WO2001080854A1 - Activateurs destines au recepteur active par le proliferateur de peroxisomes - Google Patents

Activateurs destines au recepteur active par le proliferateur de peroxisomes Download PDF

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acid
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Yoshihiro Shidoji
Naoto Ishibashi
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Nikken Chemicals Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an activator of a peroxisome proliferator-activated receptor (hereinafter may be abbreviated as “PPAR” in this booklet).
  • PPAR peroxisome proliferator-activated receptor
  • Clofibrate derivatives represented by clofibrate, thiazolidine derivatives represented by pioglitazone and troglitazone, and the like have been used.
  • Clofibrate derivatives have the activity of activating PPARa (cited reference: Nature, 347, 645-650 (1990)), and are thought to improve lipid metabolism in the liver via fatty acid / 3 oxidizing enzymes.
  • thiazolidine derivatives have an activity of activating PPARy (cited reference: J. Biol. Chem., 270, 112953-1-112956 (1995)), and are thought to improve insulin resistance and lower blood glucose. (Cited references: Diabetes, 45, 1661-1669 (1996)).
  • PPAR agonists are generally reported to have side effects such as liver dysfunction, and troglitazone, one of PPAR y agonists, is contraindicated in patients with liver dysfunction.
  • Troglitazone one of PPAR y agonists
  • a drug having a PPAR activating effect is useful as a therapeutic drug for hyperlipidemia and diabetes, and has many side effects. Therefore, a PPAR activating drug having few side effects is desired.
  • NIK-333 One of the polyprenyl compounds (2E, 4E, 6E, 10E) -3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadenic pentaenoic acid (Development code: NIK-333 Is known to exhibit affinity for retinoic acid binding protein and retinoic acid receptor, and to induce differentiation and apoptosis in hepatocellular carcinoma. In clinical practice, long-term administration of NIK-333 significantly suppresses recurrence after curative treatment for hepatocellular carcinoma, suggesting an inhibitory effect on hepatocellular carcinoma recurrence. Furthermore, at this time, there are almost no side effects seen in liver dysfunction and other retinoids, and the drug is safe (cited reference: N. Eng. J. Med. 334, 1561-1567 (1996)).
  • an object of the present invention is to provide an activator of PPAR with few side effects.
  • the present inventors have conducted various studies to find an activator of PPAR. As a result, it was clarified that the polyprenyl compound induced mRNA expression of PPARa and ⁇ and also had ligand activity for PPAR ⁇ . From these results, it has been found that the polypreninole compound activates PPAR, and further research has led to the completion of the present invention.
  • the present invention provides an activator of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) comprising a polyprenyl compound as an active ingredient. Further, the present invention provides a medicament for preventing or treating hyperlipidemia or insulin-independent diabetes comprising a polyprenyl compound as an active ingredient.
  • the present invention provides a method of activating a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) in a mammal, including a human, comprising the use of a polyprenyl compound for the manufacture of a medicament, the method comprising: And a method for preventing and / or treating hyperlipidemia or non-insulin-dependent diabetes mellitus, wherein the method requires prevention and / or treatment.
  • the present invention provides a method comprising administering a prophylactically and / or therapeutically effective amount of a polyprenyl compound to a mammal containing the same.
  • FIG. 1 shows the expression of mRNA (wild type, spl ice variant) of PPARa in cells treated with NIK-333.
  • FIG. 2 shows the expression of PPAR y1 mRNA in cells treated with NIK-333.
  • FIG. 3 shows the ligand activity for PPARa when the expression vector of NIK-333 or Wy-14643 was not introduced (1) and when the expression vector was introduced (+).
  • the polyprenyl compound used in the present invention includes (2E, 4E, 6E, 10E) _3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecidic pentaenoic acid (NIK-333). ) Can be mentioned as particularly preferred compounds.
  • Other polyprenyl compounds include conjugated polyprenyl carboxylic acids such as 3,7,11,15-tetramethyl-2,4,6,10,14-hexadecantaenoic acid described in JP-B-63-34855. (Polyprenic acid) and esters thereof.
  • the polyprenyl compound used in the present invention can be synthesized by a known method (Japanese Patent Publication No. 63-32058, J. Chem. Soc. (C), p. 2154, 1966).
  • a polyprenyl compound is usually used.
  • a pharmaceutical composition containing the composition can be prepared and administered by any suitable method of oral or parenteral administration.
  • Pharmaceutical compositions suitable for oral administration include, for example, tablets, granules, capsules, soft capsules, pills, powders, and liquids.
