ES2343166T3 - Activadores para el receptor activado por proliferador de peroxisoma. - Google Patents

Abstract

Un medicamento que comprende ácido 3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoico como ingrediente activo para su uso en el tratamiento terapéutico de enfermedades que se pueden tratar mediante la activación del receptor activado por el proliferador de peroxisoma, en el que las enfermedades que se pueden tratar mediante la activación del receptor activado por el proliferador de peroxisoma son hiperlipidemia o diabetes mellitus no insulinodependiente.

Description

Activadores para el receptor activado por proliferador de peroxisoma.

La presente invención se refiere a un activador de los receptores activados por el proliferador de peroxisomas (en ocasiones abreviado a "PPAR" en la memoria), que se usa para el tratamiento de hiperlipidemia o diabetes mellitus no insulinodependiente.

Actualmente se estima que en nuestro país hay, en total, 10 millones o más de pacientes con hiperlipidemia o diabetes y este número ha ido aumentando de forma constante. Muchos pacientes con diabetes sufren diabetes mellitus no insulinodependiente, que se caracteriza por ser un trastorno patológico que produce hiperglucemia resistente a la acción de la insulina. Además, síntomas como hiperinsulinemia, hipocolesterolemia HDL, hipertensión y obesidad se producen con mucha frecuencia con hiperlipidemia y diabetes, lo que plantea problemas clínicos. En los últimos años, estos trastornos patológicos que presentan estos múltiples síntomas se denominan Síndrome C y se consideran una de las enfermedades graves (Referencia: Diabetes, 37, 1595-1607 (1988)).

Como medicamentos para tratamiento terapéutico de estas enfermedades, se han usado derivados de clofibrato, incluido el clofibrato como un ejemplo típico, derivados de tiazolidina, incluidas pioglitazona y troglitazona, como ejemplos típicos, y similares. Los derivados de clofibrato tienen una acción activadora sobre el PPAR \alpha (Referencia: Nature, 347, 645-650 (1990)) y se considera que mejoran el metabolismo de los lípidos mediante la ayuda de las enzimas de la \beta-oxidación de los ácidos grasos en el hígado. Los derivados de tiazolidina tienen una acción activadora sobre el PPAR \alpha (Referencia: J. Biol. Chem., 270, 12953-12956 (1995)) y se considera que mejoran la resistencia a la insulina y, por tanto, disminuyen los niveles de azúcar en sangre (Referencia: Diabetes, 45, 1661-1669 (1996)).

No obstante, se ha comunicado que los agonistas del PPAR tienen, en general, efectos adversos, tales como fallo de la función hepática, y, en consecuencia, en un paciente con fallo de la función hepática está contraindicado el uso de troglitazona, uno se los agonistas del PPAR \gamma (Referencia: Rinsho Iyaku, 14, 461-466 (1998)), y actualmente se ha suspendido la venta de dicho fármaco.

Como se ha descrito en lo que antecede, los medicamentos que tienen actividad de activación del PPAR son útiles como agentes terapéuticos para la hiperlipidemia y la diabetes. No obstante, dado que tiene diversos efectos adversos, se desean medicamentos que activan PPAR que tengan menores efectos adversos.

El documento GB 2073750 (A) describe el uso de ácido 3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14.hexadecapentaenoico y sus sales como agentes anticancerosos y agentes terapéuticos para el tratamiento de enfermedades de la piel con queratinización. Se describe la preparación del éster etílico.

El documento EP 0847754 (A1) describe ácido 3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoico o una sal del mismo como composición farmacológica anticarcinogénica que inhibe de forma eficaz la recurrencia de carcinoma hepatocelular. El documento EP 0107188 (A1) describe ácido 3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoico o una sal del mismo como composición farmacéutica para el tratamiento de la inflamación.

Se sabe que el ácido (2E, 4E, 6E, 10E)-3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoico (código de desarrollo: "NIK-333"), uno de los compuestos de poliprenilo, tiene afinidades por las proteínas de unión al ácido retinoico y los receptores del ácido retinoico, y que tiene actividades de inducción de la diferenciación y la apoptosis en el carcinoma hepatocelular. Clínicamente, NIK-333 inhibió de forma significativa la recurrencia del hematoma tras un tratamiento radical del hepatoma mediante administración prolongada durante un año y, por tanto, se sugirió una acción de supresión de la recurrencia del hepatoma. Además, se ha probado que NIK-333 es un fármaco seguro porque durante su administración no se observó casi ningún fallo en la función hepática ni casi ningún otro efecto adverso que generalmente acompañan a los retinoides (Referencia: N. Eng. J. Med., 334, 1561-1567 (1996)).

