NO138167B - Fremgangsmaate til fremstilling av et oralt hurtigvirkende stabilt koronarmiddel - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av et oralt hurtigvirkende stabilt koronarmiddel Download PDFInfo
- Publication number
- NO138167B NO138167B NO3021/72A NO302172A NO138167B NO 138167 B NO138167 B NO 138167B NO 3021/72 A NO3021/72 A NO 3021/72A NO 302172 A NO302172 A NO 302172A NO 138167 B NO138167 B NO 138167B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- weight
- dihydropyridine
- dimethyl
- dicarbomethoxy
- nitrophenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 20
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 9
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 9
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 9
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L chembl1371409 Chemical compound [Na+].[Na+].OC1=CC=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C=CC2=C1N=NC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 OIQPTROHQCGFEF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- -1 iron oxide yellow Chemical compound 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000989 food dye Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical class OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 240000000467 Carum carvi Species 0.000 description 1
- 235000005747 Carum carvi Nutrition 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N Dehydro-L-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(=O)C1=O SBJKKFFYIZUCET-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- SBJKKFFYIZUCET-UHFFFAOYSA-N Dehydroascorbic acid Natural products OCC(O)C1OC(=O)C(=O)C1=O SBJKKFFYIZUCET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019501 Lemon oil Nutrition 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N aniline-p-carboxylic acid Natural products NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- ILRKKHJEINIICQ-UHFFFAOYSA-N azanium;6-[(11-carboxy-4,4,6a,6b,8a,11,14b-heptamethyl-14-oxo-2,3,4a,5,6,7,8,9,10,12,12a,14a-dodecahydro-1h-picen-3-yl)oxy]-5-(6-carboxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxy-3,4-dihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound N.CC1(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C)(C(O)=O)CC5C4=CC(=O)C3C2(C)CCC1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O ILRKKHJEINIICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000020960 dehydroascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011615 dehydroascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010643 fennel seed oil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000010501 lemon oil Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S206/00—Special receptacle or package
- Y10S206/828—Medicinal content
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Fremgangsmåte til fremstilling av et oralt hurtigvirkende stabilt koronarmiddel.
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av et oralt hurtigvirkende stabilt koronarmiddel som inneholder 4-(2 '-nitrofenyl)-2 ,6-dimetyl-3,5-dikarbometoksy--1,4-dihydropyridin og en polyalkylenglykol.
Anfallslignende opptredende forstyrrelser av koro-nargjennomblødningen, som klinisk manifisterer seg i form av såkalt pectangionøst anfall er en vital indikasjon, som ubetinget krever en omgående medikamentas behandling.
Da tidspunktet for opptreden av slike anfall ikke
kan forutsees må en pasient som lider av Angina pectoris ha med seg medikamenter, som muliggjør det å behandle seg selv under anfall. Disse medikamenter resp. deres tilberedningsformer, må
for å muliggjøre en hurtig og sikker selvbehandling oppfylle en rekke krav:
1. Disse medikamenters tilberedningsformer må være
av en sådan beskaffenhet at de kan inntas av pasienter på tross av begrenset handlingsevne under anfallet, sikkert og uten om-stendelige manipulasjoner. 2. Da stoffer som virker terapeutisk ved Angina pectoris, vanligvis er høyvirksomme medikamenter, som krever en nøyaktig dosering, må deres tilberedning være av en sådan beskaffenhet at det er sikret en adekvat dosering med sikkerhet. 3. Det pect-anginøse anfall foregår vanligvis med ulidelige smerter og store angstfølelser. Rent funksjonelt kan den i anfallet nedsatte gjennomblødning av hjertet ha til følge permanent beskadigelser av hjertemuskelen, som i ekstreme til-feller ville kunne føre til døden. Medikamenter som anvendes til terapi av Angina pectoris må følgelig være fullt virksomme i løpet av kort tid (i løpet av få minutter).
De under punktene 1 til 3 nevnte krav kan ikke opp-fylles ved injeksjonsoppløsninger som bare kan tilføres parente-ralt resp. ved oralt inntagende oppløsninger som bare er doser-bare i form av dråper. Parenterale selvinjeksjoner er vanskelig for den uøvede og umulig i en tilstand av pect-anginøst anfall. Oralt appliserbare oppløsninger som må doseres med dråper, kan ikke doseres tilstrekkelig nøyaktig av pasienten, som er sterkt begrenset i sin reaksjonsevne. Det består fare for overdosering.
