ES2235183T3 - Tioles para promover el crecimiento de celulas madre hematopoyeticas. - Google Patents
Tioles para promover el crecimiento de celulas madre hematopoyeticas.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A METODOS PARA ESTIMULAR EL CRECIMIENTO DE CELULAS HEMATOPOYETICAS PROGENITORAS. EN PARTICULAR, SE REFIERE AL USO DE TIOLES Y DE COMPUESTOS RELACIONADOS PARA ESTIMULAR EL CRECIMIENTO DE CELULAS HEMATOPOYETICAS PROGENITORAS IN VITRO E IN VIVO. ADEMAS, LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A METODOS PARA UTILIZAR ESTOS COMPUESTOS EN EL TRATAMIENTO DE ESTADOS DE FALLO DE LA MEDULA OSEA Y DE ESTADOS DE INMUNODEFICIENCIA, INCLUYENDO ENTRE OTROS SINDROMES MIELODISPLASTICOS Y SINDROME DE INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA. LA FIGURA MUESTRA UN ENSAYO DE FORMACION DE COLONIAS DE MEDULA OSEA.
Description
Tioles para promover el crecimiento de células
madre hematopoyéticas.
La presente invención se refiere a composiciones
para estimular el crecimiento de las células madre hematopoyéticas.
En particular, se refiere a la utilización de tioles y compuestos
relacionados para la preparación de un medicamento para la
estimulación del desarrollo de las células madre hematopoyéticas
in vitro e in vivo. Además, la presente invención se
refiere a la utilización de estos compuestos para el tratamiento de
los estados de insuficiencia de la médula y de las enfermedades con
inmunodeficiencia, incluyendo pero sin limitarse a los síndromes
mielodisplásicos y al síndrome de inmunodeficiencia adquirida.
Varias enfermedades y trastornos, incluyendo el
pre-tumor maligno, el tumor maligno abierto y la
inmunodeficiencia, se refieren a la disfunción en el sistema
linfo-hematopoyético. Algunas de estas enfermedades
podrían aliviarse y/o curarse repoblando el sistema
linfo-hematopoyético con células madre, que cuando
se activan para diferenciarse superarían la insuficiencia del
paciente. Por consiguiente, la capacidad para iniciar y regular la
hematopoyesis es de gran importancia (McCune et al.,1988,
Science 241:1632).
En el hombre, una forma de terapia exitosa es el
trasplante de la médula ósea. Aparte de la utilización del
transplante de la médula ósea en el tratamiento de la leucemia, se
está utilizando ahora con frecuencia en otra neoplasia (Epstein y
Slease, 1985, Surg. Ann. 17:125). Este tipo de terapia, sin
embargo, es dolorosa (tanto para el donante como para el receptor)
debido a la implicación de procedimientos agresivos y puede
producir complicaciones graves e incluso fatales para el receptor,
particularmente en el trasplante alogeneico y resultados
relacionados en la enfermedad del injerto contra el anfitrión
(GVHD). Por consiguiente, el riesgo de GVHD limita la utilización
del trasplante de médula ósea a pacientes con enfermedades fatales
de otro modo. Un método alternativo a la terapia para trastornos
hematopoyéticos es la utilización de los factores de crecimiento o
citocinas para estimular el desarrollo de las células sanguíneas en
un receptor (Dexter, 1987, J. Cell Sci. 88:1; Moore, 1991,
Annu. Rev. Immunol. 9:159).
El proceso de formación de las células
sanguíneas, mediante el cual un pequeño número de células madre que
se autorrenuevan da lugar al linaje de las células madre
específicas que experimentan posteriormente proliferación y
diferenciación para producir las células sanguíneas circulantes
maduras, se ha demostrado que está regulado, al menos en parte, por
hormonas específicas. Estas hormonas son conocidas en conjunto como
factores de crecimiento hematopoyéticos, (Metcalf, 1985,
Science 229:16; Dexter, 1987, J. Cell Sci. 88:1; Golde
y Gasson, 1988, Scientific American, julio:62; Tabbara y
Robinson, 1991, Anti-Cancer Res. 11:81;
Ogawa, 1989, Environ. Health Presp. 80:199; Dexter, 1989,
Br. Med. Bull. 45:337). Con la llegada de la tecnología del
ADN recombinante, actualmente se han clonado y expresado en forma
recombinante numerosas de estas moléculas (Souza et al.,
1986, Science 232:61; Gough et al., 1984,
Nature 309:763; Yokota et al., 1984, Proc. Natl.
Acad. Sci. U.S.A. 81:1070; Kawasaki et al., 1985,
Science 230:291).
