disease by oral administration
US4339428A (en) * 1980-08-18 1982-07-13 Bristol-Myers Company Capsule product containing high dosage of aspirin in powder or granulated form and alkaline tablet or pellet comprising magnesium carbonate, calcium carbonate and a magnesium dry component
US4370313A (en) * 1981-10-26 1983-01-25 Eaton Laboratories, Inc. Nitrofurantoin dosage form
DK150008C (da) * 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
US4758437A (en) * 1981-12-23 1988-07-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Composition for long acting nicardipine preparation and process of producing the composition
CA1222947A (en) * 1982-04-23 1987-06-16 Finn N. Christensen Composition and method for investigating alimentary functions
US4557925A (en) * 1982-07-08 1985-12-10 Ab Ferrosan Membrane-coated sustained-release tablets and method
DK151608C (da) * 1982-08-13 1988-06-20 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat med kontrolleret afgivelse
DK152744C (da) * 1982-08-13 1988-10-31 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat
US4681583A (en) * 1982-12-20 1987-07-21 Alza Corporation System for dispersing drug in biological environment
US4773907A (en) * 1982-12-20 1988-09-27 Alza Corporation Primary delivery system comprising secondary dosage form
US4578075A (en) * 1982-12-20 1986-03-25 Alza Corporation Delivery system housing a plurality of delivery devices
DE3314003A1 (de) * 1983-04-18 1984-10-18 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Teilbare tablette mit verzoegerter wirkstofffreigabe und verfahren zu deren herstellung
SE457505B (sv) * 1984-01-10 1989-01-09 Lejus Medical Ab Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning
DK62184D0 (da) * 1984-02-10 1984-02-10 Benzon As Alfred Diffusionsovertrukket polydepotpraeparat
DE3586600T2 (de) 1984-02-10 1993-02-18 Benzon Pharma As Dosierungsform eine vielzahl mit einer diffusionshuelle ueberzogener einheiten enthaltend.
DE3431861A1 (de) * 1984-08-30 1986-03-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Pellet-zubereitung
US4629619A (en) * 1984-09-05 1986-12-16 Ab Ferrosan Membrane-coated sustained-release tablets and method
US4629620A (en) * 1984-09-05 1986-12-16 Ab Ferrosan Membrane-coated sustained-release tablets and method
NL8500724A (nl) * 1985-03-13 1986-10-01 Univ Groningen Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan.
US5188840A (en) * 1985-09-26 1993-02-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Slow-release pharmaceutical agent
SE450087B (sv) * 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
SE455836B (sv) * 1985-10-11 1988-08-15 Haessle Ab Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning
US4976949A (en) * 1985-10-25 1990-12-11 The University Of Michigan Controlled release dosage form
DE3622487A1 (de) * 1986-07-02 1988-01-14 Schering Ag Arzneimittel mit verzoegerter wirkstoffabgabe
US5286494A (en) * 1986-07-02 1994-02-15 Schering Aktiengesellschaft Medicinal agents with sustained action
US5624683A (en) * 1986-08-06 1997-04-29 Eisai Co., Ltd. Sustained-release multi-granule tablet
ATE71293T1 (de) * 1986-09-18 1992-01-15 London Pharmacy Innovation Arzneiformulierung.
SE8703881D0 (sv) * 1987-10-08 1987-10-08 Haessle Ab New pharmaceutical preparation
US4925675A (en) * 1988-08-19 1990-05-15 Himedics, Inc. Erythromycin microencapsulated granules
US4925674A (en) * 1988-08-25 1990-05-15 Himedics, Inc. Amoxicillin microencapsulated granules
US5296236A (en) * 1988-09-16 1994-03-22 Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company Controlled release therapeutic system for a liquid pharmaceutical formulations
NZ234227A (en) * 1989-06-30 1991-08-27 Smithkline Beecham Corp Delayed release dosage form
US4966770A (en) * 1989-07-26 1990-10-30 Himedics, Inc. Prednisone microencapsulated granules
FI910088A (fi) * 1990-01-09 1991-07-10 Gist Brocades Nv Oral farmaceutisk komposition.
US5422122A (en) * 1992-08-04 1995-06-06 Eurand America, Incorporated Controlled release potassium chloride tablet
US6558708B1 (en) 1995-05-17 2003-05-06 Cedars-Sinai Medical Center Methods for manipulating upper gastrointestinal transit, blood flow, and satiety, and for treating visceral hyperalgesia
US7048906B2 (en) * 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
US6861053B1 (en) * 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
KR19990014865A (ko) * 1995-05-17 1999-02-25 피터 이. 브래이브맨 소장에서의 소화 및 흡수를 증진시키기 위한, 지방산을 함유한조성물들
AU1738800A (en) 1998-11-23 2000-06-13 Bonnie Davis Dosage formulations for acetylcholinesterase inhibitors
EP1245227A1 (en) * 2001-03-31 2002-10-02 Jagotec Ag A pharmaceutical tablet system that floats in the stomach for programmed release of active substance and process of producing buoyant material contained in same
EP2112920B1 (en) 2003-06-26 2018-07-25 Intellipharmaceutics Corp. Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
US7632521B2 (en) * 2003-07-15 2009-12-15 Eurand, Inc. Controlled release potassium chloride tablets
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) * 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US20060073202A1 (en) * 2004-10-05 2006-04-06 Rocca Jose G Dual component medicament delivery system
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
CA2648280C (en) * 2006-04-03 2014-03-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
EP2830599B1 (en) 2012-03-29 2018-08-15 Therabiome, Llc Gastrointestinal site-specific oral vaccination formulations active on the ileum and appendix
CN105120847B (zh) 2013-03-14 2018-12-28 塞拉拜姆有限责任公司 益生生物和/或治疗剂的靶向胃肠道递送
US11911513B2 (en) 2018-05-23 2024-02-27 Shanghai Wd Pharmaceutical Co., Ltd Controlled-release system of active pharmaceutical ingredient and preparation method therefor
WO2019223753A1 (zh) 2018-05-23 2019-11-28 上海汉都医药科技有限公司 活性药物成分的控释系统及其制备方法
CN114191307A (zh) 2020-09-17 2022-03-18 上海汉都医药科技有限公司 一种口腔滞留装置及其制备方法
CN113975413A (zh) * 2021-11-10 2022-01-28 博迈医疗科技(常州)有限公司 一种胃肠动力标记物及其制备方法、胃肠动力标记物胶囊

