KR100322404B1 - 간재생용치료제 - Google Patents
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Abstract
활성 성분으로 발린을 함유하는 간 재생용 치료제. 이는 간염, 지방간 및 약물 유래의 간 질환 환자에 있어 간 재생을 촉진하고 정상적 간 기능을 회복시키고, 초기 간 재생 및 담암, 간암 및 병독전이성 간암으로 인한 간 절개 환자의 수술 후 신속한 회복이 가능케 한다.
Description
몇가지 인자 및 약제가 간세포 재생 작용을 가지고 있다고 공지되어 있다. 예를 들면, Archive of Pathology, 16, 226 - 231 (1993) 을 통해, 1 중량 % 의 건조 티로이드선 분말을 함유하는 음식물을 부분적 간 절개 후에 연속적으로 공급할 경우, 부분적 간 절개 후 7 일째부터 간중량이 대조군 보다 상당히 증가함을 알 수 있다.
Journal of Biological Chemistry, 247, 1757 - 1766 (1972) 에, 트리요오드티로닌 (T3), 용액 내 혼합 아미노산, 글루카곤 및 헤파린의 혼합액이 간에서 DNA 합성을 유발시킴이 보고되어 있다.
또한, Biochemical and Biophysical Research Communications, 122, 1450 - 1459 (1984) 에 기재한 바대로, 성숙한 쥐 내의 간세포의 1 차 배양을 위한 성장 인자를 70 % 의 부분적 간 절개한지 24 시간 후, 쥐 혈청으로부터 정제하고, HGF (간세포 성장 인자) 또는 헤파토트로핀을 지정한다.
또한, Advances in Enzyme Regulation, 13, 281 - 293 (1975) 에 기재된 바와 같이 인슐린 및 글루카곤은 간 재생에 중요한 인자이고, 일본의 Gastroenterologia, Japan., 14, 453 (1979) 에서 Okita 등이 폭분 간염에 대한 인슐린-글리카곤 치료의 적용을 보고함으로써, 임상적 경우에 그것이 통상적으로 사용되어 왔다.
측쇄 아미노산인 발린, 이소루신 및 루신이 간성뇌증 및 패혈병성뇌증을 회복시키거나 병 침입 동안 단백질을 보유시킴이 보고되었고, 헤파토아민 (Hepatoamine ; 상표명), 헤판 (Hepan ; 상표명), 아미노레반 (Aminoleban ; 상표명), 아미파렌 (Amiparen ; 상표명), 아미젯 (Amizet ; 상표명) 및 아미닉 (Aminic ; 상표명) 이 용액 내의 아미노산으로 시판된다. 그러나, 발린이 간세포 재생작용을 한다는 것은 전혀 알려지지 않았다.
근해 동안, 간세포 성장 인자 (HGF) 를 쥐 및 인간으로부터 정제한 후, cDNA 를 성공적으로 클로닝하였으며, 1 차 배양된 간 세포 증식 기능 및 간장병에서의 혈액 HGF 활성의 증가 및 HGF mRNA 발현의 유도라는 결과의 관점에서 HGF 의 임상적 적용이 추후 실현될 것으로 기대되나, 현재로서는 시판되고 있지 않다.
간 재생 효과를 갖기 위한 현재 일본에서 공개된 유일한 치료법으로서 글루카곤-인슐린 치료법 (GI 치료법) 이다. 그러나 유럽 및 미국에서는 이 GI 치료법의 효과가 아직 인지되지 못하고 있다.
본 발명의 개시
본 발명의 목적은 안전하고, 다양한 정도의 간장병과 연류된 간질환에 대한 강력한 간 재생 효과를 나타내는 약제를 제공하는 것이다.
이 목적을 달성하기 위해서, 과영양된(hyperelimented) 쥐에 여러가지 농도의 발린이 정맥 내에 주어졌다. 간 중량 및 조직병리학적 발현에 대한 발린의 효과를 상세하게 분석하였다. 이에 대한 결과로, 발명자들은 발린이 탁월한 간 재생을 유발시킴을 밝혔고, 이로써 본 발명을 성취하였다.