  • compositions suitable for parenteral administration include: For example, injections, suppositories and the like can be mentioned. These pharmaceutical compositions can be prepared by a conventional method using a polyprenyl compound or a pharmacologically acceptable salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable general pharmaceutical carriers. Two or more polyprenyl compounds as active ingredients may be used.
  • excipients such as lactose, glucose, corn starch, sucrose, disintegrants such as calcium carboxymethylcellulose and hydroxypropylcellulose, calcium stearate, stearic acid Lubricants such as magnesium, talc, polyethylene glycol, hydrogenated oil, etc., hydroxypropyl cellulose, hydroxypropinolemethinoresenorelose, carboxymethinoresenorelose, polyvinylinoleanol reconore, gelatin, gum arabic, etc.
  • excipients such as lactose, glucose, corn starch, sucrose
  • disintegrants such as calcium carboxymethylcellulose and hydroxypropylcellulose, calcium stearate, stearic acid Lubricants such as magnesium, talc, polyethylene glycol, hydrogenated oil, etc., hydroxypropyl cellulose, hydroxypropinolemethinoresenorelose, carboxymethinoresenorelose, polyvinylinoleanol reconore, gelatin, gum arabic
  • a desired pharmaceutical composition can be prepared using a binder, a humectant such as glycerin or ethylene glycol, and, if necessary, a surfactant or a flavoring agent.
  • a diluent such as water, ethanol, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil, agar, or tragarant gum as a pharmaceutical carrier, and dissolve as necessary.
  • the medicament of the present invention can be applied to diseases that can be treated and prevented or prevented by the activation of PPAR, and can be used for mammals including humans.
  • PPARs that can be activated by the medicament of the present invention include, for example, PPAR ⁇ or PPAR ⁇ as preferred targets.
  • PPAR ⁇ or PPAR ⁇ as preferred targets.
  • Non-insulin-dependent diabetes mellitus or hypolipidemia or a complication of those diseases for example, hyperinsulinemia, low HD L cholesterol, hypertension, obesity and the like can be mentioned.
  • the dosage is not particularly limited. However, for example, 1 to 2000 mg, preferably 20 to 800 mg, for oral administration per adult per day, and 1-1,000 mg, preferably for parenteral administration per day. Ranges from 10 to 10 Omg.
  • the desired prophylactic, Z or therapeutic effects can be expected by administering the above doses one to three times a day.
  • Caco-2 (derived from colorectal cancer) as a human cell line was cultured in RPMI-1640 medium containing 10% fetal calf serum at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2 . Then, after changing the medium 48. Time cultured RPMI-1640 medium without serum, in order to examine the effect of NIK-333, was added to a NIK-333 E ethanol solution of a final concentration 10 mu Micromax . RA was extracted 0, 0.5, 1, 2, and 5 hours after addition, and mRNAs of PPARa, PPARy 1 and PPARy 2 were observed by RT-PCR.
  • Monkey kidney-derived cell line C0S-7 in DMEM medium containing 10% fetal calf serum at 37 ° C for 5% They were cultured in C0 2 presence. Then, a reporter vector containing RXRc (retinoic acid X receptor) and PPARa expression vector and its response element, PPRE (peroxisome proliferator response element), was simultaneously introduced into the meniscus. After culturing for 24 hours, an ethanol solution of NIK-333 or Wy-14643 (a selective agonist of PPAR ⁇ ) was added to a final concentration of ⁇ to examine the action of NIK-333. After the culture for 24 hours, the activity of firefly luciferase was measured. The measured value was shown as a value standardized by the activity of luciferase.
  • RXRc retinoic acid X receptor
  • PPRE peroxisome proliferator response element
  • luciferase activity of IK-333 and Wy-14643 did not increase when the PPARa expression vector was not introduced (1), and only when the PPARa expression vector was introduced (+). Increased.
  • This action of NIK-333 showed an increase in ligand activity equivalent to that of Wy-14643.
  • the polyprenyl compound induces the expression of PPAR ct and ⁇ and has a ligand activity for PPARa, and thus has an activity of activating PPAR, thereby preventing hyperlipidemia or insulin-independent diabetes. Z or useful for treatment.