Det er kjent at 1,4-dihydropyridin-derivater virker som koronardilatatorer og kan anvendes til behandling av overnevnte lidelse. Stoffer som hører til denne forbindelsesklasse er tungt oppløselige og fremfor, alt sterkt lysfølsomme.
Utsettes stoffene i oppløst form for dagslys, lar det seg allerede etter få minutter i UV-spektrofotometer påvise det irreversible spaltningsprodukt (2,6-dimetyl-3,5-diacetyl-4-(2'-nitrosofenyD-pyridin) . Alt etter intensiteten av det inn-virkende dagslys, spalter stoffet seg kvantitativt i et tidsrom fra 10 til 20 minutter.
Por stabilisering av 1,^-dihydropyridinenes ytterst labile' redoxsystem har man tilsatt reduksjons- og oksydasjons-middel samt redoxsystemer (f.eks. Fe II / Fe III, askorbinsyre/
dehydroaskorbinsyre), men de kan ikke oppholde den raske spaltning. Oppbevaring av stoffet og dets oppløsning i tykkveggede,
mørkebrune flasker forsinker spaltningen (når flasken er utsatt for dagslys), imidlertid lar det seg allerede etter 1 til 1^ time påvise spaltningsprodukt.
Tabletter og drasjeer (britisk patent nr. 1.173-862), som inneholder disse virksomme stoffer virker på grunn av for langsom resorbering ikke hurtig nok, således at den hrfye potens av disse forbindelser ikke fullt ut kan utnyttes. Det består altså et absolutt behov for å stille 1,4-dihydropyridiner til disposisjon i en slik form at de for på den ene side er tilstrekkelig stabilisert og på den annen side at den sterke koronar-dilatoriske virkning av disse virksomme stoffer også kan utnyttes fullt ut i praksis.
Det er videre kjent at en hurtig resorpsjon og der-med en hurtigere inntredende virkning foregår ved perlingualt tilførte legemidler (f.eks. nitroglyserin (Sollman, T., "A Manual of Pharmacology", W.B. Saunders Co., Philadelphia,, Pa. s 1957, side 63D).
Tilveiebringelse av tilberedningsformer som inneholder stabilisert 1,4-dihydropyridin og er beskaffen således at de også ved perlingual applikasjon resorberes, er følgelig et terapeutisk fremskritt.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av et stabilt, hurtigvirkende perlingualt resorbart koronarmiddel som inneholder 4-(2'-nitrofenyl)-2,6-dimetyl-3,5-dikarbometoksy-l,4-dihydropyridin og en polyalkylenglykol, idet fremgangsmåten er karakterisert ved at man under gult natriumlys i vilkårlig rekkefølge blander
1 vektdel 4-(2'-nitrofenyl)-2,6-dimetyl-3,5-dikarbometoksy-1,M-dihydropyridin, 6 til 50, fortrinnsvis 15 til 35 vektdeler polyalkylenglykol med 2 til 3 karbonatomer i alkylenrestene og en gjennomsnittsmolekylvekt fra 200 til 600, 1 til 10 vektdeler lavere alkoholer med 1 til 3 hydroksylgrupper, spesielt glycerol, 1 til 10 vektdeler vann og eventuelt ytterligere vanlige formuleringshjelpemidler og
innfyller den således dannede oppløsning i gelatinbitekapsler, som inneholder et farvestoff, som absorberer lys av bølgelengde 280 til 420 nm, spesielt næringsmiddelfarvestoffet gulorange S (Color Index 15 985) og opakiseringsmiddel, spesielt titandioksyd.
Det må anses som meget overraskende at oppløs-ningen av koronarvirksomt 1,4-dihydropyridin, som også opp-fylt i brune flasker eller ampuller allerede ved innvirkning av dagslys spaltes i løpet av kort tid sterkt til farmako-logiske, uvirksomme forbindelser er stabile i bitekapselen over flere måneder hvis hylster inneholder f.eks. titandioksyd og næringsmiddelfarvestoffet gulorange S (Color-Index 15 985).
