JPS6379824A - 制癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、生体の特定部位で異常な細胞増殖を伴う疾患
である癌に対する制癌剤に関するも□ーｂＷ＋ｈｏｏ／
ＩＮ＃言イ１１＊ゴ盲１＋ｆｆｌＣ１ヨｋｍｍｌ’ｌ；
！ＦｒＫ（ｉノ；予防の効果を有するものである。

癌つまり悪性腫瘍は死亡率が極めて高い疾患であるにも
かかわらず、現在までに有効な制癌剤は全く知られてお
らず、現在、免疫賦活剤、正常細胞と癌細胞との細胞周
期の違いから細胞毒性を示す物質、抗ウィルス剤である
インターフェロン類や強い血液凝固作用を有するＴＮＦ
等様々な物質の制癌剤への応用か試みられていることか
報じられているか、今のところ癌部位への細胞毒やアル
コール等の直接注入や癌部位の血管への還流以外には制
癌剤の使用法はないと言える。一般に使用されている制
癌剤は癌の選択的抑制はなく、又、副作用が高いため全
身性の衰弱に陥ることもまれでなく、生物体のバランス
を乱す非常に危険なものであった。

さらに癌の治療法として最も有効な外科的手術において
も術後に頻発する癌転移の問題が残されており、この解
決法を発見することは癌治療において非常に重要なこと
と言える。

上記に鑑み本発明者らは、癌の発生を予防し癌の増殖を
抑制する物質について鋭意研究の結果、甲状腺機能先進
者は正常者に比べて癌の発生する頻度が低いこと、及び
甲状腺機能低下者は爆発生の頻度が高い（Ｓｐｅｎｃｅ
ｒ、　Ｊ、　Ｇ、　Ｃ，（１９５４）　：　Ｂｒ１ｔ、
　Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ、　８　、３９３−４１１　；　
Ｂａｃｋｗｉｎｋｅｌ、　　Ｋ、、　　ａｎｄ　　Ｊａ
ｃｋｓｏｎ、　　Ａ、　　Ｓ、　　（１９６４）　　：
　　Ｃａｎｃｅｒ、　１７．１１７４−１１７６　；　
５ｉｃｈｅｒ、　Ｋ、、　ａｎｄ　１ｆａｔｅｒｈｏｕ
ｓｅ、　Ｊ、　Ａ、　Ｈ，（１９６１）　：　Ｂｒ１ｔ
、　Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ。

１５、４５−５０　；　Ｍｉｔｔｒａ、　１．、　ａｎ
ｄ　Ｈａｙｗａｒｄ、　Ｊ、　Ｌ。

（１９７４）　：　Ｌａｎｃｅｔ、　　１　、８８５−
８８９．）ことより、生体由来物質で、さらに毒性のな
いモノヨードチロシン（ＭＩＴ）、ジヨードチロシン（
ＤＩＴ）等のヨードチロシン、トリヨードチロニン（Ｔ
３）、チロキシン（Ｔ、）等のヨードチロシンやヨード
及びチロシンが癌抑制を示すという結果を知見し、本発
明に至ったものである。

以下、本発明剤の用法・用量、毒性等につき詳細に分脱
する。

用法・用量 本発明剤の用量は、ＭＩＴ、　ＤＩＴとして静脈注射に
よる注入及び経口的に１０ｍｇ〜１０ｇ７日・５０ｋｇ
体重の範囲であり、予防医学的観点からすれば実際上は
２ｇ／日・５０ｋｇ体重程体重光分な癌抑制効果を発現
し得る。又、Ｔ４及びＴ、は、静脈注射による注入でｌ
μｇ−１ｍｇ／日・５０ｋｇ体重、好ましくは各々Ｏ，
１Ｂ７日・５０ｋｇ体重及び２５μｇ７日・５０ｋｇ体
重程体重光さらにチロシン及びヨードは、経口的投与で
１０＋ｎｇ〜１０ｇ７日・５０ｋｇ体重程体重光分な癌
抑制効果を発現し得る。

又、本発明剤は一般に静脈注射による注入、又は経口投
与されるものであるが、経口投与においては、好適には
食品に添加されて共に摂取される投与形態をも取り得、
又、その剤型としては散剤、錠剤、水溶液剤、粉末剤、
顆粒剤、カプセル剤、徐放性マイクロカプセル剤等々、
通常の剤型を精製デンプン末等の適当なキャリヤ、増量
剤、希釈剤と共に、或いはこれらなしに単独に製剤して
適宜選択実施され得る。