Estos factores de crecimiento han sido estudiados
en su estructura, biología e incluso potencial terapéutico. Algunos
de los factores mejor caracterizados incluyen la eritropoyetina
(EPO), el factor de células madre (SCF), el factor estimulante de
colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), el
factor estimulante de colonias de macrófagos
(M-CSF), el factor estimulante de colonias de
granulocitos (G-CSF) y las interleucinas. Estos
factores actúan en diferentes tipos de células en diferentes etapas
durante el desarrollo de las células sanguíneas y sus utilizaciones
potenciales en medicina incluyen la disminución de la necesidad de
perfusiones sanguíneas, la aceleración de la recuperación de la
médula ósea tras el trasplante y la terapia citotóxica del cáncer,
la corrección de los trastornos inmunosupresores, la cicatrización
de heridas y la activación de la respuesta inmunitaria. (Golde y
Gasson, 1988, Scientific American, julio:62). Aparte de la
indución de la proliferación y la diferenciación de las células
madre hematopoyéticas, se ha demostrado también que dichas
citocinas activan numerosas funciones de las células sanguíneas
maduras (Stanley et al., 1976, J. Exp. Med. 143:631;
Schrader et al., 1981, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
78:323; Moore et al., 1980, J. Immunol. 125:1302;
Kurland et al., 1979, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.
76:2326; Handman y Burgess, 1979, J. Immunol. 122:1134; Vadas
et al., 1983, Blood 61:1232; Vadas et al.,
1983, J. Immunol. 130:795), incluyendo la influencia en la
migración de las células hematopoyéticas maduras (Weibart et
al., 1986, J. Immunol. 137:3584).
Aunque estos factores de crecimiento se ha
demostrado que poseen efectos proliferantes y/o diferenciadores en
varias estirpes celulares hematopoyéticas, no han demostrado ser
eficaces en muchos cuadros clínicos de la enfermedad. Por ejemplo,
los síndromes mielodisplásicos (MDS) comprenden un grupo diverso de
trastornos de las células madre hematopoyéticas caracterizado por la
producción de células sanguíneas ineficaces, citopenias progresivas
y un riesgo variable de evolución a leucemia aguda (List et
al., 1990, J. Clin. Oncol. 8:1424). Las pruebas clínicas
de los pacientes con MDS tratados con el factor estimulante de
colonias de granulocitos y macrófagos humano o recombinante y el
factor estimulante de colonias de granulocitos humano recombinante
han demostrado que mientras que estas citocinas pueden reestablecer
la granulocitopoyesis en los pacientes tratados, la eficacia se
limita a la estirpe granulocito/monocito con poca o ninguna mejoría
en los recuentos de hemoglobina y/o plaquetas (Schuster et
al., 1990, Blood 76 (Supl. 1):318a). Cuando se trataron
dichos pacientes recientemente con eritropoyetina humana
recombinante, se consiguió una mejoría mantenida en la hemoglobina
y/o una disminución en la necesidad de transfusión solamente en
menos del 25% de los pacientes (Besa et al., 1990, 76 (Supl.
1):133a; Hellstrom et al., 1990, 76 (Supl. 1):279a; Bowen
et al., 1991, Br. J. Haematol. 77:419). Por lo tanto,
continúa habiendo necesidad de un agente eficaz para el tratamiento
de los estados de insuficiencia de la médula tal como la MDS.
Además, las citocinas son tanto difíciles como
costosas de producir. Debido a que estos factores son proteínas, su
producción no es susceptible de dirigir la síntesis química.
Además, sus bajos niveles de expresión endógena y la tasa de
crecimiento limitada de las células humanas hacen extremadamente
costosa la producción natural de estas proteínas. Su producción por
métodos recombinantes también conlleva grandes costes económicos y
obstáculos técnicos. Por consiguiente, ninguna de estas moléculas
descritas anteriormente proporciona un estimulante tanto
biológicamente activo como fácilmente sintetizado de las células
hematopoyéticas madre para su administración in vivo.
La presente invención se refiere a la utilización
de tioles y compuestos relacionados para la preparación de un
medicamento destinado a la estimulación de las células madre
hematopoyéticas. Dichos compuestos de tiol se sintetizan fácilmente
utilizando lo dado a conocer en la patente de Estados Unidos nº
3.892.824. La invención se basa, en parte, en el descubrimiento de
los solicitantes de la eficacia desconocida anteriormente de un
compuesto de tiol, amifostina, en la estimulación de las células
madre hematopoyéticas. Las células madre hematopoyéticas se pueden
estimular cultivando las células y tratándolas con los compuestos
de tiol in vitro. Como alternativa, los medicamentos se
pueden administrar directamente a un paciente que necesita mayor
número de células sanguíneas. De este modo la invención se puede
aplicar para tratar enfermedades que requieren la proliferación de
las células madre hematopoyéticas, incluyendo los estados de
insuficiencia en la médula tales como MDS e inmunodeficiencia.
Fig. 1. Ensayo de formación de colonias en la
médula ósea. Se trataron con amifostina células de médula ósea
aisladas de cuatro pacientes con MDS, se lavaron y se colocaron en
placas en metilcelulosa. Las muestras de referencia se dejaron sin
tratar con este compuesto. Se ensayó a continuación la formación de
colonias CFU-GEMM, BFU-E y
CFU-GM en cada muestra.