Videre må det anses som meget overraskende at ved anvendelse av bitekapsler av et bestemt 1,4-dihydropyridin, nemlig ved 4-(2'-nitrofenyl)-2,6-dimetyl-3,5-dikarbometoksy-1,4-dihydropyridin, foregår-en meget hurtig virkningsinntreden. Dette spesielle 1,4-dihydropyridin viser nemlig overraskende en helt spesiell effekt. Det resorberes i motsetning til de andre 1,4-dihydropyridiner meget hurtig perlingualt, altså over tungen og over halsens slimhud.
Dessuten er det overraskende at det lykkes å an-bringe dette relativt tungt oppløselige stoff i en meget hurtig resorberbar, altså flytende form i en gelatin-bitekapsel, som selv på grunn av materialet er temmelig oppløsningsfølsomt.
Anvendelse av 4-(2'-nitrofenyl)-2,6-dimetyl-3,5-dikarbometoksy-1,4-dihydropyridin. ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har følgende tekniske fordeler: Denne forbindelses tilstedeværelse i et preparat som straks inntas av en pasient som lider av et hjerteanfall får en tilstrekkelig kraftig virkning til å inntre i løpet av få minutter. Doseringen er entydig da den er gitt ved den virksomme stoffmengde innen en bitekapsel. Inngivelse er meget enkel, den foregår perlingualt uten at f.eks. det på forhånd må avtelles et bestemt antall av virksomme stoff-dråper. En slik prosess bortfaller i foreliggende tilfelle uten videre, fordi det virksomme stoff er for lysfølsomt. Denne lysfølsomhet kan tas helt spesielt hensyn til når gelatinkapselen inneholder opakiseringsmidler og et ikke toksisk farvestoff som absorberer lys av bølgelengde 250 til 460 nm.
Det virksomme stoff som skal anvendes, ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er det kjente 4-(2<1->nitrofenyl)-2,6-dimetyl-3,5-dikarbometoksy-l,4-dihydropyridin (sammenlign britisk patent nr. 1.173-862) med formel
De ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendte polyalkylenglykoler er likeledes kjent. De har en gjennomsnittlig molekylvekt på 200 til MOOO. Fortrinnsvis anvender man polyetylen og/eller polypropylenglykol med en gjennomsnittsmolekylvekt fra 300 til 600 (f.eks. polyglykoler (Hoechst), "Lutrol 9" (BASF), "Polydioler" (Hiils), "Carbovoks" (Union Carbide)).
De ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendte lavere alkoholer med 2 til 8 karbonatomer og 1 til 3 hydroksylgrupper er likeledes kjent. Fortrinnsvis anvender man glyserol, propylenglykol eller butylenglykol.
Som ytterligere formuleringshjelpemiddel lar det seg anvende smakstoffer (aromaer) eller eterisk olje, fortrinnsvis
.peppermynteolje, fenikkelolje, anilolje, karveolje, sitronolje eller eukalyptusolje, søtningsmiddel, f.eks. saccharin resp. saccharin-/natriumcyklamat, glycyrrhizinsyre-ammoniumsalt. De ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendte kapsler er bitekapsler som består av en gelatinhylse, som i bruksferdig tilstand inneholder 54 til 80$ gelatin, 10 til ~$ 6% glyserol og 7 til 15% vann og 0,5 til 5% opakiseringsmiddel som titandioksyd, jernoksyder som jernoksydgul, jernoksydrød, jernoksydbrun eller kalsiumkarbonat, men fortrinnsvis titandioksyd og farvestoffet gulorange S. Fremstillingen av gelatinmassen for kapselhylsen foregår ved at man i første rekke sammenblander 40 til 66% ren gelatin med 8 til J>6% glyserol (eller sorbit) og 22 til 34% vann og lar det svelle noen tid. Deretter smeltes massen ved ca. 60°C blærefri, opakiseringsmidlet og farvemidlet gulorange S (Color-Index 15985) og eventuelt dessuten konserver-ingsmiddel (f.eks. p-aminobenzosyreester, sorbinsyre, benzylalko-hol osv.) innarbeides homogent.
