JPS6059205B2

JPS6059205B2 - 光不安定性薬物を包容するための軟カプセルの製造方法

Info

Publication number: JPS6059205B2
Application number: JP20812181A
Authority: JP
Inventors: 正幸沖元; 敏史村上; 通介大江; 述弘伊藤
Original assignee: Teysan Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Teysan Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 1981-12-24
Filing date: 1981-12-24
Publication date: 1985-12-24
Also published as: JPS58109415A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、光不安定性薬物を包容するための軟カプセル
に関するものである。

軟カプセルとは、ゼラチンにグリセリンやソルビトール
等の可塑剤を配合して得られる軟化したゼラチンから形
成されるカプセルである。

かかる軟カプセルは、例えば、２枚の軟化したゼラチン
シートの間に薬物をはさみ込み、適当な形に加圧成型す
るという方法によつて軟カプセル製剤を製造するために
用いられている。軟カプセルは、薬物を一定量、密閉し
た状態で包容しうるため、液状の薬物を包容することも
可能であり、携帯に便利であるばかりでなく、経口的に
投与することによつて包容されている薬物の薬理効果を
迅速に発揮させるという特徴を有する。従つて、かかる
軟カプセルを用いた軟カプセル製剤は、心疾患治療剤、
特に虚血性心疾患（狭新症）治療剤として適している。
ところで抗狭心症薬として用いられている薬物の中には
光に不安定なものが多く、通常の軟カプセルに包容した
だけでは比較的短期間に薬物が分解するという問題があ
る。

薬理作用の迅速な発現と確実な薬効が絶対に必要である
狭心症治療剤としては、これは重大な欠点である。

かかる欠点を解決するために、ゼラチンを主体とする軟
カプセル皮膜中に光を吸収する染料、例えば、食用黄色
５号を均一に分散させる方法（特開昭５５−２２６４５
号）や、ゼラチンを主体とする軟カプセル皮膜中に特定
の染料と二酸化チタン等の不透明化剤を均一に分散させ
る方法（特公昭５４一３４０４８号）等が提案されてい
る。

しカルながら、ゼラチン皮膜中に染料等を均一に分散さ
せるという方法では、軟カプセル皮膜の厚さに不均一が
ある場合に、皮膜の薄い部分での遮光が十分ではな’い
という欠点がある。例えば、軟カプセル製剤の一般的な
製造法である、２枚の軟化したゼラチンシートの間に薬
物をはさみ込み、適当な形に加圧成型するという方法で
軟カプセル製剤を製造した場合には、軟カプセルにおけ
る２枚のゼラチンシートの溶接部分は他の部分よりも薄
くなり易く、従つて溶接部分での遮光が不十分となるの
である。本発明者らは、従来技術の有する前記の如き欠
点を解消するために、軟カプセルの皮膜の外表面部分を
均一に染色する方法に着目し、鋭意研究を行つた結果、
染液としてアルコールと水との混合溶媒に染料を溶かし
たものを用い、かつ乾燥に先立つて染色されたカプセル
を脱水処理すれば、皮膜の外表面部分が均一に染色され
た軟カプセルが得られることを知見し、本発明に到達し
た。

即ち、本発明はゼラチンを主体とする軟カプセルを、ア
ルコールと水との混合溶媒に染料を溶かして得られた染
液で染色し、次いで染色された軟カプセルを実質的に無
水の常温で液状のポリアルキレングリコールで脱水処理
し、その後乾燥することを特徴とする、光不安定性薬物
を包容するための軟カプセルの製造方法である。本発明
における染色前の軟カプセルは、ゼラチンを主体とする
ものであれば公知のいかなるものでも良く、その製造法
も特に限定されない。

一般的に採用される方法は、ゼラチンにグリセリンやソ
ルビトール等の可塑剤を配合し、ゼラチンシートをつく
り、２枚のゼラチンシートの間に薬物をはさみ込み、適
当な型を用いて、球体、楕円体又は円筒状等に加圧成型
する方法である。ゼラチンシート中には、二酸化チタン
、酸化鉄、炭酸カルシウム等の不透明化剤や、ｐ−アミ
ノ安息香酸、ｐ−オキシ安息香酸エステル、ソルピン酸
、ベンジルアルコール等の防腐剤が均一に添加混合され
．ていてもよい。本発明においては、前記の如く公知の
方法で製造された軟カプセルは、アルコールと水との混
合溶媒に染料を溶かして得られた染液で染色される。

染料としては、軟カプセル中に包容される光！不安定性
薬物を分解させうる波長の光を吸収しうる様なものが用
いられる。例えば、光不安定性薬物がニフエジピンの場
合には、２５０〜４６０ｒ１ｍの波長の光を吸収する染
料（食用黄色４号あるいは５号）が適当である。その他
、光不安定性薬物の種く類に応じて、薬事法で定められ
ている適当なタール色素を用いることができる。アルコ
ールとしては、常温で液体で染料を溶解することができ
、かつ水とある程度の混和性があるものであれば、本発
明において使用できるが、好ましいのは、炭素数４以下
の一価又は多価アルコールである。