La presente invención se basa en parte en el
descubrimiento del solicitante de que la amifostina estimula in
vitro las células madre hematopoyéticas. Basándose en esto, la
presente invención comprende la utilización de tioles y poliaminas
y sus derivados funcionales o análogos en la preparación de
medicamentos para el tratamiento de enfermedades que requieren el
desarrollo de las células hematopoyéticas.
La estimulación de las células madre
hematopoyéticas según la invención se puede conseguir mediante el
tratamiento con compuestos de tiol que son adecuados para la
utilización humana con mínima toxicidad. En particular, la presente
invención se refiere a los aminotioles de fórmula
RNH(C_{n}H_{2n})NH(C_{n}H_{2n})SPO_{3}H_{2}
en la que R es hidrógeno, un grupo
arilo, acilo o alquilo que contiene de 1 a 7 átomos de carbono y
cada n tiene un valor de 2 a 6; o hidratos y una de sus sales
farmacéuticamente aceptables tales como las sales de halógenos y/o
las sales de metales alcalinos. Dichos compuestos y su síntesis se
describen con detalle en Piper y Johnston, patente de Estados
Unidos nº 3.892.824. Dichos compuestos incluyen pero no se limitan
a la amifostina, glutatión, N-acetilcisteína,
tiosulfato de sodio y similares, y se pueden preparar por los
métodos bien conocidos por los expertos en la materia, véase, por
ejemplo, F. Cortese, "Organic Syntheses", Coll. bol.
II, A.H. Blatt, Ed., John Wiley e hijos, Inc., Nueva York,
N.Y., 1943, págs. 91-93; S. Akerfeldt, Acta Chem
Scand., 1960, 14:1980; y J.R. Piper et al., Chem.
Ind. (Londres), 1966, pág.
2010.
La preparación del compuesto preferido,
fosforotioato diácido de
S-2-(3-aminopropilamino)etilo
monohidratado
H_{2}N(CH_{2})_{3}NHCH_{2}CH_{2}SPO_{3}H_{2}\cdotH_{2}O
(amifostina o WR 2721) se ha descrito también con detalle en Piper
y Johnston, patente de Estados Unidos nº 3.892.824. La forma
desfosforilada de este compuesto es su metabolito activo de tiol
libre (WR 1065). Además, se ha sintetizado también a temperatura
ambiente una forma de trihidrato estable.
Para la administración oral, el compuesto
preferido es WR 151327 (nomenclatura química: fosfotiorato diácido
de
1-propanotiol-3-[[3-(metilamino)propil]amino])
que se representa de la forma siguiente:
CH_{3}NH(CH_{2})_{3}NH(CH_{2})_{3}SPO_{3}H_{2}
WR 151327 es un agente reductor de
tiofosfato con capacidad antioxidante de radical libre con oxígeno
(Grdina et al., 1991, supra) que ejerce su actividad
anti-VIH sin destruir las células o inhibiendo su
crecimiento. WR 151326 es el tiol libre
desfosforilado.
Los medicamentos se pueden administrar
directamente a pacientes para el tratamiento de cualquier
enfermedad que manifieste números de células sanguíneas en
circulación reducidos incluyendo pero sin limitarse a anemia,
leucopenia, trombocitopenia individualmente o como pancitopenia y
varias formas de estados inmunodeficientes. Como alternativa, los
medicamentos se pueden utilizar para ampliar los números de células
madre hematopoyéticas en cultivo y las células se infunden a
continuación por vía intravenosa en el paciente. Para la incubación
in vitro o ex vivo de la médula ósea o de las células
madre de la sangre periférica con tioles, un intervalo de dosis
preferido está comprendido entre 0,1 \muM y 5 mM. Las
utilizaciones de la invención pueden ser útiles para tratar
cualquier enfermedad relacionada con las cifras de células
sanguíneas reducidas, incluyendo pero sin limitarse a, los estados
de insuficiencia de la médula adquiridos y congénitos y los
síndromes de inmunodeficiencia tales como la anemia de Fanconi, la
neutropenia congénita y MDS y la terapia citotóxica del
cáncer.
cáncer.
La administración in vivo de los
compuestos dados a conocer en el apartado 5.1. supra se
puede realizar de la forma siguiente. Grupos de pacientes con
insuficiencia de médula ósea pueden recibir en primer lugar infusión
intravenosa de dosis escalonadas de los compuestos a 100
mg/m^{2}, 200 mg/m^{2}, 400 mg/m^{2} o 740 mg/m^{2} para
determinar la dosis máxima tolerada. A continuación, se puede
tratar los pacientes con la dosis pre-determinada
tres veces a la semana durante tres semanas. Tras un periodo de
catorce días, se puede evaluar la respuesta hematológica en los
pacientes mediante el recuento de células y la formación de
colonias. Los pacientes sensibles pueden continuar el tratamiento
hasta que el recuento de las células periféricas vuelva a sus
niveles normales.
