ES2238680T3 - Utilizacion de valina para la preparacion de un medicamento para la regeneracion del higado. - Google Patents

Utilizacion de valina para la preparacion de un medicamento para la regeneracion del higado.

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Abstract

EL AGENTE TERAPEUTICO PARA LA REGENERACION DEL HIGADO QUE CONTIENE VALINA COMO INGREDIENTE ACTIVO ES EFECTIVO CONTRA LA HEPATOPATIA EN LA HEPATITIS, HIGADO GRASO Y TRASTORNOS HEPATICOS DE CAUSA MEDICAMENTOSA PROMOVIENDO LA REGENERACION HEPATICA Y RECUPERANDO LAS FUNCIONES HEPATICAS NORMALES, SIENDO TAMBIEN CAPAZ DE INDUCIR UNA RAPIDA REGENERACION HEPATICA POR LO QUE SE CONSIGUE UNA RAPIDA RECUPERACION OPERATIVA DE LOS PACIENTES QUE HAN SIDO DEBIDAMENTE HEPATECTOMIZADOS, POR EJEMPLO DEBIDO A CANCER DE LA VESICULA BILIAR, CANCER HEPATICO Y CANCER HEPATICO METATASICO.

Description

Utilización de valina para la preparación de un medicamento para la regeneración del hígado.
Agentes terapéuticos para regeneración del hígado.
Campo industrial
Esta invención se refiere a la utilización de valina, como único amino ácido, para la preparación de un preparado farmacéutico para regeneración del hígado. Más concretamente, la invención se refiere a preparados que contienen valina que son capaces de regenerar hepatocitos en casos tales como después de extirpación de hígado debido, por ejemplo, a hepatopatía, hepatitis y cirrosis.
Antecedentes de la invención
Algunos factores y fármacos se conocen por tener una acción regeneradora de hepatocito. Por ejemplo, Archive of Pathology, 16, 226-231 (1993) indica que cuando se proporciona de forma continua una dieta que contiene un 1% en peso de polvo seco de glándula tiroides después hepatoctomía parcial, el peso del hígado se incrementa significativamente sobre el del control desde el séptimo día de la hepatectomía parcial.
El Journal of Biological Chemistry, 247, 1757-1766 (1972) ha informado que una mezcla líquida de triyodotironina (T3), aminoácidos mixtos en solución, glucagon y heparina dan lugar a la síntesis de ADN en el hígado.
Además, se ha purificado un factor de crecimiento para cultivo primario de hepatocitos en ratas maduras desde suero de rata 24 horas después de hepatectomía parcial del 70% y que ha sido designado como HGF (factor del crecimiento de hepatocitos) o hepatotropina, como se ha descrito en Biochemical and Biophysical Research Comunications, 122, 1450-1459 (1984).
La insulina y el glucagón son factores importantes para la regeneración del hígado, como se describe en Advances in Enzime Regulation, 13, 281-293 (1975), y en Japón, ya desde que Okita y col. informaron sobre la aplicación de una terapia de insulina-glucagon para hepatitis fulminante en Gastroenterología, Japan, 14, 453 (19979), se han utilizado comúnmente en casos clínicos.
Se ha informado de que valina, isoleucina y leucina, que son aminoácidos de cadena ramificada, son capaces de mejorar la encefalopatía hepática y encefalopatía séptica o proteger proteínas durante invasión, y la Hepatoamina (marca comercial registrada), Hepan (marca comercial registrada, Aminoleban (marca comercial registrada), Amiparen (marca comercial registrada), Aminoleban (marca comercial registrada), Amizet (marca comercial registrada y Aminic (marca comercial registrada) se encuentran en el comercio como aminoácidos en solución. Sin embargo, es completamente desconocido que la valina tenga una acción regeneradora de hepatocitos.
En tiempos recientes, el factor de crecimiento de hapatocitos (HGF) se ha obtenido por purificación del procedente de ratas y humanos, seguido de clonación con éxito de ADNc, y en vista de su capacidad de hacer proliferar hepatocitos de cultivo primario, así como de los resultados de actividad incrementada de HGF en sangre en hepatopatía y expresión inducida de ARNm de HGF, era de esperar la materialización de la aplicación clínica de HGF en el futuro, pero hasta ahora esto no se había comercializado.