No obstante, no se sabe que un compuesto de poliprenilo active el PPAR.

En consecuencia, un objeto de la presente invención es proporcionar activadores del PPAR con menores efectos adversos.

Los inventores de la presente invención realizaron varias búsquedas para encontrar activadores del PPAR. Como resultado encontraron que el ácido 3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoico inducía la expresión de los ARN de PPAR\alpha y PPAR\gamma y que el compuesto tenía actividad de ligando para PPAR\alpha. Sobre la base de estos resultados encontraron que el compuesto activaba el PPAR y, como resultado de investigaciones adicionales, alcanzaron la presente invención.

La presente invención proporciona además un medicamento para usar en el tratamiento preventivo y/o terapéutico de la hiperlipidemia o diabetes mellitus no insulinodependiente, que comprende ácido 3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoico como ingrediente activo.

La figura 1 muestra la expresión del ARNm de PPAR a en células tratadas con NIK-333 (salvaje, variante de corte y empalme).

La figura 2 muestra la expresión del ARNm de PPAR\gamma 1 en células tratadas con NIK-333.

La figura 3 muestra actividad de ligando de NIK-333 o Wy-14643 por PPAR \alpha con introducción de un vector de expresión (+) de PPAR \alpha y sin introducción del mismo (-). Un compuesto particularmente preferido incluye ácido (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoico (NIK-333). Otros ejemplos incluyen ácido 3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoico descrito en la publicación de patente japonesa (Kokoku) nº
63-34855.

Los compuestos de poliprenilo usados en la presente invención se pueden sintetizar mediante un procedimiento conocido (publicación de patente japonesa (Kokoku) nº 63-32058, J. Chem. Soc. (C), 2154 (1966)).

Cuando se usa el medicamento de la presente invención para tratamiento preventivo y/o terapéutico de la hiperlipidemia y/o la diabetes mellitus no insulinodependiente basado en la acción activadora de PPAR, generalmente se puede preparar una composición farmacéutica que comprende el compuesto de poliprenilo y se puede administrar por una vía de administración adecuada, es decir vía oral o parenteral. Ejemplos de formas de la composición farmacéutica adecuadas para administración oral incluyen comprimidos, gránulos, cápsulas, cápsulas blandas, píldoras, polvos, soluciones y similares. Ejemplos de formas de la composición farmacéutica adecuadas para administración parenteral incluyen inyecciones, supositorios y similares. Estas composiciones farmacéuticas se pueden preparar mediante un procedimiento habitual usando un compuesto de poliprenilo o una sal farmacológicamente aceptable del mismo, y uno o más tipos de los habituales vehículos farmacéuticos farmacéuticamente aceptables. Dos o más tipos de compuestos de poliprenilo como ingredientes activos se pueden usar en combinación.

Por ejemplo, para los medicamentos adecuados para administración oral se pueden preparar composiciones farmacéuticas deseadas mediante el uso de, como vehículos farmacéuticos, excipientes tales como lactosa, glucosa, almidón de maíz y sacarosa, disgregantes tales como carboximetilcelulosa de calcio e hidroxipropilcelulosa, lubricantes, tales como estearato de calcio, estearato de magnesio, talco, polietilenglicol y aceite hidrogenado, ligantes tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, alcohol polivinílico, gelatina y goma arábiga, agentes hidratantes, tales como glicerina y etilenglicol, así como tensioactivos, agentes aromatizantes y similares, según se requiera opcionalmente.

Para los medicamentos adecuados para administración parenteral se pueden usar diluyentes, como agua, etanol, glicerina, propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal, agar y goma de tragacanto, como transportadores farmacéuticos, así como agentes solubilizantes, agentes de suspensión, emulsionantes, tampones, agentes isotónicos, conservantes, agentes calmantes y similares, según se requiera opcionalmente.

El medicamento se puede usar para mamíferos, incluido el ser humano. Ejemplos de PPAR que se pueden activar con el medicamento de la presente invención incluyen PPAR \alpha o PPAR\gamma como dianas preferidas. Ejemplos de afecciones a las que se puede aplicar preferentemente los medicamentos de la presente invención incluyen diabetes mellitus no insulinodependiente e hiperlipidemia, así como complicaciones de estas enfermedades, por ejemplo hiperinsulinemia, hipocolesterolemia d.C., hipertensión, obesidad y similares.