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Description

ーム増殖剤活性化受容体の活性化剤
技術分野
本発明は、 ペルォキシゾーム増殖剤活性化受容体（peroxisome prol iferator- activated receptor：以下、 本明紬書において 「PPAR」 と略す場合がある）の活性 化剤に関するものである。
明
背景技術
書
現在、我が国の高脂血症患者及び糖尿病患者は併せて 1000万人以上と推定され、 その数は増加の一途にある。 糖尿病患者の多くはィンスリン非依存性糖尿病であ り、 その特徴はィンスリンの作用に抵抗性を示す高血糖等を呈する病態である。 また、 高脂血症や糖尿病では、 高インスリン血症、 低 HDLコレステロール血症、 高血圧及び肥満等の病態が高頻度に発生し、 臨床上問題とされている。 近年、 こ れら複数の症状を示す病態は X症候群と呼ばれ、 重篤な疾患として位置付けられ ている （引用文献： Diabetes, 37、 1595-1607 (1988) ) 0
これらの疾患に対する治療薬として、 クロフイブレートに代表されるクロフィ ブレート系誘導体やピオグリタゾン、 トログリタゾンに代表されるチアゾリジン 誘導体等が使用されている。 クロフイブレート系誘導体は PPAR aの活性化作用を 有し (引用文献： Nature、 347、 645-650 (1990) )、 肝臓において脂肪酸 /3酸化系酵 素を介して脂質代謝を改善すると考えられている。 また、 チアゾリジン誘導体は PPAR yの活性化作用を有し（引用文献： J. Biol. Chem.、270、 112953— 112956 (1995) )、 インスリン抵抗性を改善し血糖を低下させると考えられている （引用文献： Diabetes, 45、 1661-1669 (1996) )。
しかしながら、 PPARの作動薬は一般的に肝機能障害等の副作用が報告されてお り、 PPAR y作用薬の一つであるトログリタゾンは肝機能障害患者には禁忌であり (引用文献：臨床医薬、 14、 461 - 466 (1998) )、 現在は販売中止となっている。 上記のように、 PPARの活性化作用を有する薬物は高脂血症及び糖尿病に対する治 療薬として有用である力 S、副作用が多いことから副作用の少ない PPARの活性化薬 が望まれている。
ポリプレニル化合物の一つである（2E, 4E, 6E, 10E) -3, 7, 11, 15-テトラメチル - 2, 4, 6， 10, 14-へキサデ力ペンタエン酸 （開発コード 「NIK- 333」） は、 レチノイン 酸結合蛋白及びレチノイン酸受容体に対して親和性を示すことや、 肝細胞癌にお ける分化誘導作用及びアポトーシス誘導作用が知られている。 臨床においては、 NIK-333 は一年間の長期投与により肝癌根治治療後の再発を有意に抑制し、 肝癌 再発抑制作用が示唆されている。さらに、 この時、肝機能障害及び他のレチノィ ド に見られる副作用はほとんど認められず、 安全な薬剤である （引用文献 ： N. Eng. J. Med. 334、 1561-1567 (1996) )。
しかしながら、ポリプレニル化合物が PPARを活性化することは全く知られてい ない。 発明の開示
従って、本発明は副作用の少ない PPARの活性化剤を提供することを目的とする ものである。
本発明者らは、 PPARの活性化剤を見出すべく種々研究を重ねてきた。その結果、 ポリプレニル化合物が PPAR a及び γの mRNA発現を誘導し、 さらに PPAR αに対し てリガンド活性を有することを明らかにした。 これらの結果から、 ポリプレニノレ 化合物は PPARを活性化することを見出し、さらに研究を行うことにより本発明を 完成するに至った。
すなわち、 本発明は、 ポリプレニル化合物を有効成分とするペルォキシゾーム 増殖剤活性化受容体 (PPAR)の活性化剤を提供するものである。 また、 本発明によ り、 ポリプレニル化合物を有効成分として含む高脂血症又はィンスリン非依存性 糖尿病の予防 ¾び7又は治療のための医薬が提供される。 別の観点からは、 上記の医薬の製造のためのポリプレニル化合物の使用 ； ヒ ト を含む哺乳類動物においてペルォキシゾーム増殖剤活性化受容体 (PPAR)を活性化 する方法であって、 ポリプレニル化合物の有効量をヒ トを含む哺乳類動物に投与 する工程を含む方法；並びに、 高脂血症又はィンスリン非依存性糖尿病の予防及 びノ又は治療方法であって、 予防及び/又は治療を必要とするヒ トを含む哺乳類 動物にポリプレニル化合物の予防及び Z又は治療有効量を投与する工程を含む方 法が本発明により提供される。 図面の簡単な説明
第 1図は、 NIK- 333 で処理した細胞中の PPAR aの mRNA (wi ld type, spl ice variant) の発現を示す。
