JPS6119604B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は冠皿管活性を有する
（coronaryactive）化合物、すなわち４−（2′−ニ
トロフエニル）−２，６−ジメチル−３，５−ジ
カルボメトキシ−１，４−ジヒドロピリジンを含
有する冠血管拡張作用をもつ瞬間口中放出性舌下
軟カプセル剤の製造方法に関する。 発作に似ており且つ所謂狭心性発作の形でそれ
自体臨床的に究明されている冠血管の血行の障害
は、緊急の薬剤処置を必要とする生体の兆候であ
る。 そのような発作が起る時間は予測することがで
きないので、狭心症を病んでいる患者は、発作が
起つた際自分で処置できるように薬剤を所持して
いなければならない。これらの薬剤および製剤の
形態は、患者自身が迅速且つ確実に処置すること
ができるようにあらゆる種類の要求に合つたもの
でなければならない。例えば、 (A) これらの薬剤の製剤の形態は、発作中の患者
の限られた行動能力にもかかわらず、患者が確
実且つ容易に服用できるものでなければならな
い。 (B) 狭心症の治療に役立つ物質は、一般に正確な
投薬を必要とする高活性薬剤であるので、その
製剤の形態は適量の投薬量が確保されるのにふ
さわしいものでなければならない。 (C) 狭心症の発作には通常耐えられない苦痛およ
び極度の不安感が伴う。機械的には、発作中の
心臓の血行が減ると、極端な場合には死に至る
こともある心筋に対する永久的な損傷が生ずる
ことがある。従つて、狭心症の治療に使用され
る薬剤は、最短の可能な時間内（数分以内）に
充分に効くものでなければならない。 上記(A)乃至(C)項に掲げた必要事項は、非経口的
にのみ投与することのできる注射溶液、或いは点
滴薬の形態でのみ経口投与することのできる溶液
によつては達成することができない。慣れていな
い患者にとつて、非経口的に自己注入することは
困難でありそして狭心症の発作中は不可能であ
る。点滴薬の形態で服用しなければならない経口
投与用の溶液状の各投与量は、反応に対する能力
が非常に制限されている患者にとつて、充分正確
に決定することができない。過剰投与の場合には
危険がある。 １，４−ジヒドロピリジン誘導体が冠血管拡張
剤として作用し、そして上記の病気の処置に使用
出来ることは既に知られている。この群に属する
化合物は難溶解性で且つ極めて光−感受性であ
る。 これらの活性成分を錠剤または糖衣丸に製剤し
たもの（英国特許第1173862号明細書参照）は吸
収が非常に遅いため、余り効き目がはやくなく、
従つて、これら化合物がもつている高い活性を十
分に発揮させることができない。 従つて、１，４−ジヒドロピリジン誘導体の顕
著な冠血管拡張作用を実際上充分に発揮させるこ
とができる形態で１，４−ジヒドロピリジン誘導
体をを提供することが切迫した要望である。 舌下投与された薬剤は迅速に吸収され、非常に
効き目がはやいこともまた公知である（例えばニ
トログリセリン）〔Soilman、T.“Ａ Manual of
Pharmacology”W.B.Saunders Co.、
Philadelphia、Pa.、1957年、631頁〕。 従つて、1.4−ジヒドロピリジン誘導体を含有
し且つそれらを舌下投与した場合にも吸収される
ようにつくられた製剤の形態は治療は治療学上大
きな進歩である。 今回、少なくとも下記の３成分、すなわち、 (a) ４−（2′−ニトロフエニル）−２，６−ジメチ
ル−３，５−ジカルボメトキシ−１，４−ジヒ
ドロピリジン １重量部、 (b) アルキレン部分に２又は３個の炭素原子を有
し且つ平均分子量が200乃至600のポリアルキレ
ングリコール ６乃至50重量部、好ましくは15
乃至35重量部、及び (c) グリセリン の３成分を、不透明化剤を添加した又は添加して