尚、第１表に錠剤の処方を示した。これは湿式法により
顆粒をつくり、打錠して錠剤としたものである。

第１表 ＤＩＴ又はＭＩＴ　　　　　　　　　　５００ａｇ　　
　　ＤＩＴ又はＭＩＴ　　　　　　　５００ｍｇラクト
ース　　　　　　　　　４００ｍｇ　　　　乳糖　　　
　　　　　　３００ＤＣＭＣ５０ｍｇ　　　６％ＨＰＣ
−Ｌ　　　　　１９５Ｄ１０００１１ｇ　　　　　　　
　　　　　　　１０００１１ｇ毒性 本発明剤であるＭＩＴ、　ＤＩＴ、　Ｔ、、チロシン、
及びヨードをＩｃＲ系マウス（雄６週齢、平均体重３５
．０±０．３ｇ、各群１０匹）を使用し、試料（ｐＨ８
〜１０の塩化カルシウムを除くタイロード緩衝溶液溶解
）を静脈注射による注入、及び試料（生理食塩水溶解）
を経口的に投与し、１４日間その生死を観察し、算出し
たＬＤｓ。値をそれぞれ第２表に示した。

第２表より、上記本発明剤は過大な摂取を別とすれば、
静脈注射による注入及び経口的には全熱無毒性である。

第２表　　　ＬＤ、。／ｋｇ体重（マウス）又、静脈注
射で注入される場合には、適量の本発明剤を１）１１８
〜ＩＯの塩化カルシウムを除く平衡塩類溶液である、例
えばリンゲル及びタイロードの緩衝溶液に溶解せしめて
静脈注入を行うものである。

以下、本発明を説明するための実験例を実験材料、実験
方法に分脱し、詳細に述べる。

実験例 Ｃ３Ｈ／　Ｔ　Ｖの雌雄マウス（３〜４ヶ月齢）を用い
た。

２）移植癌 雄マウスに副腎皮質癌（以下へＴと記す）を移植する際
、去勢処理を行い（Ｔｒ）、先に去勢されたマウスに見
られるＡＴを同種の別の去勢されたマウスの皮下に継代
移植し、ｔ　０〜１９２世代経過したもの、又、乳腺層
（以下ＭＴと記す）も同様に同種の別の雌マウスの腹部
皮下に継代移植し、４１〜６１世代経過したものを各々
実験に用いた。

移植された癌は最初０．９８〜１．００Ｘ　１０”個の
細胞を持ち、体積的１．０ｍｍ’であり、この移植癌の
体積は回転楕円体として計算した。（■−ｙｒ　ａｂ”
／６　、　ａは長径、ｂは短径）３）薬剤 ヨードチロシンの沈澱剤である塩化カルシウムを含有し
ないタイロード液を０．２Ｍ水酸化ナトリウムでｐＨ１
２Ｊにし、更に１５ｕｎｉｔｓ／ｍ（！ノヘパリンを加
えた液に３−ａ＋ｏｎｏｉｏｄｏＪ−ｔｙｒｏｓｉｎｅ
（ＭＩＴ）及び３．５−ｄｉｉｏｄｏ−１２−ｔｙｒｏ
ｓｉｎｅ（ＤＩＴ）を溶かした。最終的なｐＨと溶質Ｍ
ＩＴ及びＤＩＴの濃度を各々１０．１（１５ｍＭ　ＭＩ
Ｔ）、　１０．６（１５ｍＭ　ＤＩＴ）。

９．４（３０ｎ＋Ｍ　ＤＩＴ）とした。

又、他の薬剤としてチロシン、Ｔ４．ヨウ化ナトリウム
を用いたが、マウスに０．３ｍＭ以上のＴ４を含む溶液
を注入すると、注入した所の血管梗塞の原因となるため
、Ｔ４の最大注入量を０．１５ｍＭとした。尚、チロシ
ン、ヨウ化ナトリウムの濃度は１５＋＋＋Ｍである。

Ｂ）実験方法 マウスにＭＴ及びＤＴを移植する９〜１５週間前（３つ
のＤＩＴ注入群を除いて）に上記薬剤をミリポアフィル
タ−１０，２２μｍで濾過した後、マウスの尾静脈から
プログラムタイマーを接続したマイクロ注入器（Ｔｙｐ
ｅ　Ｄ、　Ｎａｔｓｕｍｅ　Ｃｏ、、　Ｔｏｋｙｏ。