具体的には、好ましいのは、メチルアルコール、エチル
アルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコ
ール、ブチルアルコール、イソブチルアルコール、エヂ
レングリコール、プロピレングリコール、テトラメチレ
ングリコールやグリセリン等であり、特に好ましいのは
エチルアルコールである。ｌアルコールと水との混合
割合（容積比）は、４０：６０〜９５：５の範囲が適当
である。

混合溶媒中の染料濃度は０．１〜５％（重量）の範囲が
適当である。染色に際しての溶比（カプセルと染液の重
量比）は、ｌ：０．５〜１：１０の範囲が適当であ−リ
、染色温度は１０〜４０℃、時間は１０〜６紛で十分で
ある。染色方法としては、例えば、カプセルを染液中に
浸漬し攪拌する方法、カプセルを回転チェンバーに入れ
、これを回転させながら染液をスプレーする方法、ある
いはカプセルを連続的に染液中をくぐらせる連続染色法
がある。以上の如き方法で染色された軟カプセルは、そ
の皮膜の外表面部分が染色される。

本発明において皮膜の外表面部分とは、皮膜の外表面か
ら高々１００μ程度の深さ（厚さ）までの範囲をいう。
そして、本発明においては、皮膜の外表面全体ができる
だけ均一に染色されているのが好ましく、皮膜の厚み方
向には染料の濃度差があつてもかまわない。染色された
外表面部分の厚みや染色濃度は特に限定されるものでは
なく、軟カプセル中に包容される光不安定性薬物の光に
よる分解が、実用上許容できる程度に抑制される様な範
囲で任意に設定することができる。本発明においては、
皮膜の内部や内表面部分には実質的に染料が存在せず、
外表面部分に集中して存在しているので、少量の染料で
効率良く遮光することができる。本発明においては、染
色された軟カプセルは次いで実質的に無水の有機溶媒で
脱水処理される。実質的に無水とは、故意に水を添加混
合したものではないという意味であり、本発明の脱水処
理には、特別に無水化したものでなくても市販の有機溶
媒がそのまま使用できる。かかる有機溶媒としては、ゼ
ラチン皮膜を著しく損傷するものでなく、かつ水とある
程度の混和性があるものてあれば本発明において使用で
きるが、好ましいのは、炭素数４以下の一価又は多価ア
ルコール、あるいは常温で液状のポリアルキレングリコ
ールである。特に好ましいのは、ポリエチレングリコー
ルである。脱水処理に際しての浴比は１：０５〜１：１
０の範囲が適当であり、温度は１０〜４０℃、時間は約
１紛以上が適当である。

かかる操作によつて、ゼラチン皮膜に含有又は付着して
いる水分が相当量除去され、その後の乾燥工程で、軟カ
プセルが相互に融着するといつたトラブルが発生しない
。脱水処理された軟カプセルはそのまま、あるいは、難
揮発性の有機溶媒を使用して脱水処理した場合にはこれ
を揮発性の有機溶媒で洗滌除去した後、公知の方法に従
つて乾燥される。

乾燥温度は３０〜８０℃、時間は５〜６紛が適当である
。本発明の軟カプセル表面には、美惑、防湿性等を目的
として、ステアリン酸やシリコン樹脂等を更にコーティ
ングしてもよい。本発明の軟カプセルに包容される光不
安定性薬物としては、ビタミンＥ及びその類縁体、ビタ
ミンＤ３及びその類縁体や心疾患治療薬等があるが、特
に好ましく用いられるのは抗狭心症薬であり、これらの
例としては、ニフエジピン（１，４−ジヒドロー２，６
−ジメチルー４−（２″−ニトロフェニル）−３，５ー
ジカルボメトキシピリジン）、ユビデカレノン、塩酸ブ
フエトロール、塩酸オクスプレノロール、塩酸インデノ
ロール等が挙げられる。

軟カプセル中に包容される光不安定性薬物の形態として
は特に限定されるものではなく、公知のいかなる形態の
ものでも使用できる。

例えば、ニフエジピンの場合には、ニフエジピンとポリ
アルキレングリコールとグリセリンからなる液状組成物
（特公昭５４−３４０４８号）、ニフエジピンとポリエ
チレングリコールとポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエートからなる組成物（特開昭５５一２２６３１号
）、ニフエジピンとポリオキシエチレン誘導体とグリセ
リン及び／又はプロピレングリコールからなる組成物（
特開昭５４−９５７２１号）があり、ビタミンＤ３及び
その類縁体の場合には、ビタミンＤ３又はその類縁体の
油性溶液（特開昭Ｍ−８４０２３号）がある。これら組
成物等中には、公知の芳香剤や甘味剤等の調合補助剤と
配合してもよい。場合によつては、ゼラチン皮膜の染色
に用いたのと同種の染料を配合し、より安定化効果を高
めることもできる。本発明の軟カプセルを用いれば、包
容されている光不安定性薬物の分解・変質を防止するこ
とができ、携帯に便利で、経口的に投与することによつ
て包容されている薬物の薬理効果を迅速に発揮させうる
軟カプセル製剤を提供することができるものである。