いない咬みくだき可能なゼラチンカプセル殻内に
導入することにより製造された冠血管拡張作用を
もつ瞬間口中放出性舌下軟カプセル剤のみが、前
記(A)，(B)及び(C)の３つの要求に合つた製剤形態で
あり、この製剤形態によれば、該活性成分が非常
に迅速に吸収され且つ該活性成分の作用が非常に
迅速に現われることが見出された。 上記の「瞬間口中放出性軟カプセル剤」
（instant oral−release soft capsule）なる表現
は、特定の秤量された量の流動性薬剤組成物を含
有する一般にゼラチン性の軟カプセル剤を意味
し、患者がこのカプセル剤を咬みくだくと、それ
によつてこのカプセル剤の内容物が患者の口の中
に放出され、そこから薬剤が患者の身体に直ちに
吸収される。 咬みくだき可能なゼラチンカプセル殻への上記
各成分の充填は常法に従つて行なうことができ
る。例えば、上記活性成分(a)をいずれかの順序で
ポリアルキレングリコール(b)およびグリセリン(c)
と混合し、そして場合により他の常用の調合補助
剤を添加し、この混合物を少なくともゼラチンを
含有する咬みくだき可能なカプセル殻中に充填す
ることによりつくられる。 ４−（2′−ニトロフエニル）−２，６−ジメチル
−３，５−ジカルボメトキシ−１，４−ジヒドロ
ピリジンを含有する本発明のカプセル剤は次の如
き利点を示す：本カプセル剤は必蔵発作の際でも
患者が自分自身で直ちに服用することができ、し
かも数分以内に効き目が現われる。また、該瞬間
口中放出性カプセル剤中に含まれる上記活性成分
の量は固定されているので、投薬に関して何ら危
険がない。しかも、投与が極めて簡単である：投
与は舌下投与によつて行なわれ、従つて例えば最
初に活性成分を含有する点滴薬の液滴の数をかぞ
える必要性がない。活性成分は非常に光−感受性
であるため、そのような処方はこの場合には全く
不可能である。 この光−感受性は、ゼラチンカプセル殻に、白
色又は有色の不透明化剤およびさらに望ましく
は、該不透明化剤に加えて、250乃至460nmの波
長の光を吸収する無毒性染料を含有せしめる場合
に、特に対処することができる。 本発明に従いカプセル剤に含ませる活性成分
は、公知の式 の４−（2′−ニトロフエニル）−２，６−ジメチル
−３，５−ジカルボメトキシ−１，４−ジヒドロ
ピリジンである（英国特許明細書第1173862号参
照）。 本発明に従つて用いられるポリアルキレングリ
コールもまた同様に公知である。それらは200乃
至600の平均分子量を有する。300乃至600の平均
分子量を有するポリエチレングリコールおよび／
またはポリプロピレングリコール〔例えばポリグ
リコール（Hoechst）、ルトロール９（Lutrol
９）（BASF）、ポリジオール（Polydiols）
（Huls）、カーボワツクス（Carbowax）
（Union Carbide）〕を用いることが好ましい。中
でポリエチレングリコールが特に好適である。 更に必要に応じて配合しうる調合補助剤として
次のものを使用することができる：香味剤（芳香
剤）、精油、好ましくははつか油、ういきよう
油、アニリン油、カラウエイー油、レモン油また
はユーカリ樹脂：甘味剤、例えばサツカリンまた
はサツカリンナトリウム（可溶性サツカリン）；
グリシルリジン酸アンモニウム塩、等。 本発明に従うカプセル剤の病状内容物にはまた
少量の水を含ませることもできる。 本発明で用いられるカプセル殻は、出来あい状
態（ready−to−use state）で54乃至80％のゼラ
チン、10乃至36％のグリセリン（またはソルビト
ール）および７乃至15％の水を含有し、そしてま
た、場合により、0.5乃至５％の不透明化剤例え
ば二酸化チタン；黄色酸化鉄、赤色酸化鉄、褐色
酸化鉄、黒色酸化鉄の如き酸化鉄；または炭酸カ
ルシウム好ましくは二酸化チタンを含有しうる。