Los compuestos identificados se pueden
administrar a un paciente humano, por sí mismos, o en composiciones
farmacéuticas en las que se mezcla con portadores o
excipiente(s) adecuado(s) a dosis para tratar o
mejorar una variedad de trastornos, incluyendo pero sin limitarse a
MDS. Una dosis terapéuticamente eficaz se refiere además a la
cantidad de compuesto suficiente para producir un aumento del
recuento de células sanguíneas en comparación con el estado del
pre-tratamiento. Las técnicas para la formulación y
la administración de los compuestos de la presente solicitud se
pueden encontrar en "Remington's Pharmaceutical
Sciences", Mack Publishing Co., Easton, PA, última
edición.
Las vías adecuadas de administración pueden
incluir, por ejemplo, la administración oral, rectal, a través de
las mucosas, transcutánea o intestinal; la administración
parenteral, incluyendo las inyecciones intramusculares,
subcutáneas, intramedulares, así como las inyecciones intratecales,
intraventriculares directas, intravenosas, intraperitoneales,
intranasales o intraoculares.
Como alternativa, se puede administrar el
compuesto en forma local en lugar de generalizada, por ejemplo,
mediante inyección del compuesto directamente en la médula ósea,
con frecuencia en un medicamento o formulación de liberación
retardada.
Además, se puede administrar el compuesto en un
sistema de administración del fármaco dirigido, por ejemplo, en un
liposoma y/o conjugado con un anticuerpo específico de la célula.
Los liposomas y el anticuerpo específico de la célula se dirigirán
a las células de la médula ósea y se absorberán selectivamente por
éstas.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se pueden preparar de una manera conocida por sí misma,
p. ej., por medio de procesos de mezclado, disolución, granulación,
preparación de grageas, preparación de una mezcla homogénea,
emulsificación, encapsulación, oclusión o liofilización.
Las composiciones farmacéuticas para su
utilización según la presente invención se pueden formular de una
manera convencional utilizando uno o más portadores
fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares
que facilitan el tratamiento de los compuestos activos en las
preparaciones que se pueden utilizar farmacéuticamente. La
formulación apropiada depende de la vía de administración
seleccionada.
Para inyecciones, el compuesto de la presente
invención se puede formular en soluciones acuosas apropiadas, tales
como tampones fisiológicamente compatibles y tales como la solución
de Hanks, la solución de Ringer o el tampón de solución salina
fisiológica. Para la administración a través de las mucosas y a
través de la piel se utilizan en la formulación penetrantes
apropiados a la barrera que se ha de penetrar. Dichos penetrantes
son generalmente conocidos en la técnica.
Para la administración oral, se pueden formular
los compuestos fácilmente combinando los compuestos activos con
portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la
técnica. Dichos portadores permiten a los compuestos de la
invención ser formulados como comprimidos, píldoras, grageas,
cápsulas, líquidos, geles, jarabes, lechadas, suspensiones y
similares para ingestión oral por el paciente que se ha de tratar.
Las preparaciones farmacéuticas para su utilización oral se pueden
obtener moliendo opcionalmente una mezcla resultante, el excipiente
sólido y tratando la mezcla de gránulos, después de añadir
auxiliares adecuados, si se desea, para obtener núcleos de
comprimidos o grageas. Los excipientes adecuados son, en
particular, cargas tales como azúcares, incluyendo lactosa,
sacarosa, manitol o sorbitol; preparaciones de celulosa tales como,
por ejemplo, almidón de maíz, almidón de trigo, almidón de arroz,
almidón de patata, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa,
hidroxipropilmetil-celulosa, carboximetilcelulosa de
sodio y/o polivinilpirrolidona (PVP). Si se desea se pueden añadir
agentes disgregadores tales como la polivinilpirrolidona
reticulada, agar-agar o ácido algínico o una de sus
sales tal como el alginato de sodio.
Se proporcionan núcleos de grageas con
recubrimientos adecuados. Con este objeto, se pueden utilizar
soluciones concentradas de azúcar, que pueden contener
opcionalmente goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, gel de
carbopol, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, soluciones de
lacas y disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes.
Se pueden añadir materias colorantes o pigmentos a los comprimidos
o a los recubrimientos de las grageas para su identificación o para
caracterizar diferentes combinaciones de dosis de compuesto
activo.
Las preparaciones farmacéuticas que se pueden
utilizar por vía oral incluyen las cápsulas de pulsar y tomar
hechas de gelatina, así como las cápsulas blandas, selladas hechas
de gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las
cápsulas de pulsar y tomar pueden contener los ingredientes activos
mezclados con la carga tal como lactosa, aglutinantes tales como
almidones y/o lubricantes tal como talco o estearato de magnesio y,
opcionalmente, estabilizantes. En las cápsulas blandas, los
compuestos activos se pueden disolver o poner en suspensión en
líquidos adecuados, tales como aceites grasos, parafina líquida o
polietilenglicoles líquidos. Además, se pueden añadir
estabilizantes. Todas las formulaciones para administrar oral
deberían estar en dosis adecuadas para dicha administración.
Para la administración bucal, las composiciones
pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas formulados de
manera convencional.