ａｎｄ　Ｃｏｓｍｏｔｅｃ　Ｃｏ、、　Ｙｏｋｏｈａｍ
ａ）により、１時間の注入につき１０分間の中断の割合
で、１日に１．８ｍｆ２の注入を３日間続けた。尚、上
記静脈注射による注入法の詳細は（Ｔａｋａｓｕｇｉ　
Ｎ、　ｅｔ　ａｌ。

（１９８３）　　：　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ、　　Ｊａ
ｐａｎ、、　　３０．　３５−４２．）に述べられてい
る。

又、対照群として、上記と同様な方法でタイロード溶液
（ｐＨ１０，６）をマウスに注入した。

薬剤注入後９〜１５週間目（３つのＤＩＴ注入群を除い
て）に、各々上記ＭＴ及びＤＴをマウスに移植し、移植
癌の体積及び移植癌を持つマウスの正味の体重を、移植
直前と移植後５日毎に記録した。

移植後３１日６にもしも実験マウスにおける移植癌の体
積が対照マウスのそれの平均体積の１０％以下であれば
、移植癌の成長が抑制されたと判断した。

又、マウスの正味の体重は（ＢＹ−ＳＧＸ　ＴＶ　）で
計算された。

ＢＷ：移植癌を持つマウスの体重 ＳＧ：移植癌の比重 ＭＴ＝１．０５４　　　ＡＴ＝１．０４４Ｔｖ：移植癌
の体積 実験結果 １）体重の変化 移植後５日毎のマウスの正味の体重の変化を第１図に示
した。第１図において縦軸はＡＴ移植癌を持つマウスの
平均正味体重、横軸は移植後の日数を表わす。

実験マウスと対照マウスのすべての群は、薬剤注入後、
正味の体重はわずかに減少したが、しばらくするともと
に戻った。

ＡＴ移植癌を持ツマウスの９　Ｗ　３０ｍＭ　ＤＩＴ（
移植９週間前に３０ｍＭのＤＩＴを注入したマウスの群
を示す）と１５Ｗ　３０ｍＭ　ＤＩＴの２つの群は、そ
れぞれ平均正味体重が移植後３０日間はとんど変化が表
われないが、一方残りの群は、移植癌の成長と共に減少
するか、又は変動している。

２）移植癌の退縮 移植後の移植癌の体積変化を第３表、第２図に示した。

第２図において縦軸は癌の体積、横軸は移植後の日数を
表わす。

タイロード溶液のみを注入し１．９〜１５週間目にＭＴ
及びＡＴを移植した対照マウスにおいては、ＭＴ及びＡ
Ｔの移植癌は退縮を示さず、よく成長していることがわ
かり、又、１５ｎ＋Ｍのチロシン又はヨウ化ナトリウム
を注入し、９週間口にＭＴ及び八Ｔを移植したマウスと
同様に、３　Ｗ　１５ｍＭ　ＤＩＴ群と３　Ｗ　１５ｍ
Ｍ　ＤＩＴ群のマウスのＭＴ及びへＴ移植癌において、
退縮も成長の抑制も起こらなかった。

これらと比較してみると、９　Ｗ　１５ｍＭ　ＤＯＴ及
び９　Ｗ　３０ｍＭ　ＤＩＴ群は各々１０％及び３８％
がＭＴ移植癌が消失し、１５Ｗ　１５ｍＭ　ＤＩＴ群に
おいては１４％のＭＴ移植癌の成長の抑制が見られただ
けで、完全な退縮は観察されなかった。９Ｗ及び１５Ｗ
　１５ＩＩＩＭ　ＡｌＩＴ群においては、各々２２及び
９％はＭＴ移植癌が消失した。

さらに９　Ｗ　１５ｍＭ　ＭＩＴ群におけるＭＴ移植癌
は１１％抑制され、９　Ｗ　Ｏ、ｌ　５ｍＭ　Ｔ４群の
３０％はＭＴ移植癌は消失したが、残りの群はよく成長
していたことが認められた。

９　Ｗ　１５ｍＭ　ＤＩＴ群では９％、９　Ｗ　３０ｍ
Ｍ　ＤＩＴ群では２５％、１５Ｗ　３０ｍＭ　ＤＩＴ群
は１０％のＡＴ移植癌の消失か見られ、１５Ｗ　１５ｍ
Ｍ　ＤＩＴ群の２１％においてＡＴ移植癌は一時的に退
縮したが、その後再発したので完全な抑制は起こらなか
った。

ＡＴ移植癌の成長抑制は９　Ｗ　３０ｍＭ　ＤＩＴ群で
４２％、１５Ｗ　１５ｍＭ　ＤＩＴ群で３６％、１５Ｗ
　３０ｍＭ　ＤＩＴ群で１４％、９　Ｗ　１５ｍＭ　Ｍ
ＩＴ群で４０％観察された。