かかる不透明化剤は該カプセル殻中にそれぞれ単
独で存在することができ、或いは２種又はそれ以
上組合わせて含有させることもできる。 さらに、該カプセル殻には必要に応じて250乃
至460nm、好ましくは280乃至420nmの範囲内の
波長の光を吸収しうる製薬学的に許容しうる染料
を含ませることもできる。そのような染料として
例えば食品染料、例えばゲルプオレンジ−Ｓ又は
タートランジを使用することができる。 しかして、カプセル殻用のゼラチン組成物は、
例えば、40乃至66％の純粋なゼラチンを８乃至36
％のグリセリン（またはソルビトール）および22
乃至34％の水と混合し、そしてその混合物をある
時間膨潤させることによつて製造される。しかる
後、所望により、この組成物を気泡がなくなるま
で60℃で溶融し、そして不透明化剤および必要に
より染料“ゲルブオレンジ−Ｓ”（カラー・イン
デツクスNo.15985）並びに場合によりさらに防腐
剤（例えばｐ−アミノ安息香酸、ソルビン酸、ベ
ンジルアルコール等）を該組成物中に均質に混ぜ
ることができる。 上記のカプセル殻に充填するための調合物の調
製は、４−（２−ニトロフエニル）−２，６−ジメ
チル−３，５−ジカルボメトキシ−１，４−ジヒ
ドロピリジンを、僅かに加熱し且つ撹拌しなが
ら、ポリアルキレングリコールおよびグリセリン
に溶解させることによつて行なわれる。ゼラチン
カプセル殻への充填は公知の方法、例えばシエー
ラー（SCHERER）、ライナー（LEINER）、ノー
トン（NORTON）またはアクコゲル
（ACCOGEL）機を用いて行なわれる。充填後、
カプセルを乾燥すれば直ちに使用できる。 カプセル殻中に存在しうるグリセリンはカプセ
ル剤の液状内容物中に一部移行することがあり、
従つて、調製後のカプセル剤の液状内容物中のグ
リセリンの量は５重量部を超えることもある。 本発明の瞬間口中放出性カプセル剤は、好まし
くは舌下吸収のために用いられる。 添付のグラフは、特にトラガカント中の本発明
のカプセル剤に含まれる活性成分の、経口投与と
比較した場合における、舌下吸収による非常に迅
速な効き目の発現を示すものである。 該グラフは、麻酔をかけそして冠状脈洞にカテ
ーテルをさし込んだ犬に種々の方法で投薬した際
の活性成分、４−（2′−ニトロフエニル）−２，６
−ジメチル−３，５−ジカルボメトキシ−１，４
−ジヒドロピリジンの作用を示したものである。
すなわち、本発明に従い上記活性成分１mg／Kgを
該活性成分１重量部、グリセリン1.67重量部、ポ
リエチレングリコール400 29重量部および水1.67
重量部からなる液状組成物の形態で犬（体重20〜
25Kg）に舌下投与した後の冠状静脈の血液中の酸
素圧の上昇を、該活性成分１mg／Kgをトラガカン
ト中で微細化した形態で胃に施用した場合と比較
して記録した。該グラフには各５回の試験の平均
値を示す。 添付のグラフにおける曲線は舌下投与に従う迅
速な効き目の発現を明確に示している。５分後に
ほぼ最大値に達するが、一方胃への投与の場合に
は投与後酸素圧は60分後に同じ値に達するに過ぎ
ない。 固体の調合物、例えば錠剤、糖衣丸等として活
性成分を投与すると、更に望ましくない値を示
す。 360nm波長の光に曝した時の該活性成分のエタ
ノール溶液の光化学分解の経時変化は下記表に示
す通りである。

【表】 次に本発明の方法に従いカプセル剤に充填する
ことのできる液状組成物の配合例を示す。 実施例 １ ４−（2′−ニトロフエニル）−２，６−ジメチル
−３，５−ジカルボメトキシ−１，４−ジヒドロ
ピリジン（以下「ニフエジピン」と呼ぶ）30.0ｇ
を、40℃において撹拌しながら、グリセリン（水
を含まない）60.0ｇ、水（蒸留したもの）100.0
ｇ及びポリエチレングリコール400 942.0ｇの混