Cuando se usan el activador del PPAR de la presente invención o el medicamento de la presente invención para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de la hiperlipidemia o la diabetes mellitus no insulinodependiente basado en la acción activadora del PPAR, las dosis no están particularmente limitadas. Por ejemplo, se pueden administrar de 1 a 2.000 mg, preferentemente de 20 a 800 mg, al día para un adulto en administración oral. Para la administración parenteral las dosis pueden estar en el intervalo de 1 a 1.000 mg, preferentemente en el intervalo de 10 a 100 mg. Se pueden esperar efectos preventivos y/o terapéuticos deseados mediante la administración de las dosis mencionadas en lo que antecede de una a 3 veces al día.

Ejemplos

A continuación se explicará la presente invención más específicamente con referencia a los ejemplos siguientes.

Ejemplo 1 Expresión de ARNm de PPAR y de PPAR \gamma en línea celular humana

Células Caco-2 (derivadas de cáncer de colon) como línea celular humana se cultivaron a 37ºC en medio RPMI-1640 que contiene 10% de suero bovino fetal en presencia del 5% de CO_{2}. Después, el medio se sustituyó con RPMI-1640 sin suero y las células se cultivaron durante 48 horas. Con el fin de investigar el efecto de NIK-333 se añadió NIK-333 en etanol a una concentración final de 10 \muM. A las 0, 0,5, 1, 2 y 5 horas de la adición se extrajo el ARN para observar el ARNm según PPAR \alpha, PPAR\gamma 1 y PPAR \gamma 2 mediante el procedimiento de PCR-RT.

Como resultado se observó expresión de ARNm de PPAR\alpha desde 0,5 horas después de la adición de NIK-333 (figura 1). Además, también se observó expresión de ARNm de PPAR\gamma 1 desde las 0,5 horas después de la adición de NIK-333 (figura 2), mientras que no se observó expresión de ARNm de PPAR\gamma.

Ejemplo 2 Actividad de ligando para PPAR \alpha

Células COS-7, una línea celular derivada de riñón de mono, se cultivaron a 37ºC en medio DMEM que contiene 10% de suero bovino fetal en presencia de 5% de CO_{2}. Después, los vectores de expresión de RXR\alpha (receptor X de ácido retinoico \alpha) y de PPARa, y un vector indicador incorporado con PPRE (elemento de respuesta al proliferador de peroxisoma) como elemento de respuesta a PPAR se co-transfeccionaron en las células y las células se cultivaron durante 24 horas. Con el fin de investigar el efecto de NIK-333 se añadió una solución de NIK-333 o Wy-14643 (agonista selectivo del PPAR \alpha) en etanol a una concentración final de 10 \muM. Después de cultivar durante 24 horas, se midió la actividad de la luciferasa de luciérnaga. Los valores medidos se representaron como valores normalizados mediante el uso de la actividad de la luciferasa de renilla.

Como se muestra en la figura 3, NIK-333 y WY-14643 no incrementaron la actividad luciferasa cuando no se introdujo (-) el vector de expresión de PPAR a, mientras que incrementaron la actividad luciferasa únicamente cuando se introdujo (+) el vector de expresión de PPAR \alpha. NIK-333 exhibió una acción creciente de actividad de ligando casi equivalente a la acción de Wy-14643.

Los compuestos de poliprenilo inducen la expresión de PPAR \alpha y de PPAR \gamma, y también tienen actividad de ligando para PPAR \alpha. Por tanto, estos compuestos tienen una acción de activación de PPAR y son útiles para el tratamiento preventivo y/o terapéutico de la hiperlipidemia o de la diabetes mellitus no insulinodependiente.

Claims (5)

1. Un medicamento que comprende ácido 3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoico como ingrediente activo para su uso en el tratamiento terapéutico de enfermedades que se pueden tratar mediante la activación del receptor activado por el proliferador de peroxisoma, en el que las enfermedades que se pueden tratar mediante la activación del receptor activado por el proliferador de peroxisoma son hiperlipidemia o diabetes mellitus no insulinodependiente.

2. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de enfermedades de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto de poliprenilo es ácido (2E,4E,6E,10E)-3,7,11,15-tetrametil-2,4,6,10,14-hexadecapentaenoico.

3. El medicamento de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de enfermedades de acuerdo con la reivindicación 1, que está en forma de una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable para preparación farmacéutica.

4. El medicamento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en el tratamiento de enfermedades de acuerdo con la reivindicación 1, que está en forma administrable por vía oral.

5. El medicamento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento de enfermedades de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el receptor activado por el proliferador de peroxisoma es PPAR\alpha o PPAR\gamma.