El único tratamiento que se mantiene actualmente en el Japón para obtener un efecto de regeneración del hígado es la terapia de glucagon-insulina (terapia GI). Sin embargo, la eficacia de esta terapia GI no ha sido reconocida aún en Europa ni en los Estados Unidos de América.
La Patente JP 61186320 describe una preparación de amino ácidos que comprende, entre otros, L-valina, para regeneración del hígado.
La Patente DE-A 33 02 008 A se refiere a composiciones para regeneración del hígado que comprende, entre otros, L-valina.
Nippon Geka Gakkai Zasshi, vol 87, no. 1, 1986, páginas 49-60 describe la utilización de, entre otros, valina, para regeneración hepática.
Cesko-Slovenska Gastroenterologie a Vyzina, vol 39, número 3, 1985, páginas 161-168 describe soluciones de aminoácido reformadas con amino ácidos de cadena ramificada.
Descripción de la invención
El objeto de la presente invención es proporcionar un fármaco que sea seguro y que presente un potente efecto de regeneración del hígado en enfermedades del hígado que suponen varios grados de hepatopatía.
Con el fin de lograr este objetivo, se ha administrado diversas concentraciones de valina por vía intravenosa a ratas hiperalimentadas. Se han analizado con detalle los efectos de la valina sobre los pesos de los hígados y los hallazgos histopatológicos. Como resultado de ello, los autores de la presente invención han encontrado que la valina causaba una marcada regeneración del hígado, lo que ha llevado a completar la presente invención.
La valina utilizada en la invención puede ser la disponible comercialmente o productos sintetizados y se puede emplear cualquier tipo de valina independientemente del método de su preparación. Además, se puede utilizar una u otra forma de valina sea la forma D-, L- y DL de valina.
El mejor modo de realización de la invención
Cuando estos efectos de valina hallados en esta invención se aplican como agente terapéutico para regeneración del hígado, se prefiere hacerlo por administración intravenosa, pero se pueden utilizar otras vías de administración tales como la vía oral y la parenteral. La valina puede utilizarse como el solo amino ácido como preparación en la que es el único ingrediente, pero preferiblemente se utiliza ya sea en combinación con una preparación para infusión tal como un fármaco alto en calorías para infusión o ya sea como adición a la preparación para infusión.
Las formas de dosificación posibles para administración incluyen líquidos, suspensiones, emulsiones, tabletas, cápsulas, gránulos, gránulos evaporados, material en partículas, polvos y supositorios. Con el fin de preparar estas formas de dosificación, es adecuado añadir preferiblemente agentes auxiliares adecuados, líquidos o sólidos, farmacéuticamente aceptables, como por ejemplo excipientes, cargas, extendedores, disolventes, emulsionantes, lubricantes, correctores del sabor, agentes saborizantes, tintes y substancias tampón.
El agente terapéutico para regeneración del hígado de la invención es aplicable a pacientes a los que se ha extirpado su hígado debido, por ejemplo, a hepatitis, cirrosis y cáncer de hígado y la dosis de su administración varía con el sexo, estado físico, constitución, edad y síntomas del paciente, así como la forma de dosificación que se va a utilizar; la concentración de valina se selecciona adecuadamente en el intervalo de 0,5-5,0% si se va a administrar el agente terapéutico como preparación para infusión de aminoácido por venas periférica o central, en el intervalo de 1.0-10,0% en el caso de ampolla para ser añadida a una preparación por infusión, y en el intervalo de 5,0-100% en el caso de suspensiones, emulsiones, tabletas, cápsulas, gránulos, gránulos evaporados, material en partículas, polvos, supositorios y otras formas de dosificación para administración por vía oral o a través del intestino.
Hay que señalar que el porcentaje de la concentración de valina de la invención se expresa "% peso/volumen" si la valina está en forma líquida y "% peso/peso" si está en forma sólida.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se proporcionan a como ilustración más detallada de la presente invención
Ejemplo 1 Efecto de valina incrementada sobre la regeneración del hígado en ratas hepatectomizadas en un 70%