Fremstillingen av preparatets kapselinnhold ved' fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen foregår ved at man oppløser 4-(2'-nitrofenyl)-2,6-dimety1-3,5-dikarbometoksy-1,4-dihydropyridin i den lavere alkohol .og polyalkylenglykolen under svak oppvarming og omrøring i fravær av ovennevnte bølgelengde. Påfyllingen i gelatinkapsler foregikk etter kjente fremgangs-måter, f.eks. med Scherer-, Leiner-, Norton- eller Accogel-maskiner. Etter påfylling tørkes kapslene og er da bruksferdige.
Applikasjonen av bitekapselen fremstilt ifølge oppfinnelsen foregår ved perlingual resorpsjon.
Den følgende figur viser den meget hurtige virkningsinntreden ved perlingual resorpsjon, spesielt sammenlignet med en peroral applikasjon av det samme virksomme stoff som anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen, men blandet i tragant.
Sammenligning av forskjellige applikasjonsformer. Forsøk på narkotiserte hjertesinuskateteriserte hunder.
1 mg/kg perlingualt (bitekapsel)
Å A 1 mg/kg pr. os (tragant)
Middelverdi av hver gang 5 forsøk.
På figuren er det vist virkningen av det virksomme stoff som anvendes ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen i forskjellige applikasjons former på narkotiserte, hjertesinuskateteriserte hunder. Det ble målt økningen av oksygentrykket i koro-narvenøst blod etter 1 mg/kg virksomt stoff anvendt ved fremgangs- . måten ifølge oppfinnelsen perlingualt (innhold av gelatin-bitekapsel, glyserolpolyetylenglykol-vannblanding) sammenlignet med 1. mg/kg virksomt stoff anvendt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen applisert i maven (mikronisert stoff i tragant). Det dreier seg hver gang om middelverdier av 5 forsøk.
Kurven viser tydelig den omgående virkningsinntredén etter perlingual applikasjon. Etter 5 minutter er maksimalverdien tilnærmet nådd, mens etter applikasjon i maven er oksygentrykket først øket etter 60 minutter til samme verdi. En applikasjon av det virksomme stoff i fast formulering, som tabletter, drasjeer eller lignende viser ennu ugunstigere verdier.
Det tidsmessige forløp av den fotokjemiske spaltning av det virksomme stoff i etanolisk oppløsning ved bestråling med lys av bølgelengde 360 nm er gjengitt i tabellen.
Eksempel for fremstiIling'av fyllingen av de øye-blikkelig oralt frigjørbare kapsler ( porsjon på 100 liter).
94,21 kg polyetylenglykol med en gjennomsnittlig molekylvekt på 400 oppvarmes til en temperatur på 80°C. 2,94 kg 4-(2'-nitrofenyl)-2,6-dimety1-3,5-dikarbometoksy-l,4-dihydropyridin (virksomt stoff) tilsettes og oppløses under omrciring og blandingen avkjøles til 35°C. Deretter tilsettes 0,15 kg krystallinsk saccharin natriumsalt, 10,0 kg destillert vann,
6,0 kg glycerol og 0,2 kg peppermynteolje (ekstra sterk) under omrøring og avkjøles til 20°C. Blandingen filtreres under trykk gjennom cellulosefilteret. Fremgangsmåten utføres under gult natriumlys. Den fremstilte oppløsning som er klar til å fylles i kapsler har en pH-verdi på 5-7.
Sammensetning pr. kapsel:
Påfylling:
Mykgelatin (Scherer) tyggekapsler
Kapselformat: 6 minimums oblong
Kapselfarve: orange etter spesiell resept.
