JPS63238016A - 塩酸ニカルジピン軟カプセル剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は塩酸二カルシビン軟カプセル剤、更に詳細には
、塩酸ニカルジピンを特定の溶剤に溶解してカプセル殻
中に充填した軟カプセル剤に関する。

〔従来の技術およびその問題点〕

塩酸二カルシビンは次式 で表わされる化学名２，６−ジメチル−４−（３′−二
トロフェニル）−１，４−ゾヒドロビリシン−３，５−
ジカルボン酸−３−メチルエステル−５−β−（Ｎ−ペ
ンシル−Ｎ−メチルアミン）エチルエステルの化合物で
あり、高血圧症、脳血管改善剤（脳梗塞後遺症、脳出血
後遺症、脳動脈硬化症）として臨床において広く使用さ
れているものである。

現在、この塩酸二カルシビンの製剤としては散剤及び錠
剤が存在するにすぎない。而して、軟カプセル剤は１個
当りの薬剤の量が均一である。＃＆剤の苦味や刺激をし
ゃ断でき服用し易い、不安定な薬剤を安定に保持できる
等の徨々の利点を有するため近年との剤形をとることが
多くなってきた。しかし、軟カプセル剤とするためには
内容物は液状物であるのが好ましいが、これまで、塩酸
二カルシぎンを安定に溶解し１体内に投与された場合容
易に吸収されて充分な効果を発現する浴剤が見出されな
かったことが、塩酸二カルシビン軟カプセル剤の製造を
困難にしていた。

〔問題点を解決するための手段〕

斯かる実状において１本発明者は、上記問題点を解決せ
んと鋭意研究を行った結果５分子量２００〜６００のポ
リアルキレングリコールドアルキレングリコールの混合
溶剤が上記条件ｔ−具備した溶剤であること、韮びにカ
シセル剤皮に不透明化剤または／および紫外線吸収剤を
含有せしめて光を“遮断すれば塩酸二カルソピンを安定
−長期間保持できること。

更に塩酸ニカルジピンを舌下カプセルの形で投与し、舌
下よシ吸収させると迅速に効果が発現されるので、迅速
性が要求される狭心症の治療剤としても使用できること
を見出し。

本発明を完成した。

すなわち、本発明は、塩酸二カルシビンを分子量２００
〜６００のポリアルキレングリコール及びアルキレング
リコールの混合溶剤に溶解した内容物と、不透明化剤ま
たは／および可視部領域に吸収をもつ紫外線吸収剤を含
むカプセル剤皮とからなることを特徴とすル［ｆｆｉニ
カルゾビン軟カプセル剤を提供するものである。

本発明において、ポリアルキレングリコールとしては医
学・薬学的に許容し得る分子量２００〜６００の？リエ
チレングリコールが使用されるが、その中でも解りエチ
レングリ：ｙ　−ル２００〜ｅｏｏ、特に＄ジエチレン
グリコール４００が好ましい。また、アルキレングリコ
ールとしては医学・薬学的に許容し得る公知のものが使
用されるが、その中でもゾロピレングリコールが好まし
い。

塩酸二カルシぎンは？リアルキレ７　り１７　コールに
ある程度溶解するが、これを保存すると結晶が析出する
。従って一回の投与量に相当する量の塩酸ニカルジピン
を結晶が析出しないように溶解するには大量のポリアル
キレングリコールに溶解しなければならず、患者の服用
の難易さを考えると現実に軟カプセル剤に成形すること
は困難である。一方、塩酸二カルシぎンはアルキレング
リコ−／Ｌ／によく溶解するが、このアルキレングリコ
ールハカデセル剤皮中に移行して剤皮を溶解するため製
剤化が不可能である。

このように、ポリアルキレングリコール及びアルキレン
グリコールは、それぞれ単独では本発明の溶剤として使
用できないが、これらを一定の割合で混合すると、少量
で塩酸ニカルジピンを溶解し、しかもカプセル剤皮を破
壊しない溶剤が得られる。このためには、前リアルキレ
ングリコールとアルキレングリコールを１００：１０〜
１００：２５（重量）で混合するのが好ましい。アルキ
レングリコールの割合がこれよシ少ないと塩酸二カルソ
ビンの溶解が不充分で保存中に結晶が析出し。

またこれを超えるとカプセル剤皮を破壊し好ましくない
。

本発明軟カプセル剤の内容物は、上記混合溶剤に加温下
塩酸二カルシビンを溶解させることによって調製される
。塩酸ニカルジピンの濃度は一般に２〜１０％（重量）
が好ましい。この際グリセリン、香味剤（芳香剤）等の
調合補助剤を加えることもできる。