Se sometieron a laparotomía ratas macho Donryu de ocho a nueve semanas de edad que pesaban aproximadamente 250 g (5-7 animales por grupo, que se habían anestesiado con éter mientras se insertaba un catéter y se retenía en una vena central, y se extirpó aproximadamente 70% del hígado para preparar un modelo de rata hepatectomizada al 70%. El catéter se pasó a través de un túnel subcutáneo extendido de uno a otro hueso de las paletillas, y estaba equipado con colector de cables y conectado a una cabeza de sonda a través de una espiral de protección. Se pasaron las ratas a una jaula metabólica, se aclimataron para infusión por tratamiento con una inyección de Ringer con lactato (LACTED, marca comercial registrada de Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) y se les administró continuamente durante 3 o 4 días un fluido alto en calorías para infusión (véase después) en una cantidad de 220 kcal./kg/día calculada para colonias sin proteína y con una velocidad de administración forzada con bomba establecida a 250 ml/kg/día: Se administró a un grupo de 100% (grupo control) un fluido alto en calorías para infusión consistente en una preparación de complejo de amino ácido al 10% (MORIPRON, marca comercial registrada de Morishita Roussel Co., Ltd.) suplementado con glucosa, electrolitos, metales traza y vitaminas (concentración de valina = 2,25 g/litro); un grupo del 0% al que se administró el mismo fluido que al de control, excepto que no tenía valina (concentración de valina = 0 g/litro); se administró a un grupo de 200% el mismo fluido que al de control, excepto que contenía una cantidad adicional de L-valina (Farmacopea Japonesa) (concentración de valina = 4,50 g/litro); y un grupo de 400% al que se administró el mismo fluido que al grupo control, excepto en que también contenía una cantidad adicional de L-valina (Farmacopea japonesa) (concentración de valina = 9,00 g/litro).
Al final de cada infusión, se midió el peso corporal de cada animal. Después de desangrado desde la aorta abdominal bajo anestesia con éter, se extirpó el hígado y se pesó. Se tomó entonces una muestra del hígado para examen histopatológico. Se determinó la relación de peso de hígado a peso corporal basándose en los resultados de las medidas de los pesos del hígado y del cuerpo. Se fijó además el hígado con formalina y se sometió a doble teñido con hematoxilina-eosina para preparar muestras para ensayo histopatológico. Los resultados de las medidas se representaron por medio de \pm desviación típica (SD) y se procesaron estadísticamente por el ensayo T de Student, manteniéndose un resultado "significativamente diferente" a p > 0,05. Los datos del peso del hígado y la relación de peso de hígado a peso del cuerpo se dan en la Tabla 1.
TABLA 1
1 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 #: Concentración de valina en fluido alto en calorías para
infusión\cr  \begin{minipage}{150mm} Analizado estadísticamente
por el ensayo  T de Student media \pm S.D. *: p<0,05   **:
p<0,01 (frente a grupo de
control)\end{minipage} \cr}
Las cifras entre paréntesis son valores relativos respecto al grupo de control tomado como unidad
Después de la administración durante 3 días, el peso del hígado era 5,6\pm0,3 gramos en el grupo control, mientras que el grupo de 200% daba un valor de 6,8\pm0,3 g y el grupo 400% un valor de 7,5\pm0,3 gramos, ambos significativamente más altos (p<0,01); al cabo de 5 días de administración, el grupo control mostraba un valor de 6,1\pm0,3 gramos mientras que el grupo de 200% daba un valor de 7,6\pm0,3 gramos y el grupo de 400% un valor de 8,6\pm0,3 g, ambos significativamente más altos (p<0,01).
\newpage
Al cabo de 3 días de administración, la relación de peso de hígado a peso corporal era de 2,3\pm0,2% en el grupo control, mientras que el grupo de 200% dio un valor de 2,6\pm0,2%, lo que era significativamente más alto (p<0,05) y el grupo de 400% un valor de 2,9\pm0,1%, que era también significativamente más alto (p<0,01); al cabo de 5 días de administración, el grupo control mostraba un valor de 2,3\pm0,1% mientras que el grupo de 200% daba un valor de 2,9\pm0,2% y el grupo de 400% un valor de 3,1\pm0,1%, ambos significativamente más altos (p<0,01).