第 2図は、 NIK- 333で処理した細胞中の PPAR y 1の mR Aの発現を示す。
第 3図は、 NIK- 333又は Wy-14643の PPAR aの発現ベクター未導入時（一） 及び 導入時 （+ ) における PPAR a に対するリガンド活性を示す。 発明を実施するための最良の形態
日本国特願 2000-122974号 （2000年 4月 24 日出願） の明細書の全ての開示を 本明細書の開示に参照として含める。
本発明に使用されるポリプレニル化合物としては、 （2E, 4E, 6E， 10E) _3，7, 11, 15-テトラメチル -2, 4， 6, 10, 14-へキサデ力ペンタエン酸（NIK- 333) を特に好まし い化合物として挙げることができる。 また、 他のポリプレニル化合物として、 特 公昭 63-34855公報に記載の 3， 7, 11, 15 -テトラメチル- 2, 4, 6, 10, 14-へキサデカぺ ンタエン酸等の共役ポリプレニルカルボン酸 （ポリプレン酸） 及びそのエステル などを挙げることができる。
本発明で使用されるポリプレニル化合物は、 公知の方法 （日本国特許公報昭 63- 32058号、 J. Chem. Soc. (C) , 2154頁， 1966年） により合成することができ る。 本発明の PPAR活性化剤、 あるいは PPARの活性化作用に基づく本発明の高脂血 症又はィンスリン非依存性糖尿病の予防及び 又は治療のための医薬を使用する 場合には、 通常、 ポリプレニル化合物を含む医薬組成物を調製し、 経口又は非経 口のいずれか適当な投与方法により投与することができる。 経口投与に適する医 薬組成物の形態としては、 例えば錠剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 軟カプセル剤、 丸 剤、散剤、液剤などが挙げられ、非経口投与に適する医薬組成物の形態としては、 例えば、 注射剤、 座剤などが挙げられる。 これらの医薬組成物は、 ポリプレニル 化合物又は薬理学上許容しうるその塩と薬学的に許容される通常の製剤担体の 1 種又は 2種以上とを用いて常法により調製することができる。 有効成分であるポ リプレニル化合物を 2種以上用いてもよレ、。
例えば、経口投与に適する医薬の場合には、製剤担体として、乳糖、 ブドウ糖、 コーンスターチ、ショ糖などの賦形剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、 ヒ ドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤、 ステアリン酸カルシウム、 ステア リン酸マグネシウム、 タルク、 ポリエチレングリコール、 硬化油などの滑沢剤、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチノレセノレロース、 カルボ キシメチノレセノレロース、 ポリ ビニノレアノレコーノレ、 ゼラチン、 アラビアゴムなどの 結合剤、 グリセリン、 エチレングリコールなどの湿潤剤、 その他必要に応じて界 面活性剤、 矯味剤などを使用して所望の医薬組成物を調製することができる。 また、非経口投与に適する医薬の場合には、製剤担体として、水、エタノール、 グリセリン、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、 植物油、 寒天、 トラガラントガムなどの希釈剤を用いて、 必要に応じて溶解補助剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 安定剤、 緩衝剤、 等張化剤、 保存剤、 無痛化剤などを使用することがで さる。
本発明の医薬は、 PPARの活性化により治療及び Z又は予防が可能な疾患に適用 することができ、 ヒ トを含む哺乳類動物に対して用いることが可能である。 本発 明の医薬により活性化可能な PPARとしては、 例えば PPAR α又は PPAR γを好まし い対象として挙げることができる。 本発明の医薬の好ましい適用対象としては、 インスリン非依存性糖尿病又は髙脂血症、 あるいはそれらの疾患の合併症、 例え ば高インスリン血症、 低 HD Lコレステロール血症、 高血圧、 肥満等を挙げるこ とができる。
本発明の PPAR活性化剤、 あるいは PPARの活性化作用に基づく本発明の高脂血 症又はィンスリン非依存性糖尿病の予防及び 又は治療のための医薬を用いる場 合、 その投与量は特に限定されないが、 例えば、 成人 1 日あたり経口投与の場合 には 1〜2, 0 0 0 m g、 好ましくは 2 0〜8 0 0 m g、 非経口投与の場合には 1〜1 , 0 0 0 m g、 好ましくは 1 0〜 1 0 Om gの範囲である。 上記の投与量 をそれぞれ 1 日 1〜3回投与することにより所望の予防及び Z又は治療効果が期 待できる。 実施例