본 발명에 사용되는 발린은 시판용 또는 합성 생성물 및 임의 형태의 발린을 각각의 제조 방법에 사용가능하다. 또한 D-, L- 및 DL - 형의 발린 중 어느 하나를 사용할 수 있다.
본 발명은 활성 성분으로 측쇄 아미노산인 발린을 함유하는 간 재생용 치료제에 관한 것이다. 보다 정확하게는, 본 발명은 예로써 간병, 간염 및 간경화로 인해 간 절개 후와 같은 경우에 있어서, 간세포를 재생시킬수 있는 발린 함유 제제에 관한 것이다.
발명된 발린의 효과를 간 재생의 치료제로 사용할 경우, 정맥 내에 투여하는 것이 일반적으로 바람직하나, 경구 또는 비경구와 같은 다른 투여 경로도 가능하다. 발린을 단순히 유일한 성분으로 있는 제제로서 사용할 수 있으나, 바람직하게는 발린을 주입용 고칼로리 약제 (high-calorie drug for infusion) 또는 주입용 제제의 첨가제와 같은 주입용 제제와 혼합하여 사용할 수 있다.
투여하기 위한 임의의 투여 형태로서, 액제, 분산제, 유탁제, 정제, 캡슐, 과립제, 세분된 과립제, 미립제, 분제 및 좌약제가 포함된다.이러한 투여 형태를 제조하기 위해, 약제학적으로 허용가능한 액상 또는 고형의 적합한 부수적인 첨가제 (예 : 부형제, 충진제, 팽창제, 용매, 유화제, 윤활제, 향미 교정제, 향미제, 염료 및 완충 물질) 를 첨가하는 것이 바람직하다.
본 발명의 간 재생용 치료제의 예로써 간염, 간경화 및 간암으로 인해 간을 절개한 환자에 적용할 수 있고, 그의 투여량은 사용되는 투여 형태 뿐만 아니라 성별, 신체 조건, 체질, 연령 및 환자의 징후에 따라 변화하고 ; 발린 농도는 치료제를 주입용 제제에 첨가되는 앰플의 경우 1.0 내지 10.0 % 의 범위에서, 현탁제, 유탁제, 정제, 캡슐, 과립제, 세분된 과립제, 미립제, 분제, 좌약제 및 경구적으로 또는 장을 통한 다른 투여 형태의 경우 5.0 내지 100 % 의 범위에서, 말초 또는 중추 정맥을 통한 아미노산 주입용 제제로서 투여할 수 있는 경우에, 0.5 내지 5.0 % 의 범위에서 적합하게 선택한다.
본 발명의 발린 농도 % 가 발린이 액상일 경우는 "w/v %" 이고, 고형일 경우는 "w/w %" 이다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위해 제공된다.
실시예 1
70 % 간 절개한 쥐에서의 간 재생에 대한 증가된 발린의 효과
카테테르가 삽입되고 중추정맥에 보유되는 동안, 에테르로 마취한 약250 g (군 당 5 내지 7 마리) 의 생후 8 - 9 주된 늙은 돈류 (Donryu) 수컷 쥐를 복벽절개하고 약 70 % 의 간을 제거하여 70 % 간 절개된 모델 쥐를 제조한다. 카테테르를 하니스 (harness) 가 내장되어 있고, 보호 코일을 통해 회전고리에 연결된 피하 터널에 통과시켜 양 겹갈골에 이르게 한다. 쥐를 대사장 (metabolic cage) 에 옮기고, 수유 링거 주사 (Ringer's injection) (LACTEC, Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.의 상표명) 로의 처리에 의한 주입을 위해 순화시킨 후, 비단백질 콜로니로 환산 시, 220 kcal/kg/일이 되는 양으로 주입용 고칼리 유동액 (하기 참조) 을 3 또는 5 일 동안 연속 투여하는데 : 100 % 군 (대조군) 에 글루코스, 전해질, 미량 금속 및 비타민으로 보충된 10 % 아미노산 착물 제제 (모리프론 (MORIPRON), Morishita Roussel 사제의 상표명) 투여하고 (발린 농도 = 2.25 g/L); 0 % 군에 대조군의 경우와 동일한 유동액을 공급하되, 단 발린이 없고 (발린 농도 = 0 g/L) ; 200 % 군에 대조군의 경우와 동일한 유동액을 투여하되, 단 L-발린의 부가량을 가지며 (Japanese Pharmacopeia) (발린 농도 : 4.50 g/L) ; 및 400 % 군에 대조군의 경우와 동일한 유동액을 투여하되, 단 L-발린의 부가량을 또한 가진다 (Japanese Pharmacopeia) (발린 농도 : 9.00 g/L).