Para la administración por inhalación, los
compuestos para su utilización según la presente invención se
administran convenientemente en forma de una presentación en
atomizador de aerosol en envases presurizados o un nebulizador,
utilizando un propelente adecuado, p. ej., diclorodifluorometano,
triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u
otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado la unidad
de dosificación se puede determinar proporcionando una válvula para
administrar una cantidad media. Las cápsulas y cartuchos p. ej., de
gelatina para su utilización en un inhalador o insuflador se pueden
formular conteniendo una mezcla en polvo del compuesto y una base
en polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Los compuestos se pueden formular para
administración parenteral o inyección, p. ej., por inyección a
emboladas o infusión continua. Las formulaciones para inyección se
pueden presentar en una forma de dosificación unitaria, p. ej., en
ampollas o en recipientes multi-dosis, con un
conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales
como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o
acuosos y pueden contener agentes formuladores tales como agentes
de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.
Las formulaciones farmacéuticas para
administración parenteral incluyen las soluciones acuosas de los
compuestos activos en forma soluble en agua. Además, las
suspensiones de los compuestos activos se pueden preparar como
suspensiones de inyecciones aceitosas apropiadas. Los disolventes o
vehículos lipófilos adecuados incluyen los aceites grasos tal como
el aceite de sésamo, o ésteres de ácidos grasos sintéticos, tal
como oleato de etilo o triglicéridos, o liposomas. Las suspensiones
en inyección acuosa pueden contener sustancias que aumenten la
viscosidad de la suspensión, tales como carboximetilcelulosa de
sodio, sorbitol o dextrano. Opcionalmente, la suspensión puede
contener también estabilizantes o agentes adecuados que aumenten la
solubilidad de los compuestos para permitir la preparación de
soluciones muy concentradas.
Como alternativa, el ingrediente activo puede
estar en forma de polvo para su redisolución con un vehículo
adecuado, p. ej., agua esterilizada exenta de pirógenos, antes de
su utilización.
Los compuestos se pueden formular también en
composiciones rectales tales como supositorios o enemas de
retención, conteniendo p. ej., bases de supositorios convencionales
tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas
anteriormente, los compuestos se pueden formular también como una
preparación de liberación lenta. Dichas formulaciones de actuación
prolongada se pueden administrar mediante la implantación (por
ejemplo subcutánea o intramuscular) o por inyección intramuscular.
Así pues, por ejemplo, los compuestos se pueden formular con
materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo como una
emulsión en un aceite aceptable) o en resinas de intercambio iónico
o como derivados moderadamente solubles, por ejemplo, como sales
moderadamente solubles.
Un portador farmacéutico para los compuestos
hidrófobos de la invención es un sistema codisolvente que comprende
alcohol bencílico, un tensioactivo no polar, un polímero orgánico
miscible en agua y una fase acuosa. El sistema codisolvente puede
ser el sistema co-disolvente VPD. VPD es una
solución de alcohol bencílico al 3% p/v, 8% p/v del tensioactivo no
polar polisorbato 80 y 65% p/v de polietilenglicol 300, llevado a
volumen en alcohol absoluto. El sistema
co-disolvente VPD (VPD:5W) consiste en VPD diluido
1:1 con dextrosa al 5% en solución acuosa. Este sistema
co-disolvente disuelve bien los compuestos
hidrófobos, y produce por sí mismo baja toxicidad en la
administración generalizada. Naturalmente, las proporciones de un
sistema co-disolvente se pueden variar
considerablemente sin destruir sus características de solubilidad y
toxicidad. Además, la identidad de los componentes del
co-disolvente se pueden variar: por ejemplo, se
pueden utilizar otros tensioactivos no polares de baja toxicidad en
lugar de polisorbato 80; el tamaño de la fracción de
polietilenglicol se puede variar; otros polímeros biocompatibles
pueden sustituir al polietilenglicol, p. ej., polivinilpirrolidona;
y otros azúcares o polisacáridos pueden sustituirse por
dextrosa.
Como alternativa se pueden emplear otros sistemas
de administración para los compuestos farmacéuticos hidrófobos. Los
liposomas y las emulsiones son ejemplos bien conocidos de vehículo
o portadores de administración para los fármacos hidrófobos. Se
pueden emplear también determinados disolventes orgánicos tal como
sulfóxido de dimetilo, aunque normalmente a costa de mayor
toxicidad. Además, los compuestos se pueden administrar utilizando
un sistema de liberación lenta, tales como las matrices
semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen el
agente terapéutico. Se han creado varios materiales de liberación
lenta y son bien conocidos por los expertos en la materia. Las
cápsulas de liberación lenta, dependiendo de su naturaleza química,
pueden liberar los compuestos durante unas pocas semanas hasta más
de 100 días. Dependiendo de la naturaleza química y de la
estabilidad biológica del reactivo terapéutico, se pueden emplear
otras estrategias para la estabilización de las proteínas.
Las composiciones farmacéuticas también pueden
comprender sólidos o portadores en fase gel o excipientes
adecuados. Ejemplos de dichos portadores o excipientes incluyen
pero no se limitan a carbonato de calcio, fosfato de calcio, varios
azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros
tales como polietilenglicoles.