合物中に溶解する。次いでサツカリンナトリウム
1.5ｇ及びはつか油2.5ｇを添加する。この混合物
を緊密に混合し、次いで室温においてカプセル殻
に充填することができる。 各カプセルは上記充填物0.34mlを含有してい
る。従つて、各成分は下記の重量部で存在する： ニフエジピン １部（30.0ｇ） グリセリン ２部（60.0ｇ） 水 3.4部（100ｇ） サツカリンナトリウム 0.05部（1.5ｇ） はつか油 0.08部（2.5ｇ） ポリエチレングリコール400 32部（942.0ｇ） 上記実施例と同様にして、下記組成のカプセル
充填物を調製した： 実施例 ２ ニフエジピン ３部 グリセリン ５部 水 ５部 はつか油 ２部 ポリエチレングリコール400 85部 実施例 ３ ニフエジピン １部 グリセリン 20.3部 ポリエチレングリコール400 35.4部 実施例 ４ ニフエジピン ３部 グリセリン 10部 水 10部 ポリエチレングリコール400 77部 以下の実施例は本発明のカプセル剤に使用しう
るカプセル殻の製造に適したゼラチン組成物の製
造方法を説明するものである。 実施例 ５ 顆粒化したゼラチン46.0Kgをニーダー中で最初
にグリセリン20.0Kg及び次いで水34.0Kgで湿らせ
た。この混合物を一晩放置し膨潤させ、次いで水
で加熱した容器中で約60℃にて気泡を含まないよ
うにして溶融した。このゼラチン組成物はゼラチ
ンカプセル殻の製造に使用することができる。 実施例 ６ 顆粒化したゼラチンをグリセリン24Kg及び水30
Kgとニーダー中で湿潤させた。この混合物を一夜
膨潤させ、次いで気泡をとりこまないようにして
約60℃に加熱した。得られたゼラチン組成物はゼ
ラチンカプセル殻の製造のために使用することが
できる。 実施例 ７ 顆粒化したゼラチン46.0Kgをニーダー中で最初
にグリセリン20.0Kg及び次いで34.0Kgで均一に湿
らせた。この混合物を一晩放置し膨潤させ、次い
で水で加熱した容器中で約60℃で溶融させた。空
気泡をとりこまないように撹拌しながら、二酸化
チタン0.75Kg及び“ゲルブオレンジ−Ｓ”（カラ
ー・インデツクスNo.15，985）0.15Kgをこのゼラ
チン組成物に添加した。このゼラチン組成物はゼ
ラチンカプセル殻の製造に使用することができ 実施例 ８ 顆粒化したゼラチン42.0Kgを適当なミキサー中
でグリセリン13.0Kgで均一に湿らせた。次いでソ
ルビトール15.0Kg及び水29.0Kgの溶液をこの混合
物に添加し、均一に湿るまで撹拌した。この混合
物を12乃至18時間膨潤させた後、真空中で約60乃
至65℃で気泡を含まないようにして溶融した。 タートラジン（カラー・インデツクスNo.19，
140）0.1Kgを水中に溶解し、そして黄色酸化鉄
（カラー・インデツクスNo.77，492）1.0Kgをこの
溶液に撹拌しながら加えた。 この粉砕した染料及び顔料を溶融しながら均一
に混合した後、このゼラチン組成物はゼラチンカ
プセル殻の製造のために直ぐに使用できた。 実施例 ９ ゼラチン顆粒41.0Kgをソルビトール36.0Kg及び
水23.0Kgの溶液と、均一に湿るまで混練し、そし
て一晩膨潤させた。次いで混合物を60乃至65℃で
溶融させ、炭酸カルシウム0.75Kg及び赤色酸化鉄
（カラー・インデツクスNo.77，491）0.75Kgを、
1.5Kgの水中で予め撹拌してペーストとなした
後、この溶融物中に加え均一になるまで処理し
た。この組成物は空気泡がなくなるとすぐに、ゼ
ラチンカプセル殻の製造のために使用することが
できた。 次に、本発明の瞬間口中放出性軟カプセル剤を
製造する方法の具体例を示す。 実施例 10 −いわゆる浸漬法： 適当に成形した浸漬型（ピン）を約60℃の温度
を有する空気泡を含まないゼラチン組成物中に浸
漬する。 浸漬型を取出すと、ゼラチン組成物がピン上で