En el ensayo histopatológico del hígado, la expansión del campo de glicógeno y la formación de vacuolas en hepatocitos eran significativas en el grupo de 0%; sin embargo, ninguno de los casos en los otros grupos tenía ninguna anormalidad reconocible y todos ellos dieron la imagen morfológica normal.
Ejemplo 2 Efecto de valina sobre el crecimiento de células sebáceas
Se utilizaron células sebáceas derivadas de la piel de ratones hembra C3H para estudiar el efecto de valina sobre el crecimiento de células. Se cultivaron células sebáceas sobre placas de fondo plano de 96 pocillos a una concentración de 1 x 10^{4} células/pocillo ó 2,5 x 10^{4} células/pocillo, variando la concentración de valina a 80 mg/litro, 160 mg/litro o 320 mg/litro. Después de marcación con ^{3}H-timidina, se midió la captación de timidina con un contador de centelleo. El medio de cultivo era RPMI 1640. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
TABLA 2
3
*: Concentración de valina en cultivo líquido
Como se deduce de la tabla 2, la captación de timidina aumentaba al incrementarse la concentración de valina.
Ejemplo 3 Efecto de valina sobre el crecimiento de hepatocitos de cultivo primario
Se hizo una incisión a través de la pared abdominal, empleando anestesia con éter, de ratas Donryu macho de ocho a nueve semanas de edad y de aproximadamente 250 gramos de peso, para extirpar un 70% del hígado. Tres días después, se perfundió el hígado de las ratas anestesiadas con colágeno y se recogieron los hepatocitos liberados. Se inocularon los hepatocitos a placas de fondo plano de 92 pocillos recubiertos con colágeno a una concentración de 2 x 10^{4} células/pocillo. La concentración de valina se fijó en 50 mg/litro, 100 mg/litro o 200 mg/litro y después de 36 horas de cultivo, se marcó con ^{3}H-timidina y se midió la admisión de timidina con un contador de centelleo. El medio de cultivo era Williams Media E, que estaba suplementado con FCS al 10%, dexametazona 10^{-6} M e insulina 10^{-7} M. Los datos de captación de timidina se muestran en la tabla 3.
TABLA 3
4
*: Concentración de valina en el cultivo líquido
Como se deduce de la Tabla 3, la captación de timidina de los hepatocitos de cultivo primario aumentaron al incrementarse la concentración de valina, lo que mostraba la eficacia de valina en el crecimiento de hepatocitos cultivados.
Aplicabilidad industrial
El agente terapéutico para regeneración del hígado de la invención es eficaz, frente a hepatopatía en hepatitis, hígado graso y trastornos hepáticos inducidos por fármacos, por promoción de la regeneración del hígado y recuperación de las funciones normales del hígado. Es capaz también de inducir la regeneración temprana del hígado para conseguir con ello una recuperación post-operatoria rápida de pacientes que han sido hepatectomizados debido, por ejemplo, a cáncer de vesícula biliar, cáncer de hígado y cáncer de hígado metastático. Estas acciones del agente terapéutico se potencian además si se usa en combinación con fluidos altos en calorías para infusión y, aún en pacientes hepatectomizados que sufren hepatitis crónica o cirrosis, el agente consigue una rápida regeneración del hígado permitiendo así operaciones seguras y recuperación post-operatoria rápida.

Claims (6)

1. Utilización de valina para la preparación de un preparado farmacéutico para regeneración del hígado, donde el preparado farmacéutico contiene valina como único aminoácido.
2. Utilización según la reivindicación 1, donde la valina es L-valina.
3. Utilización según la reivindicación 1 o la 2, que una preparación por infusión.
4. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la concentración de valina es 0,5-10.0%.
5. Utilización según la reivindicación 4, donde la concentración de valina es 0,5-5,0%.
6. Utilización según la reivindicación 4, donde el preparado es una preparación para infusión.
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