Muchas de las células madre hematopoyéticas que
estimulan los compuestos de la invención se pueden proporcionar en
forma de sales con contraiones farmacéuticamente compatibles. Las
sales farmacéuticamente compatibles se pueden formar con muchos
ácidos, incluyendo pero sin limitarse a clorhídrico, sulfúrico,
acético, láctico, tartárico, málico, succínico, etc. Las sales
tienden a ser más solubles en disolventes acuosos u otros
disolventes protónicos que son las formas de base libre
correspondientes.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para
utilización en la presente invención incluyen las composiciones en
las que los ingredientes activos están contenidos en una cantidad
eficaz para conseguir sus objetivos pretendidos. Más
específicamente, una cantidad terapeúticamente eficaz significa una
cantidad eficaz para impedir el desarrollo o para aliviar los
síntomas existentes del paciente que está siendo tratado. La
determinación de las cantidades eficaces está comprendida dentro de
la capacidad de los expertos en la materia, especialmente a la luz
de la exposición detallada proporcionada en la presente
memoria.
Para cualquier compuesto utilizado en el método
de la invención, la dosis terapeúticamente eficaz se puede estimar
inicialmente a partir de los ensayos de cultivo celular. Por
ejemplo, se puede formular una dosis en modelos animales para
conseguir un intervalo de la concentración en circulación que
incluya la EC50 (dosis eficaz para aumentar el 50%) determinado en
el cultivo celular, es decir, la concentración del compuesto de
ensayo que consigue una estimulación máxima de replicación de la
mitad de las células madre de la médula ensayado mediante la
formación de BFU-E, CFU-GEMM,
CFU-GM, etc. Dicha información se puede utilizar
para determinar con más exactitud dosis útiles en el hombre.
Una dosis terapeúticamente eficaz se refiere a la
cantidad de compuesto que produce mejoría de los síntomas
relacionada con el aumento del número de células sanguíneas o una
prolongación de la supervivencia en un paciente. La toxicidad y la
eficacia terapéutica de dichos compuestos se puede determinar por
los procedimientos farmacéuticos en los cultivos celulares o en
animales experimentales, p. ej., para la determinación de la LD50
(dosis letal para el 50% de la población) y de la ED50 (dosis
terapeúticamente eficaz en el 50% de la población). La relación de
la dosis entre los efectos tóxicos y terapéuticos es el índice
terapéutico y puede expresarse como la relación entre LD50 y ED50.
Se prefieren los compuestos que presentan índices terapéuticos
elevados. Los datos obtenidos de estos ensayos en cultivo celular y
los estudios en animales se pueden utilizar en la formulación de un
intervalo de dosificación para su utilización en el hombre. La
dosificación de dichos compuestos se encuentra preferentemente
dentro del intervalo de concentraciones en circulación que incluyen
el ED50 con poca o ninguna toxicidad. La disolución puede variar
dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación
empleada y de la vía de administración utilizada. La formulación,
vía de administración y dosificación exactas pueden ser
seleccionadas por cada médico a la vista de la enfermedad del
paciente. (véase p. ej., Fingl et al., 1975, en "The
Pharmacological Basis of Therapeutics", cap. 1, pág. 1).
La cantidad e intervalo de dosificación se pueden
ajustar en cada caso para proporcionar las concentraciones del
grupo activo en el plasma que sean suficientes para mantener los
efectos estimulantes de las células madre. Las dosis habituales del
paciente para la administración generalizada varían de 100 a 2000
mg/día. Desde el punto de vista del área de superficie corporal del
paciente, las dosificaciones habituales indicadas varían de 50 a 910
mg/m^{2}/día. Las concentraciones medias habituales en el plasma
se mantendrían entre 0,1 y 1000 \muM.
En los casos de administración local o de
absorción selectiva, la concentración local eficaz del fármaco
puede no estar relacionada con la concentración en el plasma.
La cantidad de composición administrada
dependerá, desde luego, del paciente que está siendo tratado, del
área de la superficie corporal del paciente, de la gravedad de la
enfermedad, de la forma de administración y del criterio del médico
que receta.
Si se desea, las composiciones se pueden
presentar en un envase o dispositivo dosificador que puede contener
una o más formas de dosificación en unidades que contienen el
ingrediente activo. El envase puede comprender, por ejemplo, una
hoja de metal o de plástico, como por ejemplo un envase alveolado
(blister). El envase o dispositivo dosificador puede ir acompañado
de instrucciones para su administración. Se pueden preparar
asimismo composiciones que comprenden un compuesto de la invención,
formuladas en un portador farmacéuticamente compatible, colocadas
en un recipiente apropiado y etiquetadas para el tratamiento de la
enfermedad indicada. Las enfermedades adecuadas indicadas en la
etiqueta pueden incluir el tratamiento de la inmunodeficiencia.
6.