以下、実施例により本発明を詳述する。

なお、実施例中の部はすべて重量部である。実施例１〔軟カプセル剤の製造〕ゼラチン７５．５部、濃グリセリン２３．Ｚ■、バラオ
キシ安息香酸エチル１．娼及びバラオキシ安息香酸プロ
ピル０．３部を用いて、常法により軟カプセル皮膜用の
均一な組成物を調製した。

これとは別に、ニフエジピン３４５部、マクロゴール（
４００）７８０娼、グリセリン４５酷阪サッカリンナト
リウム丘部及びハツカ油１２部を混合し、約１時間十分
に攪拌して薬物を含む均一な溶液を調製した。

上記軟カプセル皮膜用組成物と薬物溶液とから、自動充
填溶閉機を用いて常法（打ち打き法）により軟カプセル
剤を製造した。

カプセルの皮膜の厚さは約０．８７ｍで、１カプセル中
に約３００ｍ９の薬物溶液（ニフエジピンは約１０ｍ９
）が充填されていた。〔軟カプセル剤の染色〕エタノールと水との混合溶媒（重量比６５：３５）・に
食用黄色５号を０．７５％濃度に溶解した染液７．５１
に、前述の如くして得られた軟カプセル剤（約５００Ｃ
＠、２．６ｋ９）を浸漬し、時々攪拌しながら２０℃て
１紛間染色した。

その後、染色された軟カプセル剤を２ｅのポリ・エチレ
ングリコール４００中に浸漬し、室温で一夜脱水処理し
た。

次いで、軟カプセル剤の表面をエタノールで洗滌し、回
転チェンバー中で回転させながら、５０′Ｃの熱風を１
紛間吹込み乾燥した。その結果、表面がオレンジ色に均
一に染色された美）麗な軟カプセル剤が得られた。〔染
色された軟カプセルの光安定性試験〕前記の如く染色さ
れた軟カプセル剤を、建物内の北側窓から約１Ｔｒ１，
の場所に直射日光を避けて１〜８週間保存した。

一定期間毎に軟カプセル剤中のニフエジピンの残存率を
求めたところ、結果は第１表に示した通りであつた。

なお、比較例１として、染色していない軟カプセル剤の
光安定性も第１表に示した。

実施例２軟カプセル皮膜用の組成物の中に、酸化チタンを１．８
部添加混合した以外は、実施例１と全く同様にしてオレ
ンジ色の軟カプセル剤を得た。

これの光安定性の結果も第１表に示した。なお、比較例
２として、染色していない軟カプセル剤（酸化チタンを
含む）の光安定性も第１表に示した。

第１表から、本発明の実施例１ど２のものは８週間保存
後もニフエジピンの分解が十分に抑制されていることが
わかる。

一方、外表面部分に染料を含まないものは（比較例１と
２）、保存期間が長くなるにつれてニフエジピンが急激
に分解していることがわかる。

なお、ニフエジピンの定量法は以下の如き方法で行なつ
た。軟カプセル（５個）を切断し内容物をとりだし、エ
ーテルで軟カプセルの内壁を洗い、これを内容物に合す
る。

この液からエーテルを除去後軟カプセル２個分に相当す
る内容物をとり、メタノールを加えて正確に１００ｍ１
とする。次にこの溶液２０ｍ１を正確にとり、メタノー
ルを加えて正確に１００ｍＬとして試料溶液とする。

試料溶液につきメタノールを対照として波長３５０ｒ１
ｒｒ１の吸光度Ａを測定する。軟カプセル中に含まれる
ニフエジピンの量は下記式によつて求められる。〔１４
３・・・ニフエジピン（９９．０％以上の純度）をメタ
ノールに溶解し、波長３５０ｎｍの吸光度を測定したと
きのＥ１％／１ｃｍ値である。

Claims

【特許請求の範囲】

１ゼラチンを主体とする軟カプセルを、アルコールと
水との混合溶媒に染料を溶かして得られた染液で染色し
、次いで染色された軟カプセルを実質的に無水の常温で
液状のポリアルキレングリコールで脱水処理し、その後
乾燥することを特徴とする、光不安定性薬物を包容する
ための軟カプセルの製造方法。