本発明軟カプセル剤の剤皮は公知のもの、例えば、５０
〜８０％のゼラチン、１０〜３６％のグリセリンまたは
／およびソルビトール及び７〜１５％の水を含むものが
好ましいつ 不透明化剤及び紫外線吸収剤は医学・薬学的に許可され
るものであれば何れのものも使用でき１例えば酸化チタ
ン、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄、黒色酸化鉄、炭酸カルシ
ウム等の不透明化剤；赤色２号、３号、１０２号、１０
４号、１０５号、黄色４号、５号及び天然色素等の紫外
線吸収剤が挙げられる。

塩酸二カルシビンを含む内容物のカプセル剤皮中への充
填は公知の方法によって行われ、充填後乾燥すれば本発
明の軟カシセル剤が得られる。

〔発明の効果〕

本発明は塩酸ニカルジピンを軟カプセル剤の形態とする
ことを可能にし、これによって軟カプセル剤の有する利
点を享受できると共に、舌下カプセルとして投与すれば
迅速な効果が発現するので狭心症の治療剤として使用で
きるという利点を有する。

〔実施例」 次に実施例を挙げて説明する。尚実施例中、「部」は重
量部で表示した。

実施例１ 塩酸二カルシビン２０部を表１に示す組成の溶剤に８０
℃で溶解し、温度２５　”Ｃ、湿度９０％ＲＨで３週間
放置し、結晶の析出を調べた。その結果を表１に示す。

以下余白 表１から明らかな如く、塩酸ニカルジピンを安定に溶解
させるには、ＰＥＧ１００部に対しＰＧ　１０部以上が
必要である。

実施例２ ゼラチン１００部、グリセリン３０部、水１５部よりな
る軟カプセル剤皮を使用し、これに表２に示す組成の溶
剤を充填して、カプセルの状態を調べた。その結果を表
２に示す。

以下余白 表２から明らかな如く、カブセル剤皮を侵すことなく充
填できるためにはＰＥＧ　１００部に対しＩ’Ｇが２５
以下であることが必要である。

実施例３ 塩酸二カルシビン１００ｆを、ポリエチレングリコール
４００　１３３０？とプロピレングリコール２２０２の
混液中に８０℃で攪拌しながら加えて溶解させて内容物
としたつ別に、ゼラチン１００部、グリセリン３０部。

酸化チタン１部、黄色５号タール色素０５部、水１３部
からなる剤皮ｆｔ調製した。この剤皮に内容物３３０１
ｎ９ｆライナ一式軟カシセル充填機を用いて充填して橙
色の軟カプセルを製造した。

実施例４ 塩酸ニカルジピン１００２を、ポリエチレングリコール
４００　１１００Ｆとプロピレングリコール２００ｆの
混液中に８０℃で攪拌しながら加えて溶解させて内容物
とした。

別に、ゼラチン１００部、グリセリン３０部。

ソルビトール１５部、黄色酸化鉄０１部、赤色酸化鉄０
１５部及び水１４部からなる剤皮を調製した。この剤皮
に内容物１４０１ｎ９をライナ一式軟カプセル充填機を
用いて充填して橙黄色の軟カシセルを製造した。

試験例１ 実施例３及び４で製造した軟カプセルを６０万ルツクス
・時間曝光した後の塩酸二カルシビンの残存率を調べた
０その結果は辰３のとおりであり、何れも光に対して安
定であった。

表　３ 試験例２ 固型飼料（オリエンタル酵母社製、　　ＲＣ−４）を１
日当り１００２を与えて１週間飼育した家兎ｆＣ１日絶
良させ、これに実施例３で得た軟−Ｊｙ　ｆ　セル（塩
酸二カルゾピントシテ２０ｍｇ官有）を舌下投与（Ａ群
）又は内服投与（Ｂ群）シ、また比較として市販の塩酸
ニカルジピン（２０ｍＭ　）　＠剤を内服投与した。飲
料水（水道水）は自由摂取とした。薬剤投与後一定時間
毎に心臓から採血し、高速液体クロマトグラフによシ血
漿中の塩酸ニカルジピン量を測定した。その結果を第１
図に示す。

第１図に示す如く、本発明軟カプセル剤は内服投与にお
いて錠剤と同等の効果を示し、舌下投与においては効果
が早期に発現した。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明軟カプセル剤を舌下及び内服投与、並び
に市販錠剤を内服投与したときの塩酸ニカルジピンの血
中濃度の時間的推移を示す図である。 以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、塩酸ニカルジピンを分子量２００〜６００のポリア
   ルキレングリコール及びアルキレングリコールの混合溶
   剤に溶解した内容物と、不透明化剤または／および可視
   部領域に吸収をもつ紫外線吸収剤を含むカプセル剤皮と
   からなることを特徴とする塩酸ニカルジピン軟カプセル
   剤。 ２、分子量２００〜６００のポリアルキレングリコール
   とアルキレングリコールの混合比が１００：１０〜１０
   ０：２５である特許請求の範囲第１項記載の軟カプセル
   剤。 ３、カプセル剤皮が舌下用のものである特許請求の範囲
   第１項記載の軟カプセル剤。