Ejemplo
Los estudios anteriores han descrito varios
compuestos de sulfhidrilo que presentan determinados efectos
estimulantes in vitro en las células hematopoyéticas
(Helgestadt, et al., 1986, Blut 52:
1-8; Ash et al., 1981, Blood, 58:
309-316; Toohey, 1975, Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 72: 73-77; y Hankins y Krantz, 1979, J.
Biol. Chem. 254: 5701-5707). No se ha
demostrado, sin embargo, que estos compuestos posean efecto
estimulante del crecimiento in vivo y, de hecho, algunos de
estos compuestos no son adecuados para su administración in
vivo debido a su toxicidad. Además, se ha sugerido también que
estos compuestos funcionan neutralizando los inhibidores endógenos
en el factor de crecimiento que contiene el medio acondicionado
debido a su actividad antioxidante. En cambio, la aminofostina se
presenta en la presente memoria para estimular el crecimiento de
las células madre. Se observó que su actividad estimulante del
crecimiento celular era mayor que la de varias citocinas
recombinantes. Asimismo, a diferencia del glutatión, la aminofostina
no era tóxica para las células madre de la médula incluso a
concentraciones muy elevadas. La aminofostina se desarrolló al
principio como un agente citoprotector contra la radiación
ionizante. Aunque se ha demostrado que protege los tejidos normales
de la citotoxicidad de la radiación, los agentes alquilantes y los
análogos de platino, no se han probado como agentes estimulantes
del crecimiento celular antes de la presente invención.
Se obtuvieron muestras de médula ósea por
aspiración de la médula de individuos normales o de pacientes con
MDS. Se aislaron las fracciones celulares mononucleares de muestras
de médula tratada con heparina mediante centrifugación por densidad
de Ficoll Hypaque. Se incubaron 2 \times 10^{6} células
mononucleares de médula ósea con WR1065 (metabolito activo de tiol
libre de amifostina) o con amifostina (WR 2721) a varias
concentraciones. La incubación fue durante 15 minutos y a
continuación se aglomeraron las células, se lavaron dos veces en 10
ml de medio de cultivo y se colocaron en placas de metilcelulosa
para la formación de colonias. Para su comparación, se incubaron
además las células con glutatión (GSH),
interleucina-1 (IL-1),
interleucina-3 (IL-3) y factor de
crecimiento de células madre (MGF).
Se determinó el crecimiento de las colonias
CFU-GM, BFU-E y
CFU-GEMM de células mononucleares de médula
utilizando una modificación de las técnicas descritas anteriormente
(Pike y Robinson, 1970, J. Cell Physiol. 76:
77-84). Tras la exposición al fármaco, 1ml de
suspensiones de células mononucleares en medio Dulbecco modificado
por Iscove, 0,8% de metilcelulosa, 30% de suero de ternero fetal,
eritropoyetina y 5% de medio acondicionado con leucocitos estimulado
por fitohemaglutinina (PHA-LCM) que contenía 40
células y aglomerados (30 a 40 células) se puntuaron tras 7 días
utilizando un microscopio invertido y se expresaron los resultados
en número medio de colonias por cada 2 \times 10^{6} células de
la placa. BFU-E y CFU-GEMM se
puntuaron tras 14 días de incubación. Se comparó el número medio de
colonias en presencia o ausencia de amifostina o
WR-1065 y se expresó como porcentaje de
referencia.
WR2721 y WR1065 (3 mg/ml) aumentaron hasta 7
veces la recuperación de CFU-GEMM y
BFU-E en la médula normal (media, 3 veces), mientras
que se observó menor estimulación de CFU-GM
(intervalo: 1,5 a 3 veces). La estimulación dependiente de la dosis
de crecimiento de las células madre se produjo con cada tiol en
todas las concentraciones de 0,1 a 1000 \muM; si bien GSH fue
citotóxico a mayores concentraciones. Prolongando la exposición a
tiol hasta 24 h no dio más aumento de recuperación del precursor.
En comparación con MGF, IL-1 e IL-3
(1000 U/ml), la pre-incubación con WR2721 (10
\muM) o WR1065 (1,0 \muM) en bajas concentraciones fisiológicas
dieron hasta 3 veces mayor recuperación de BFU-E y
CFU-GEMM. Estos descubrimientos indican que WR2721 y
WR1065 son potentes estimulantes del crecimiento de las células
madre hematopoyéticas, superando en potencia a las citocinas
recombinantes ensayadas.
En la Figura 1 se indican los resultados del
tratamiento de la médula ósea con MDS en cuatro pacientes. Se
expusieron suspensiones de médula a 100 o 500 \muM de amifostina
y a continuación se colocaron en placas. La estimulación del
crecimiento de células madre de la médula fue la siguiente: el
crecimiento de las colonias de CFU-GEMM aumentó
aproximadamente en 225% de la referencia en 2 a 4 pacientes; el
crecimiento de las colonias de BFU-E aumentó 300 a
650% de la referencia en 3 a 4 pacientes; CFU-GM
aumentó 150 a 350% de la referencia en 2 a 4 pacientes. Por lo
tanto, los tioles dados a conocer en la presente memoria estimulan
el crecimiento de las células hematopoyéticas tanto en la médula
ósea normal como en la enferma.
