CN115813920A - 1,2,4三唑并4,3-b哒嗪衍生物在制备治疗慢性肾病的药物中的应用 - Google Patents

1,2,4三唑并4,3-b哒嗪衍生物在制备治疗慢性肾病的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1,2,4三唑并4,3‑B哒嗪衍生物在制备治疗慢性肾病的药物中的应用。本发明提供了式（I）所示[1,2,4]三唑并[4,3‑B]哒嗪衍生物（C1632）、其药学上可接受的盐在制备治疗慢性肾病的药物中的应用。本发明发现C1632可以显著抑制慢性肾病小鼠肾纤维化进展、改善慢性肾病导致的小鼠体重减轻、降低慢性肾病所致的小鼠死亡率；而且C1632为已知的小分子药物，能溶于水、乙醇或者DMSO，热稳定性良好，细胞毒性低，药物安全性好，可以作为治疗慢性肾病的候选药物。

Description

1,2,4三唑并4,3-B哒嗪衍生物在制备治疗慢性肾病的药物中 的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及1,2,4三唑并4,3-B哒嗪衍生物在制备治疗慢性肾病的药物中的应用。
背景技术
肾脏疾病影响全球近10%以上人口的健康，根据世卫组织2020年12月发布的《2019年全球卫生统计报告》，肾脏疾病已成为“全球十大死因”之一。肾脏病在高龄人群中十分普遍。随着社会人口老龄化，肾脏疾病的患病率加速上升。
传统医学观念认为：“肾乃先天之本。肾精充盛则脑髓充盈，肾精亏虚则髓海不足而变生诸症”，而慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease,CKD）是肾功能在各种因素的作用下受损伤的最常见表现，通过改变内环境，影响多个脏器，造成全身性的病变，从而危及患者各项生理机能，甚至导致患者死亡。因此，开发慢性肾病治疗性药物具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于提供小分子化合物C1632在治疗慢性肾病方面的应用。
本发明所采取的技术方案是：
本发明的第一方面，提供[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物在制备预防和/或治疗慢性肾病的药物中的应用，所述[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物为式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐；
Figure SMS_1
（I）。
本发明的第二方面，提供[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物在制备预防和/或治疗肾纤维化的药物中的应用，所述[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物为式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐；
Figure SMS_2
（I）。
本发明的第三方面，提供[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物在制备抑制肾脏中胶原纤维的药物中的应用，所述[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物为式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐；
Figure SMS_3
（I）。
在本发明的一些实施方式中，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
在本发明的一些实施方式中，所述药学上可接受的辅料包括：稀释剂、黏合剂、润湿剂、润滑剂、崩解剂、溶剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、防腐剂、pH调节剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述药物的剂型包括混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、片剂、乳剂、溶液剂、滴丸剂、注射剂、口服剂、栓剂、灌肠剂、气雾剂、贴剂或滴剂中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述药物的给药途径包括静脉注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服给药、舌下给药、鼻腔给药、雾化给药或经皮给药中的至少一种。
本发明的第四方面，提供一种药物，所述药物包括[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物，所述[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物为式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐；
Figure SMS_4
（I）。
所述药物还包括至少一种其他可用于预防和/或治疗慢性肾病和/或预防和/或治疗肾纤维化和/或抑制肾脏中胶原纤维的成分。
在本发明的一些实施方式中，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
在本发明的一些实施方式中，所述药学上可接受的辅料包括：稀释剂、黏合剂、润湿剂、润滑剂、崩解剂、溶剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、防腐剂、pH调节剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述药物的剂型包括混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、片剂、乳剂、溶液剂、滴丸剂、注射剂、口服剂、栓剂、灌肠剂、气雾剂、贴剂或滴剂中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述药物的给药途径包括静脉注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服给药、舌下给药、鼻腔给药、雾化给药或经皮给药中的至少一种。
本发明的有益效果是：
本发明提供了式（I）所示[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物（C1632）、其药学上可接受的盐在制备治疗慢性肾病的药物中的应用。本发明发现C1632可以显著抑制慢性肾病小鼠肾纤维化进展、改善慢性肾病导致的小鼠体重减轻、降低慢性肾病所致的小鼠死亡率；而且C1632为已知的小分子药物，能溶于水、乙醇或者DMSO，热稳定性良好，细胞毒性低，药物安全性好，可以作为治疗慢性肾病的候选药物。
附图说明
图1为C1632处理能显著抑制慢性肾病导致的小鼠体重减轻。
图2为C1632处理能显著抑制慢性肾病所致的小鼠死亡。
图3为Masson染色显示C1632能显著抑制慢性肾病小鼠肾纤维化进展。
其中，**表示p<0.01。
具体实施方式
以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。
实验材料：C57BL/6小鼠购自集广东药康生物科技有限公司；含1.5‰和2‰嘌呤(AP)的饲料由广东省医学实验动物中心加工。
慢性肾病（CKD）小鼠模型的构建：8周龄C57BL/6雄鼠喂养含2‰嘌呤的饲料1月后，改用含1.5‰嘌呤的饲料喂养，继续培养3个月。每组小鼠至少10只。
[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物C1632由本实验室合成，其结构式如式（I）所示：
Figure SMS_5
（I）。
合成路径如下所示：
Figure SMS_6
C1632为已知的小分子药物，能溶于水或者DMSO，热稳定性良好，细胞毒性低，药物安全性好，具有良好的药代动力学特性，通过口服、肌肉注射和静脉注射等多种方式灵活给药。
实施例1 C1632能减缓慢性肾病小鼠体重衰减
将小鼠分为3组，分别为：①正常组；②AP+Saline组；③AP+C1632组，每组10只，③组2‰AP饲料喂养1个月后给予C1632进行治疗，其中C1632按每周给予两次，每次68mg/kg体重的剂量给予CKD小鼠C1632治疗。相比于对照组C1632治疗显著抑制了CKD小鼠的体重减轻（图1）。
实施例2 C1632能有效降低慢性肾病小鼠死亡率
将小鼠分为3组，分别为：①正常组；②AP+Saline组；③AP+C1632组，每组10只，②组和③组2‰AP饲料喂养1个月后给予C1632进行治疗，其中C1632按每周给予两次，每次68mg/kg体重的剂量给予CKD小鼠C1632治疗。在随后的83天治疗过程中，统计小鼠的生存情况，结果表明C1632显著降低了CKD模型小鼠的死亡率（图2）。
实施例3 C1632能有效抑制慢性肾病小鼠肾组织纤维化进程
将小鼠分为3组，分别为：①正常组；②AP+Saline组；③AP+C1632组，每组10只，②组和③组2‰AP饲料喂养1个月后给予C1632进行治疗，其中C1632按每周给予两次，每次68mg/kg体重的剂量给予CKD小鼠C1632治疗。3个月后处死小鼠，取肾进行Masson染色，对照小鼠肾主要显色为红色的肌纤维，而生理盐水处理的CKD模型小鼠肾组织中含有大量蓝色的胶原纤维，C1632处理显著抑制了肾脏中胶原纤维的水平抑制了小鼠肾纤维化进程（图3）。
上述具体实施方式对本发明作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims (10)