Claims (1)
- Fremgangsmåte til fremstilling av et stabilt, hurtig virkende perlingualt resorberbart koronarmiddel som inneholder 4-(2<1->nitrofenyl)-2,6-dimety1-3,5-dikarbometoksy-1,4-dihydropyridin og en polyalkylenglykol, karakterisert v e'd' at man under gult natriumlys i -ønskelig rekkefølge blander1 vektdel 4-(2'-nitrofeny1)-2,6-dimety1-3,5-dikarbometoksy-1,4-dihydropyridin, 6 til 50, fortrinnsvis 15 til 35 vektdeler polyalkylenglykol med 2 til 3 karbonatomer i alkylenresten og en gjennomsnittlig molekylvekt fra 200 til 600, 1 til 10 vektdeler lavere alkoholer med 1 til 3 hydroksylgrupper, spesielt glycerol, 1 til 10 vektdeler vann og eventuelt ytterligere vanlige formuleringshjelpemidler og innfyller den således dannede oppløsning i gelatinbitekapsler som inneholder et farvestoff som absorberer lys av en bølgelengde 280 til 420 nm, spesielt næringsmiddel-arvestoffet gulorange S (Color Index 15 985) og opakiseringsmiddel, spesielt titandioksyd .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2142316 | 1971-08-24 | ||
| DE19722209526 DE2209526C3 (de) | 1972-02-29 | 1972-02-29 | Coronartherapeutlkum in Form von Gelatine-BeiBkapseln |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO138167B true NO138167B (no) | 1978-04-10 |
| NO138167C NO138167C (no) | 1978-07-26 |
Family
ID=25761638
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO3021/72A NO138167C (no) | 1971-08-24 | 1972-08-23 | Fremgangsmaate til fremstilling av et oralt hurtigvirkende stabilt koronarmiddel. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3784684A (no) |
| JP (2) | JPS5434048B2 (no) |
| KR (1) | KR780000433B1 (no) |
| BE (1) | BE787951A (no) |
| BG (1) | BG27728A3 (no) |
| CA (1) | CA981582A (no) |
| CY (1) | CY918A (no) |
| DD (1) | DD99729A5 (no) |
| DK (1) | DK130628B (no) |
| EG (1) | EG10633A (no) |
| ES (1) | ES406047A1 (no) |
| FI (1) | FI53922C (no) |
| FR (1) | FR2150848B1 (no) |
| GB (1) | GB1362627A (no) |
| HK (1) | HK44877A (no) |
| IE (1) | IE36891B1 (no) |
| IL (1) | IL40165A (no) |
| KE (1) | KE2756A (no) |
| LU (1) | LU65929A1 (no) |
| MY (1) | MY7800003A (no) |
| NL (1) | NL176836C (no) |
| NO (1) | NO138167C (no) |
| RO (1) | RO88521B (no) |
| SG (1) | SG34877G (no) |
| SU (1) | SU432703A3 (no) |
Families Citing this family (89)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU432703A3 (no) * | 1971-08-24 | 1974-06-15 | Фридрих Боссерт, Вульф Фатер, Курт Бауер | |
| ZA725808B (en) * | 1971-08-24 | 1973-05-30 | Bayer Ag | A coronary agent in special form and processes for its manufacture |
| US4198391A (en) * | 1973-07-20 | 1980-04-15 | R. P. Scherer Ltd. | Pharmaceutical compositions |
| GB1481411A (en) * | 1973-07-20 | 1977-07-27 | Scherer Ltd R | Pharmaceutical compositions |
| BE825842A (fr) * | 1974-02-22 | 1975-08-21 | Compositions pharmaceutiques comprenant de la digoxine | |
| US4002718A (en) * | 1974-10-16 | 1977-01-11 | Arnar-Stone Laboratories, Inc. | Gelatin-encapsulated digoxin solutions and method of preparing the same |
| US4056610A (en) * | 1975-04-09 | 1977-11-01 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Microcapsule insecticide composition |
| JPS52151724A (en) * | 1976-06-07 | 1977-12-16 | Takeda Chem Ind Ltd | Hard shell gelatin capsule |
| GB1579818A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-26 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Nifedipine-containing solid preparation composition |
| JPS5484023A (en) * | 1977-12-19 | 1979-07-04 | Teijin Ltd | Soft capsule containing active vitamin d3, and its preparation |
| JPS5522631A (en) * | 1978-08-07 | 1980-02-18 | Ota Seiyaku Kk | Readily absorbable nifedipine preparation |
| JPS5522645A (en) * | 1978-08-07 | 1980-02-18 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Soft capsule for encapsulation of light-unstable compound |
| US5264446A (en) * | 1980-09-09 | 1993-11-23 | Bayer Aktiengesellschaft | Solid medicament formulations containing nifedipine, and processes for their preparation |
| US4366145A (en) * | 1981-06-24 | 1982-12-28 | Sandoz, Inc. | Soft gelatin capsule with a liquid ergot alkaloid center fill solution and method of preparation |
| JPS5939827A (ja) * | 1982-08-27 | 1984-03-05 | Nitto Electric Ind Co Ltd | 医療用外用部材 |