각각의 주입의 종결 시에, 각 동물의 체중을 측정한다. 에테르로의 마취 하에 복 대동맥으로부터 빈혈한 후, 간을 제거하고 중량측정한다. 이어서, 간의 견본을 조직학적으로 조사한다. 체중에 대한 간 중량비를 간과 체중의 측정 결과를 기준으로 결정한다. 또한 간을 포르말린으로고정하고 헤마톡실린-에오신 이중 염색하여 조직학적 시험용 견본을 제조한다. 측정 결과를 평균 ± 표준편차 (SD) 로 나타내고, Student's T test 로 통계 처리하는데, 이의 결과가 p < 0.05 에서 "상당히 다르다" 로 나와 있다. 간 중량 및 체중에 대한 간 중량 비의 데이터가 표 1 에 나와 있다.
| 군 | 3 일간의 연속 투여 | 5 일간의 연속 투여 | ||||
| 경우의 수 | 간 중량(g) | 체중에 대한 간 중량비 (%) | 경우의 수 | 간 중량(g) | 체중에 대한 간 중량비 (%) | |
| 0 %(0 g/L)# | 5 | 5.6±0.5[1.00] | 2.2±0.1[0.96] | 7 | 6.3±0.2[1.03] | 2.4±0.1[1.04] |
| 100 %(대조군)(2.25 g/L) | 5 | 5.6±0.3[1.00] | 2.3±0.2[1.00] | 6 | 6.1±0.3[1.00] | 2.3±0.1[1.00] |
| 200 %(4.50 g/L) | 5 | 6.8±0.3**[1.21] | 2.6±0.2*[1.13] | 6 | 7.6±0.3**[1.25] | 2.9±0.2**[1.26] |
| 400 %(9.00 g/L) | 5 | 7.5±0.3**[1.34] | 2.9±0.1*[1.26] | 7 | 8.6±0.3**[1.41] | 3.1±0.1**[1.35] |
# : 주입용 고칼로리 유동액 내의 발린 농도
괄호 안의 수치는 일관성있게 취해진 대조군에 대한 상대값이다.
Student's T test 로 통계 분석함 :
평균±S.D.*: p < 0.05,**: p < 0.01 (대조군에 대해)
3 일간 투여한 후, 간 중량이 대조군에서 5.6 ± 0.3 g 인 반면에, 200 % 군에서는 6.8 ± 0.3 g 및 400 % 군의 경우 7.5 ± 0.3 g 인데, 이 두경우는 상당히 높고 (p < 0.01) ; 5 일간의 투여 후, 대조군은 6.1 ± 0.3 g 인 반면, 200 % 군은 7.6 ± 0.3 g 의 값을 나타내고, 400 % 군은 8.6 ± 0.3 g 인데, 이 두 경우는 상당히 높다 (p < 0.01).
3 일간 투여한 후, 체중에 대한 간 중량이 대조군에서 2.3 ± 0.2 % 인 반면에, 200 % 군에서는 상당히 높은 (p < 0.05) 2.6 ± 0.2 % 의 값이고, 400 % 군에서도 상당히 높은 (p < 0.01) 2.9 ± 0.1 % 의 값이며 ; 5 일 간의 투여 후, 대조군은 2.3 ± 0.1 % 의 값을 나타내는 반면에, 200 % 군은 2.9 ± 0.2 % 의 값이고 400 % 의 군은 3.1 ± 0.1 % 의 값인데, 이 두 가지는 상당히 높다 (p < 0.01).
간의 조직학적 시험에서, 글리코겐 필드의 팽창 및 간세포에서 공포의 형성이 0 % 군에서 상당하고 ; 그러나 다른 군에서 어떠한 경우도 인식가능한 비정상성이 없고, 모든 경우에 있어서, 정상적 형태 이미지를 나타낸다.