３）移植癌の抑制 移植後のＡＴ移植癌の体積変化を第３表、第３図に示し
た。第３図において縦軸はＡＴＩＪ植癌の体積、横軸は
移植後の日数を表わす。

実験マウス群における移植後３１日口のＭＴ移植癌の平
均体積は対照マウス群と比べて相違はなかったが、９　
Ｗ　３０＋＋＋Ｍ　ＤＩＴ群、９　Ｗ　１５ｍＭＭＩＴ
群、１５Ｗ　３０ｍＭ　ＤＩＴ群及びＬ５Ｗ　１５ｍＭ
　ＭＩＴ群において、ＡＴ移植癌は対照マウス群と比べ
て平均体積が小さくなったことがわかった。

又、ＭＴ移植癌に対する９　Ｗ　３０ｍＭ　ＤＩＴ群、
１５Ｗ１５ｍＭＤＩＴ群、及び１５Ｗ　１５ｍＭ　ＭＩ
Ｔ群において、移植癌の完全なる退縮（第３表中のＡ）
、−時的な癌退縮（第３表中のＢ）、及び癌成長抑制（
第３表中のＣ）の合計（第３表中のＡ＋Ｂ＋Ｃ）の発生
率は、対照マウス群と比べ高くなっていることがわかっ
た。

４）生存時間 実験マウス群と対照マウス群の生存時間を第３表に示し
た。

ＭＴ及びＡＴ移植癌が消失したＭＩＴ及びＤＩＴを注入
した群の多数は、触診できなくなった後５カ月以上生存
していたが、これらの群よりもＭＴ移植癌に対する９　
Ｗ　Ｏ，１５ｍＭ　Ｔ、群の３〜１０匹はもっと長い期
間生存し、又、ＡＴ移植癌に対する９　Ｗ　０．１５＋
ｎＭ　Ｔ、群はほとんどが短命であった。

癌成長抑制及び−時的に癌が退縮し再発した群は、移植
後３力月以上も生存したが、４力月以内に死亡した。

移植後３力月以内にＭＴ移植癌に対する９Ｗ１５ｍＭ　
ＤＩＴ群、ＡＴ移植癌に対する１５Ｗ　１５ｎ＋Ｍ　Ｄ
ＩＴ群、１５Ｗ　３０ｍＭ　Ｉ）１７群及びＩ　５Ｗ　
１５ｍＭ　Ｍ　１７群の平均生存期間は対照マウス群よ
りも長かった。

又、ＭＴ移植癌に対する９　Ｗ　１５ｍＭ　ＭＩＴ群及
びＡＴ移植癌に対する９　Ｗ　３０ｍＭ　ＤＩＴ群は、
対照マウス群と比べ３力月以上生存期間が長かった。

５）有意検定 第３表のａ−ｙにおいて、Ｆｉｓｈｅｒの有意検定及び
５ｔｕｄｅｎｔ又はＣｏｃｈｌａｎ−Ｃｏｘの有意検定
を行った。

Ｆｉｓｈｅｒの有意検定において、ａとｂ及びＵと■（
Ｐ　＝　０．０３６）、　　ａとＣ及びＵとｗ（Ｐ　＝
　０．０４７）、　　ｄとｒ（Ｐ　＝　０．０００６７
）、ｅとｇ（Ｐ　＝　０．００１３５）、　　ｅとｈ（
Ｐ　＝　０．０２４）、　　Ｘとｙ（Ｐ　＝　０．０１
９）、　　又、５ｔｕｄｅｎｔあるいはＣｏｃｈｌａｎ
−Ｃｏｘのｔ検定において、ｉとｋ（Ｐ　＜　０．０２
）、　　ｊとｌ、ｊとｍ及びＯとｐ（Ｐ　＜　ｏ。

００５）、　　ｊとｖ（Ｐ　＜　０．０５）、　　ｑと
ｒ及びｑとｓ（Ｐ　＜　Ｑ。

０１）、　ｑとｔ（Ｐ　＜　０．０２）という結果であ
った。

以上から、本実験に用いた薬剤に有意性が認められた。

尚、第３表は、マウスに投与した各薬剤の量、薬剤投与
から乳癌（ＭＴ）及び副腎皮質癌（ＡＴ）移植までの期
間、実験に用いた動物の四散、各判定例数、移植後３１
日目の移植癌の体積、移植後３力月以内に死亡した動物
の生存期間及び移植後３力月以上生存していた動物の数
を示す。