固化してゴム状の皮を形成する。過剰のゼラチン
組成物は滴下する。ピンから弾性のカプセル型を
取りはずし、そしてカプセル殻の首を適当に切断
した後、これらを適当な注射器又は注入ポンプに
より活性成分を含む充填物で充填し、次いで口を
ゼラチン組成物の小滴でシールする。充填したカ
プセルは、循環空気式ドライヤーまたは乾燥用回
転筒中で残留湿分含量が７乃至15％になるまで乾
燥した後、そのまま使用することができる。この
方法は手動的、あるいは半または完全自動的に行
なうことができる。 実施例 11 −パンチング法（Punching Process）： シエーラー（SCHERER）及びライナー
（LEINER）法において、約60℃の液体ゼラチン
組成物を２個の空冷したシリンダー上のスプレツ
ダー・ボツクス上に均一に施用する。ゼラチン組
成物を固化させて２個のゴム状ストリツプを形成
し、このストリツプを反対方向に回転しているロ
ータリー・ダイに供給する。ロータリー・ダイ間
で、ポケツト状構造物が連続的に形成され、底部
及び両側部が最初に溶接される。活性成分を含む
充填物を、計量ポンプにより加圧下に導入し、充
填したカプセルの頂部を溶接しそして取り出す。
循環式空気式ドライヤーまたは乾燥用回転筒中
で、残留湿分含量が７乃至15％になるまで乾燥し
た後、カプセル剤は直ちに使用することができ
る。 実施例 12 ノートン（Norton）法の基礎となる原理はシ
エーラー法の原理とよく似ている。しかしなが
ら、カプセルの成型、充填及びパンチングにロー
タリー・ダイを使用せず、その代りに２個の板状
でレンズ（specular）状のパンチング型を使用す
る点で相異する。これらのパンチ型は、リズミカ
ルに相互に圧接したり離れたりする。同じリズム
で２個のゼラチン・ストリツプを頂部から底部へ
ジヤーク（jerk）で引つぱり、かくして、カプセ
ルを成形し、充填しそしてシールするかまたはパ
ンチングする。しかる後カプセルを常法で乾燥す
る。 実施例 13 アクコゲル（Accogel）法もまたロータリー・
ダイ法である。しかしながら、シエーラー法とは
逆に、カプセルは真空下に製造される。 一枚のゼラチン・ストリツプをロータリー・ダ
イ上に通し、個々の型に真空によつて吸引する。
充填物をカプセル殻の半分に相当するこれらの空
洞に導入する。第二のゼラチン・ストリツプを接
触ローラ上を移動させ、充填した半分に加圧によ
つて適用して他のカプセル殻の半分の蓋を形成さ
せそしてカプセルをパンチグする。 カプセル殻のシールの後真空を取り除くと直ち
に、下の半分は少し収縮し、他方上の半分は少し
膨張する。この方法で、パンチングの継目によつ
て殆んど同じ半分ずつに分けられるカプセルが形
成される。シエーラー及びノートン法において、
パンチングの継目はカプセル殻を正確に同じ半分
ずつに分ける。乾燥後、カプセルはそのまま使用
できる。

【図面の簡単な説明】

添付図面は、麻酔をかけそして冠状脈洞にカテ
ーテルをさし込んだ犬に対する、種々の投与形態
の活性成分の効き目を比較したグラフである。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 少なくとも下記の３成分、すなわち、 (a) ４−（2′−ニトロフエニル）−２，６−ジメチ
   ル−３，５−ジカルボメトキシ−１，４−ジヒ
   ドロピリジン １重量部、 (b) アルキレン部分に２又は３個の炭素原子を有
   し且つ平均分子量が200乃至600のポリアルキレ
   ングリコール ６乃至50重量部、及び (c) グリセリン 0.5乃至５重量部 の３成分を、不透明化剤を添加した又は添加して
   いない咬みくだき可能なゼラチンカプセル殻内に
   導入することを特徴とする冠血管拡張作用をもつ
   瞬間口中放出性舌下軟カプセル剤の製造方法。