1.[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物在制备预防和/或治疗慢性肾病的药物中的应用，所述[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物为式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐；
Figure QLYQS_1
（I）。
2.[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物在制备预防和/或治疗肾纤维化的药物中的应用，所述[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物为式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐；
Figure QLYQS_2
（I）。
3.[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物在制备抑制肾脏中胶原纤维的药物中的应用，所述[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物为式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐；
Figure QLYQS_3
（I）。
4.根据权利要求1～3任一项所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括：稀释剂、黏合剂、润湿剂、润滑剂、崩解剂、溶剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、防腐剂、pH调节剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的至少一种。
6.根据权利要求1～3任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、片剂、乳剂、溶液剂、滴丸剂、注射剂、口服剂、栓剂、灌肠剂、气雾剂、贴剂或滴剂中的至少一种。
7.根据权利要求1～3任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的给药途径包括静脉注射、腹腔注射、肌肉注射、皮下注射、口服给药、舌下给药、鼻腔给药、雾化给药或经皮给药中的至少一种。
8.一种药物，其特征在于，所述药物包括[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物，所述[1,2,4]三唑并[4,3-B]哒嗪衍生物为式（I）所示化合物或其药学上可接受的盐；
Figure QLYQS_4
（I）；
所述药物还包括至少一种其他可用于预防和/或治疗慢性肾病和/或预防和/或治疗肾纤维化和/或抑制肾脏中胶原纤维的成分。
9.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
10.根据权利要求8所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型包括混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、散剂、片剂、乳剂、溶液剂、滴丸剂、注射剂、口服剂、栓剂、灌肠剂、气雾剂、贴剂或滴剂中的至少一种。
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