表中のＤＩＴは３．５−ｄｉｉｏｄ６−Ｌｔｙｒｏｓｉ
ｎｅ、　ＷＩＴは３−ｍｏｎｏｉｏｄｏ−（−ｔｙｒｏ
ｓｉｎｅ、　　Ｔｙｒは＆−ｔｙｒｏｓｉｎｅ。

■４はｃ−ｔｙｒｏｘｉｎｅ、　Ａは触診できなくなっ
てか−ら５力月以上再発がなく完全に癌が消失した例、
Ｂは一時的に癌は退縮したが後に再発した例、Ｃは癌成
長が抑制された例、■）は発生率、２）は平均値士標準
誤差、３）は移植後３５日目に死亡、４）は死亡数を表
わす。

発明の効果 移植症実験でも明らかなように、癌移植前９〜１５週目
にＭＩＴ及び旧Ｔを投与すると著しい癌発生の抑制が認
められることから、ＭＩＴ及びＤＩＴを含むヨードチロ
シンやＴ３．　Ｔ−を含むヨードチロニンは、癌発生又
は癌転移以前に投与することが最も効果的である。ヨー
ドチロシン及びヨードチロニンは、癌の除去手術後に多
発する原発部位からの転移抑制剤として特に効果的であ
る。

さらに癌発見後から使用する制癌剤としても有効である
。

又、癌予防に対しては、ヨードチロシン及びその前駆物
質であるヨード及びチロシンを習慣的に食品としてとる
ことが望ましく、癌の発生を著しく減少させることがで
きるものである。

【図面の簡単な説明】

添付第１．２．３図は、本発明実験例説明図である。 第３図及び第１図はそれぞれモノヨードチロシン（ＭＩ
Ｔ）及びジヨードチロシン（ＤＩＴ）で前処理（静注３
日間）されたマウスに移植された副腎皮質癌の成長（平
均値上標準誤差）及び宿主平均値体重（癌重量を除く）
の変化を示す。 ○　：タイロード液前処理の９週間後に移植された癌の
成長及び体重変化（９週間の対照）。 ・　；タイロード液前処理の１５週間後に移植された癌
の成長及び体重変化（１５週間の対照）。 口　：　３０ｍＭ　ＤＩＴ前処理の９週間後に移植され
た癌の成長及び体重変化。 ■　：　１５ｍＭ　ＤＩＴ前処理の１５週間後に移植さ
れた癌の成長及び体重変化。 △　：　３０＋＋Ｍ　ＤＩＴ前処理の１５週間後に移植
された癌の成長及び体重変化。 ム　：　１５ｍＭＭＩＴ前処理の１５週間後に移植され
た癌の成長及び体重変化。 第２図はモノヨードチロシン（ＭＩＴ）、ジヨードチロ
シン（ＤＩＴ）及びチロキシン（Ｔ４）で前処理（静注
３日間）されたマウスに移植された乳癌及び副腎皮質癌
の退縮パターンを示す。 ○　：　１５ｍＭＤＩＴ前処理の９週間後に移植された
乳癌。 口　：　１５ｍＭＭＩＴ前処理の９週間後に移植された
乳癌。 △　：　１５ｍＭ　ＭＩＴ前処理の１５週間後に移植さ
れた乳癌。 ◎　：　０．１５ｍＭ　Ｔ、前処理の９週間後に移植さ
れた乳癌。 ・　：　１５ｍＭＤＩＴ前処理の９週間後に移植された
副腎皮質癌。 ■　：　１５ｍＭ　ＤＩＴ前処理の１５週間後に移植さ
れた副腎皮質癌（この例では後に再発した）。 特許出願人　株式会社アドバンス開発研究所第１図 痙−＃踊形箋の日＆（８） 第２図 プ其　＃　石１　ヶ（の　巳ｉ檄ζ　（日２第３図

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）ヨードチロシン及び／又はヨードチロニンを主成
   分とする制癌剤。
2. （２）上記ヨードチロシンがモノヨードチロシン（ＭＩ
   Ｔ）及び／又はジヨードチロシン（ＤＩＴ）であること
   を特徴とする前記特許請求の範囲第（１）項の制癌剤。
3. （３）上記ヨードチロニンがトリヨードチロニン（Ｔ＿
   ３）及び／又はチロキシン（Ｔ＿４）であることを特徴
   とする前記特許請求の範囲第（１）項の制癌剤。
4. （４）チロシン及びヨードを主成分とする制癌剤。