| DE3307353C2 (de) * | 1983-03-02 | 1985-01-31 | R.P. Scherer GmbH, 6930 Eberbach | Polyethylenglykolhaltige Weichgelatinekapsel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| GB8305693D0 (en) * | 1983-03-02 | 1983-04-07 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
| DE3307422A1 (de) * | 1983-03-03 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fluessigzubereitungen von dihydropyridinen, ein verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung bei der bekaempfung von erkrankungen |
| US4832952A (en) * | 1983-07-07 | 1989-05-23 | American Home Products Corporation | Pharmaceutical composition containing a liquid lubricant |
| US4777048A (en) * | 1983-07-07 | 1988-10-11 | American Home Products Corporation | Pharmaceutical composition containing a liquid lubricant |
| US4620974A (en) * | 1983-07-07 | 1986-11-04 | American Home Products Corporation | Pharmaceutical composition containing a liquid lubricant |
| ATE33348T1 (de) * | 1983-11-30 | 1988-04-15 | Siegfried Ag | Coronartherapeutikum in form von weichgelatinekapseln. |
| DE3419129A1 (de) * | 1984-05-23 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Nifedipinpraeparate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3419130A1 (de) * | 1984-05-23 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Nifedipinkombinationspraeparate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5266581A (en) * | 1984-07-04 | 1993-11-30 | Bayer Aktiengesellschaft | Solid composition containing dihydropyridine, PVP and PVPP |
| EP0175671A1 (de) * | 1984-08-23 | 1986-03-26 | Kuhlemann & Co. | Pharmazeutische Zubereitung sowie Verfahren zum Darreichen dieser pharmazeutischen Zubereitung |
| DE3438830A1 (de) * | 1984-10-23 | 1986-04-30 | Rentschler Arzneimittel | Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3532129A1 (de) * | 1985-09-10 | 1987-03-12 | Bayer Ag | Ss-carotin enthaltende gelatine |
| GB8522453D0 (en) * | 1985-09-11 | 1985-10-16 | Lilly Industries Ltd | Chewable capsules |
| DE3544692A1 (de) * | 1985-12-18 | 1987-06-19 | Bayer Ag | Dihydropyridinspray, verfahren zu seiner herstellung und seine pharmazeutische verwendung |
| US4689233A (en) * | 1986-01-06 | 1987-08-25 | Siegfried Aktiengesellschaft | Coronary therapeutic agent in the form of soft gelatin capsules |
| US4656028A (en) * | 1986-06-24 | 1987-04-07 | Norcliff Thayer Inc. | Encapsulated antacid |
| DE3636123A1 (de) * | 1986-10-23 | 1988-05-05 | Rentschler Arzneimittel | Arzneizubereitungen zur oralen verabreichung, die als einzeldosis 10 bis 240 mg dihydropyridin enthalten |
| DE3639418A1 (de) * | 1986-11-18 | 1988-06-09 | Forschungsgesellschaft Rauchen | Nikotinhaltiges mittel |
| GB8629761D0 (en) * | 1986-12-12 | 1987-01-21 | Harris Pharma Ltd | Capsules |
| EP0272336B1 (de) * | 1986-12-18 | 1991-10-23 | Kurt H. Prof. Dr. Bauer | Gegenüber Lichteinfluss stabilisiertes Nifedipin-Konzentrat und Verfahren zu seiner Herstellung |
| DE3714402A1 (de) * | 1987-04-30 | 1988-11-10 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Arzneimittelformulierung |
| DE3738236A1 (de) * | 1987-11-11 | 1989-05-24 | Euro Celtique Sa | Beisskapsel |
| US4954346A (en) * | 1988-06-08 | 1990-09-04 | Ciba-Geigy Corporation | Orally administrable nifedipine solution in a solid light resistant dosage form |
| US4935243A (en) * | 1988-12-19 | 1990-06-19 | Pharmacaps, Inc. | Chewable, edible soft gelatin capsule |
| CA2056032A1 (en) * | 1990-11-29 | 1992-05-30 | Minoru Aoki | Hard capsule preparation |
| US5431916A (en) * | 1993-04-29 | 1995-07-11 | The Procter & Gamble Company | Pharmaceutical compositions and process of manufacture thereof |
| US6726930B1 (en) | 1993-09-09 | 2004-04-27 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5773025A (en) * | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US5641512A (en) * | 1995-03-29 | 1997-06-24 | The Procter & Gamble Company | Soft gelatin capsule compositions |
| AU2190697A (en) * | 1996-04-12 | 1997-11-07 | Flemington Pharmaceutical Corporation | Buccal polar spray or capsule |
| US6093420A (en) | 1996-07-08 | 2000-07-25 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs |
| JP4730985B2 (ja) * | 1997-09-10 | 2011-07-20 | 武田薬品工業株式会社 | 安定化された医薬製剤 |
| US20040136915A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-15 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing atropine |
| US20050180923A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-08-18 | Dugger Harry A.Iii | Buccal, polar and non-polar spray containing testosterone |