실시예 2
지방세포 전구체의 성장에 대한 발린의 효과
C3H 암컷 쥐의 피부 유래의 지방세포 전구체를 사용하여, 세포 성장에 대한 발린의 효과를 조사하였다. 발린의 농도를 80 mg/L, 160 mg/L 또는 320 mg/L 로 변화하면서, 지방세포 전구체를 96-웰 (well) 의 평평한 바닥의 플레이트에 1 x 104세포/웰 또는 2.5 x 104세포/웰 농도로 배양한다.3H-티미딘을 임펄싱 (impulsing) 한 후, 티미딘 흡수를 신틸레이션 계수기로 측정한다. 배양 배지는 RPMI 1640 이다. 결과가 표 2 에 나와 있다.
| 군 | [3H] 티미딘 흡수 (cpm) | |
| 세포 수 : 1 x 104세포 | 세포 수 : 2.5 x 104세포 | |
| 100 %(80 mg/L)* | 1203.3 | 2771.1 |
| 200 %(160 mg/L)* | 1314.4 | 3441.1 |
| 400 %(320 mg/L)* | 3180.0 | 4678.9 |
(*: 배양액 중의 발린 농도)
표 2 에서 확실히 알 수 있듯이, 발린 농도가 증가함에 따라 티미딘 흡수가 증가한다.
실시예 3
1 차 배양된 간세포의 성장에 대한 발린의 효과
체중이 약 250 g 인 생후 8 - 9 주된 늙은 돈류 (Donryu) 수컷 쥐를 에테르로의 마취 하에 복벽절개하여 70 % 의 간을 제거한다. 3 일 후, 마취된 쥐의 간을 콜라겐으로 관류시켜, 유리된 간세포를 수집한다. 간세포를 콜라겐이 도포된 92-웰 평평한 바닥의 플레이트에 2 x 104세포/웰 농도로 접종한다. 발린 농도를 50 mg/L, 100 mg/L 또는 200 mg/L 로 고정하고, 36 시간 배양 후에,3H-티미딘을 임펄싱하고 티미딘 흡수를 신틸레이션 계수기로 측정한다. 배양 배지는 10 % FCS, 10-6M 덱사메타존 및 10-7M 인슐린으로 보충된 Williams Media E 이다. 티미딘 흡수에 대한 데이터가표 3 에 나와 있다.
| 군 | [3H] 티미딘 흡수 (cpm) |
| 세포 수 : 2 x 104세포 | |
| 100 %(50 mg/L)* | 1276.2 |
| 200 %(100 mg/L)* | 1339.2 |
| 400 %(200 mg/L)* | 1991.5 |
(*: 배양액 중의 발린 농도)
표 3 에서 확실히 알 수 있듯이, 발린 농도가 증가함에 따라 1 차 배양된 간세포의 티미딘 흡수가 증가함으로써, 배양된 간세포의 성장에 있어 발린의 효과를 입증한다.
본 발명의 간 재생용 치료제는 간 재생을 촉진하고 정상적인 간 기능을 회복시킴으로써, 간염, 지방간 및 약물 유래의 간 질환과 같은 간병에 대한 효과가 있다. 또한 초기 간 재생을 유도할 수 있기 때문에, 예로써 담암, 간암 및 병독전이성 간암으로 간 절개한 환자의 수술 후 신속한 회복이 가능하다. 주입용 고칼로리 유동액과 혼합하여 사용하면 치료제의 그러한 작용이 보다 향상되고, 심지어는 만성 간암 또는 간경화를 앓는 간 절개한 환자에 사용하면 그 치료제로 인한 급속한 간 재생으로써 안전한 수술 및 급속한 수술 후의 회복이 가능하다.
Claims (4)
- 활성 성분이 0.5 ∼ 10.0 % 농도의 발린으로 구성된 간 재생용 치료제.
- 제 1 항에 있어서, 발린이 L-발린인 간 재생용 치료제.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 주입용 제제인 간 재생용 치료제.
- 제 1 항에 있어서, 발린 농도가 0.5 내지 5.0 % 인 간 재생용 치료제.
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