Claims (13)
1. Utilización de un aminotiol de fórmula
RNH(C_{n}H_{2n})NH(C_{n}H_{2n})SPO_{3}H_{2}
en la que R es hidrógeno, un grupo
arilo, acilo o alquilo que contiene de 1 a 7 átomos de carbono y
cada n tiene un valor de 2 a 6; o hidratos, sales de metales
alcalinos o una de sus sales halogenadas en la preparación de un
medicamento para la estimulación de las células madre
hematopoyéticas y para la estimulación de las células madre
hematopoyéticas en el desarrollo dentro de las células
sanguíneas.
2. La utilización según la reivindicación 1, en
la que el compuesto de aminotiol es fosforotioato diácido de
S-2-(3-aminopropilamino)etilo
monohidratado
H_{2}N(CH_{2})_{3}NHCH_{2}CH_{2}SPO_{3}H_{2}\cdotH_{2}O.
3. La utilización según la reivindicación 1, en
la que el compuesto de aminotiol es fosforotioato diácido de
S-2-(3-aminopropilamino)etilo
trihidratado.
4. La utilización según la reivindicación 1, 2 o
3, en la que el compuesto es un aminotiol libre desfosforilado o su
metabolito.
5. Utilización de un aminotiol de fórmula
RNH(C_{n}H_{2n})NH(C_{n}H_{2n})SPO_{3}H_{2}
en la que R es hidrógeno, un grupo
arilo, acilo o alquilo que contiene de 1 a 7 átomos de carbono y
cada n tiene un valor de 2 a 6; o hidratos, sales de metales
alcalinos o una de sus sales de halogenadas en la preparación de un
medicamento para la estimulación de las células madre
hematopoyéticas y para la estimulación del número de células
sanguíneas en un
paciente.
6. La utilización según la reivindicación 5, en
la que el compuesto de aminotiol es fosforotioato diácido de
S-2-(3-aminopropilamino)etilo
monohidratado
H_{2}N(CH_{2})_{3}NHCH_{2}CH_{2}SPO_{3}H_{2}\cdotH_{2}O.
7. La utilización según la reivindicación 5, en
la que el compuesto de aminotiol es fosforotioato diácido de
S-2-(3-aminopropilamino)etilo
trihidratado.
8. La utilización según la reivindicación 5, 6 o
7, en la que el compuesto es un aminotiol libre desfosforilado o su
metabolito.
9. Utilización de un aminotiol de fórmula
RNH(C_{n}H_{2n})NH(C_{n}H_{2n})SPO_{3}H_{2}
en la que R es hidrógeno, un grupo
arilo, acilo o alquilo que contiene de 1 a 7 átomos de carbono y
cada n tiene un valor de 2 a 6; o hidratos, sales de metales
alcalinos o una de sus sales de halogenadas en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un estado de insuficiencia de la
médula y para la estimulación del número de células sanguíneas en
un paciente que padece de estado de insuficiencia de la
médula.
10. La utilización según la reivindicación 9, en
la que el compuesto de aminotiol es fosforotioato diácido de
S-2-(3-aminopropilamino)etilo
monohidratado
H_{2}N(CH_{2})_{3}NHCH_{2}CH_{2}SPO_{3}H_{2}\cdotH_{2}O.
11. La utilización según la reivindicación 9, en
la que el compuesto de aminotiol es fosforotioato diácido de
S-2-(3-aminopropilamino)etilo
trihidra-
tado.
tado.
12. La utilización según la reivindicación 9, 10
u 11, en la que el compuesto es un aminotiol libre desfosforilado o
su metabolito.
13. La utilización según la reivindicación 9, en
la que el estado de insuficiencia de la médula es el síndrome
mielodisplásico.
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| AU2001253919B2 (en) * | 2000-04-26 | 2006-12-14 | Government Of The United States, D/B/A Department Of Veterans Affairs | Administration of a thiol-based chemoprotectant compound |
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| AU2002362088A1 (en) * | 2001-12-06 | 2003-06-23 | Catholic University | Method and composition for inducing weight loss |
| US6982080B2 (en) * | 2002-03-15 | 2006-01-03 | Wyeth | Hydroxyethyl starch—containing polypeptide compositions |
| MXPA05002899A (es) * | 2002-09-16 | 2005-05-27 | Wyeth Corp | Formulaciones de liberacion controlada para administracion oral de un agente terapeutico polipeptido y sus metodos de uso. |
| WO2004039336A2 (en) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Oregon Health & Science University | Use of thiol-based compositions in treating chemotherapeutic agent-induced thrombocytopenia |
| US20070148154A1 (en) * | 2004-12-17 | 2007-06-28 | Universite Rene Descartes (Paris V) | Use of superoxide dismutase mimetics and reductase gultatione in the form of anticancer drugs |
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| US5824664A (en) * | 1993-03-26 | 1998-10-20 | U.S. Bioscience, Inc. | Suppression of HIV expression by organic thiophosphate |
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