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2801203A (en) * 1951-03-22 1957-07-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab X-ray method of digestive enzyme diagnosis using protected core of contrast agent
CA614091A (en) * 1956-11-05 1961-02-07 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organization Time delay pill for ruminant
US3017329A (en) * 1957-08-15 1962-01-16 Dow Chemical Co Method of locating enteric constrictions with a plurality of pills containing an x-ray contrast agent
DK106457C (da) * 1962-01-23 1967-02-06 Ernst Helmer Hagstam Røntgenkontrastmiddel med lille massefylde og fremgangsmåde til dets fremstilling.
GB1093286A (en) * 1965-02-15 1967-11-29 Biorex Laboratories Ltd Improvements in or relating to dosage unit forms for the administration of medicaments and diagnostic agents
US3341417A (en) * 1965-07-14 1967-09-12 Edwin S Sinaiko Method of and means for diagnosis of ingested drugs with radio-opaque and other indicators
JPS4427839B1 (fi) * 1966-04-18 1969-11-18
US3592185A (en) * 1967-04-18 1971-07-13 Yeda Res & Dev Ferromagnetic contrast media and method of use
US3608061A (en) * 1968-08-21 1971-09-21 Edmund F Mcnally Radiopaque esophageal marshmallow bolus
JPS4824246B1 (fi) * 1969-03-20 1973-07-19
DE2031871C3 (de) * 1970-06-27 1974-06-27 Roehm Gmbh, 6100 Darmstadt Überzugsmasse für Arzneiformen
CA972288A (en) * 1971-01-20 1975-08-05 Gyorgy Hajos Process for the preparation of new complexes of biologically active peptides, polypeptides, proteins or derivatives or salts thereof having prolonged and/or increased activity
FR2183546B1 (fi) * 1972-05-10 1975-06-20 Servier Lab
GB1468172A (en) * 1973-03-28 1977-03-23 Benzon As Alfred Oral drug preparations

Also Published As

Publication number Publication date
LU79333A1 (fr) 1978-07-13
NL189747C (nl) 1993-07-16
FI780955A (fi) 1978-10-01
CH629956A5 (fr) 1982-05-28
US4193985A (en) 1980-03-18
GB1576376A (en) 1980-10-08
FI69564C (fi) 1986-03-10
NO149376C (no) 1984-04-11
DE2813480C2 (de) 1986-09-25
FR2395026B1 (fi) 1981-07-24
NO781079L (no) 1978-10-03
NL7803309A (nl) 1978-10-03
DE2813480A1 (de) 1978-10-05
SE432193B (sv) 1984-03-26
DK147591B (da) 1984-10-15
NO149376B (no) 1984-01-02
DK147591C (da) 1985-07-15
SE7803527L (sv) 1978-10-01
BE865451A (fr) 1978-07-17
FR2395026A1 (fr) 1979-01-19
DK137878A (da) 1978-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI69564C (fi) Doseringsenhet foer kontrollerad frigoering av ett terapeutiskt aktivt medel
US4747845A (en) Synthetic resin matrix system for the extended delivery of drugs
ES2525180T3 (es) Administración semanal de 25-hidroxi-vitamina D3 para mantener una concentración en sangre con farmacocinética en estado de equilibrio elevada
KR880002673B1 (ko) 진통 캡슐제와 그 제조방법
US20050037077A1 (en) Galenic microparticulate oral formulation for delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
RU2134105C1 (ru) Мягкая желатиновая капсула
US20040234601A1 (en) Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
BG97644A (bg) Фармацевтични препарати
FR2604090A1 (fr) Forme de dosage pharmaceutique solide comprenant au moins une unite a liberation controlee
JP2004530721A5 (fi)
ES2235183T3 (es) Tioles para promover el crecimiento de celulas madre hematopoyeticas.
WO1989012442A1 (en) Pharmaceutical dosage form for the medication of fish
CN107205950A (zh) 金刚烷胺组合物的施用方法
JP3287576B2 (ja) 別々の単一体の経口投与用複数流路装置
EP0083372B1 (en) Sustained release theophyline
EP2461815B1 (en) Method of preventing renal disease and treating symptoms thereof
Martínez-Terán et al. Multiparticulate dosage forms for pediatric use
CA1157376A (en) Pharmaceutical compositions containing paracetamol
JPS62207209A (ja) 経口徐放性製剤
Mäkelä et al. Dosage of Salicylates for Children with Juvenile Rheumatoid Arthritis: A Preliminary Report
AU687420B2 (en) Soft-shelled gelatin encapsulated particles
CA1218603A (en) Sustained release method and product
Theeuwes et al. Applications of osmotic drug delivery
WO2020208398A1 (es) Composición farmacéutica en polvo con memantina y donepecilo para utilizar en el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
JP2021522299A (ja) 改良製剤

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired
MA Patent expired

Owner name: A/S ALFRED BENZON