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明はこれらの実 施例に限定されるものではない。
実施例 1 ヒ ト細胞株での PPAR a及び PPAR yの mRNAの発現
ヒ ト細胞株として Caco-2 (大腸癌由来） を、 10%牛胎仔血清を含む RPMI - 1640 培地にて、 37°Cで 5%C02存在下で培養した。 その後、 無血清の RPMI- 1640培地に 培地を交換し 48.時間培養した後、 NIK-333の作用を検討するため、 NIK- 333のェ タノール溶液を最終濃度 10μΜになるように添加した。'添加 0、 0.5、 1、 2、 5時 間後に R Aを抽出し、 RT- PCR法により、 PPARa、 PPARy 1及ぴ PPARy 2の mRNA を観察した。
その結果、 NIK- 333は添加 0.5時間後より PPAR の mRNAの発現が認められた（第 1図）。 また、 NIK- 333は PPARy 1の mRNAに対しても添加 0.5時間後より発現が 認められたが （第 2図）、 PPARy 2の mRNAの発現は認められなかった。 実施例 2 PPAR αに対するリガンド活性
サル腎由来細胞株 C0S-7を、 10%牛胎仔血清を含む DMEM培地にて、 37°Cで 5% C02存在下で培養した。 その後、 RXR c (レチノイン酸 X受容体ひ） と PPAR aの発 現ベクター及びその応答配列である PPRE (ペルォキシゾーム増殖剤応答配列） を くみこんだレポータ一べクタ一を細月包内に同時に導入し 24時間培養し、 NIK-333 の作用を検討するため、 NIK-333又は Wy- 14643 (PPAR αの選択的作用薬） のエタ ノール溶液を最終濃度 ΙΟ μ Μになるように添加した。 その 24時間培養後、ホタル ルシフェラーゼの活性を測定した。 測定値はゥミシィタケルシフェラーゼ活性で 標準化した値で示した。
第 3図に示すように、 IK-333及び Wy- 14643は PPAR aの発現べクタ一未導入時 (一） ではルシフェラーゼ活性を増加せず、 PPAR aの発現ベクター導入時 （+ ) のみルシフェラーゼ活性を増加させた。この NIK - 333の作用は、 Wy - 14643 と同等 のリガンド活性の増加作用を示した。 産業上の利用可能性
ポリプレニル化合物は PPAR ct及び γの発現を誘導し、さらに PPAR aに対するリ ガンド活性を有することから、 PPARの活性化作用を有しており、 高脂血症又はィ ンスリン非依存性糖尿病の予防及び Z又は治療に有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . ポリプレニル化合物を有効成分として含むペルォキシゾーム増殖剤活性化受 容体の活性化剤。
2 . ポリプレニル化合物がポリプレニルカルボン酸である請求の範囲第 1項に記 載の活性化剤。
3 . ポリプレニル化合物が 3, 7, 11, 15-テトラメチル- 2, 4, 6, 10, 14-へキサデカぺ ンタエン酸である請求の範囲第 1項に記載の活性化剤。
4 . ポリプレニル化合物が (2E, 4E, 6E, 10E) - 3, 7, 11, 15-テトラメチル- 2, 4, 6, 10, 14 -へキサデ力ペンタエン酸である請求の範囲第 1項に記載の活性化剤。
5 . さらに薬学的に許容される製剤担体を含む医薬組成物の形態である請求の範 囲第 1項から第 4項のいずれか 1項に記載の活性化剤。
6 . 経口投与可能な形態である請求の範囲第 1項から第 5項のいずれか 1項に記 載の活性化剤。
7 .ペルォキシゾーム増殖剤活性化受容体が PPARひ又は PPAR γである請求の範囲 第 1項から第 6項のいずれか 1項に記載の活性剤。
8 . ポリプレニル化合物を有効成分として含む高脂血症又はィンスリン非依存性 糖尿病の予防及び Ζ又は治療のための医薬。
9 . ポリプレニル化合物がポリプレニルカルボン酸である請求の範囲第 8項に記 載の医薬。
1 0 . ポリプレニル化合物が 3， 7， 11, 15-テトラメチル- 2, 4, 6, 10, 14-へキサデ力 ペンタエン酸である請求の範囲第 8項に記載の医薬。
1 1 .ポリプレニル化合物が（2Ε, 4Ε, 6Ε, 10E) - 3, 7， 11， 15-テトラメチル- 2, 4, 6, 10， 14-へキサデ力ペンタエン酸である請求の範囲第 8項に記載の医薬。
1 2 . 薬学的に許容される製剤担体をさらに含む医薬組成物の形態の請求の範囲 第 8項から第 1 1項のいずれか 1項に記載の医薬。
1 3 . 経口投与可能な形態である請求の範囲第 8項から第 1 2項のいずれか 1項 に記載の医薬。
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