JP5352459B2 - 肝細胞増殖促進作用を有する医薬 - Google Patents
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Biohem. Biophys. Res. Commun., 133, pp.1042-1050, 1985 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, pp.1558-1562, 1989 Cell, 18, pp.153-163, 1979 Eur. J. Pharmacol., 510, pp.167-180,2005 肝臓, 44, pp.383-394, 2003 N. Eng. J. Med. 334, pp.1561-1567,1996 Biohem. Biophys. Res. Commun., 219,pp.100-104, 1996 J. Lipid Res., 45, pp.1092-1103,2004 肝臓, 26, pp.605-612, 1985
本発明の医薬の有効成分であるポリプレニル系化合物としては、例えば、ポリプレニルカルボン酸である3,7,11,15-テトラメチル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸、ゲラニルゲラノイン酸(GGA:geranyl geranoic acid)、フィタン酸(phytanic acid)などを挙げることができ、ポリプレニルカルボン酸エステル、ビタミンK1、ビタミンK2などを挙げることができる。
Wistar系雄性ラット(体重200-205 g)を用い、Seglenらの方法に従い、in situコラゲナーゼ還流法により肝実質細胞を単離した(Methods. Cell Biol., 13, pp.29-83, 1975)。単離した肝実質細胞を5%ウシ新生児血清含有Williams E培地(0.1μg/mLアプロチニン、100 U/mLペニシリンG、0.1 mg/mLストレプトマイシン、0.1 nmol/Lデキサメサゾン含有)に懸濁し、3回洗浄した後、コラーゲンコート培養ディッシュ(35 mmφ)に3.3×104 cells/cm2の細胞密度で播いた。5% CO2存在下で37℃、3時間培養することにより細胞をディッシュに接着させて、初代培養肝実質細胞系を作製した。なお、単離した肝細胞はトリパンブルー排除法により生存率を求め、93%以上のものを以降の実験に供した。
E培地(0.1μg/mLアプロチニン、100 U/mLペニシリンG、0.1 mg/mLストレプトマイシン)に交換し、(2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-テトラメチル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸(NIK-333)、オールトランスレチノイン酸(trans)、9-シスレチノイン酸(cis)、ゲラニルゲラニオール(GG)、及びゲラニルゲラニルピロフォスフェートアンモニウム塩(GGP)を最終濃度が10-11、10-10、10-9、10-8、10-7及び10-6 mol/Lとなるように添加した。溶媒として0.01% DMSO含有のリン酸緩衝液(PBS: pH 7.4)を用いた。薬物添加から4時間後、核数の測定を以下の方法で行った。肝実質細胞をPBSで洗浄した後、0.1% Triton X-100含有の0.1 mol/Lクエン酸溶液0.25 mLを加えた。37℃で30分間インキュベートすることにより細胞膜を可溶化し、裸核を得た。さらに同量の0.3%トリパンブルー含有のPBS溶液を加え染色された核の数を血球計算盤で計測した。図1に示すようにNIK-333、trans及びGGPにはラット初代培養肝細胞に対して有意な増殖促進効果が認められ、その効果はNIK-333が最も強かった。
例1と同様の方法で単離した肝実質細胞を1、2、3.3、5、7及び10×104 cells/cm2の細胞密度で播いた。例1と同様の方法で前培養した肝実質細胞にNIK-333(10-9 mol/L)、trans(10-7 mol/L)、cis(10-6 mol/L)、GG(10-7 mol/L)、及びGGP(10-6 mol/L)を添加した。薬物添加から4時間後、例1と同様の方法で核数の測定を行った。図2に示したようにtransは細胞密度が増加しても細胞増殖促進作用が認められ、肝細胞に対する形質転換誘導作用が示唆された。一方、NIK-333及びGGPは細胞密度の増加とともに増殖促進作用が減弱し、正常な形質に保たれていることが示唆された。
ヒト肝癌由来細胞株(HuH-7、JHH-7、HLF、Hep G2)を5% ウシ新生児血清含有Minimum essential medium(MEM)(100 U/mLペニシリンG、0.1 mg/mLストレプトマイシン)を用いて培養した。細胞を96穴プレートに1×104 cells/mLの細胞密度で播種し、5% CO2存在下において37℃で一晩培養した。1%血清含有MEM(100 U/mLペニシリンG、0.1 mg/mLストレプトマイシン)に培地を交換し、NIK-333を最終濃度が10-11、10-10、10-9、10-8及び10-7 mol/Lとなるように添加した。溶媒としてDMSOを用いた。5% CO2存在下において37℃で一晩培養し、生細胞数の測定を行った。生細胞数の測定はCell Counting Kit(和光純薬工業)を用いて行った。WST-1溶液10 μLを各wellに加え、5% CO2存在下において37℃で3時間加温した。マイクロプレートリーダーを用いて、測定波長450 nm、参照波長655 nmの条件で各wellの吸光度を測定した。図3に示すように、NIK-333は4種のヒト肝癌由来細胞株のいずれに対しても増殖促進作用を示さなかった。
NIK-333による肝実質細胞増殖促進効果をin vivo実験系の70%部分肝切除ラット(Partial Hepatectomy: PHラット)を用いて検討した。
Wistar系雄性ラット(体重130-170 g)にHiggins G. M.らの方法(Arch. Pathol., 12, pp.186-202, 1931)による70%部分肝切除術を施行してPHラットを作成した。このPHラットにNIK-333(溶媒をダイズ油とし、0.4mg/kg/day)を1日1回経口投与し、投与を1〜14日間反復継続して経時的反応を観察した。術後、1-14日間飼育したモデル動物について、ジエチルエーテル麻酔下で開腹し、残余肝を摘出した。残余肝は正常肝組織と壊死肝組織(部分肝切除で切除しきれずに残った肝臓)とに切り分け、それぞれの重量(湿重量)を測定した。試験は1群3例で実施し、平均値±標準誤差で表示した。コントロール群として溶媒投与群(ダイズ油、4 mL/kg, p.o.)とNIK-333投与群との間でStudent t検定を行った。検定の有意水準は両側5%及び1%とした。
Claims (3)
- 3,7,11,15-テトラメチル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸を有効成分として含み、肝細胞増殖を促進するための医薬。
- (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-テトラメチル-2,4,6,10,14-ヘキサデカペンタエン酸を有効成分として含む請求項1に記載の医薬。
- 肝再生療法に用いるための請求項1又は2に記載の医薬。
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