| US20030095926A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the gastrointestinal tract or urinary tract |
| US20030082107A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-01 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating an infectious disease or cancer |
| US20030185761A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-10-02 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain |
| US20040136914A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-15 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing ondansetron |
| US20030095927A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating muscular and skeletal disorders |
| US7632517B2 (en) * | 1997-10-01 | 2009-12-15 | Novadel Pharma Inc. | Buccal, polar and non-polar spray containing zolpidem |
| US20090162300A1 (en) * | 1997-10-01 | 2009-06-25 | Dugger Iii Harry A | Buccal, polar and non-polar spray containing alprazolam |
| US20030095925A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating metabolic disorders |
| WO1999016417A1 (en) | 1997-10-01 | 1999-04-08 | Flemington Pharmaceutical Corporation | Buccal, polar and non-polar spray or capsule |
| US20040141923A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing alprazolam |
| US20050281752A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-12-22 | Dugger Harry A Iii | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system |
| US20040136913A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-15 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing sumatriptan |
| US20050163719A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-07-28 | Dugger Harry A.Iii | Buccal, polar and non-polar spray containing diazepam |
| US20030077227A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system |
| US20050287075A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-12-29 | Dugger Harry A Iii | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain |
| US20030190286A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-10-09 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating allergies or asthma |
| US20030077229A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing cardiovascular or renal drugs |
| US20030077228A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating endocrine disorders |
| US20050002867A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-01-06 | Novadel Pharma Inc. | Buccal, polar and non-polar sprays containing propofol |
| US6056977A (en) * | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
| US20030102246A1 (en) * | 1999-03-20 | 2003-06-05 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Method for improving the stability of stored and/or used light-sensitive therapeutic systems or components thereof |
| WO2001015702A1 (fr) | 1999-08-31 | 2001-03-08 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Capsules molles |
| NZ511900A (en) * | 1999-09-30 | 2003-06-30 | Penwest Pharmaceuticals Co | Sustained release matrix systems for highly soluble drugs |
| WO2002087543A1 (en) * | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Biozone Laboratories, Inc. | Sustained release formulations for nifedipine, dextromethorphan, and danazol |
| US20030070679A1 (en) * | 2001-06-01 | 2003-04-17 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Capsules containing inhalable tiotropium |
| JP4995407B2 (ja) | 2002-04-25 | 2012-08-08 | バナー ファーマキャップス， インコーポレーテッド | 咀嚼可能なソフトカプセル |
| WO2003094897A1 (fr) * | 2002-05-09 | 2003-11-20 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Capsule souple photostabilisee |
| DK1944029T3 (da) * | 2005-10-31 | 2012-01-23 | Kowa Co | Farmaceutisk præparat med fremragende fotostabilitet |
| CA2649895C (en) * | 2006-04-19 | 2013-03-26 | Novadel Pharma Inc. | Stable hydroalcoholic oral spray formulations and methods |
| US20080171089A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-17 | Blondino Frank E | Stable anti-nausea oral spray formulations and methods |
| AU2008251370A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Novadel Pharma Inc. | Anti-insomnia compositions and methods |
| US7985325B2 (en) * | 2007-10-30 | 2011-07-26 | Novellus Systems, Inc. | Closed contact electroplating cup assembly |
| US8497303B2 (en) * | 2008-01-18 | 2013-07-30 | Dow Global Technologies Llc | Method to enhance aqueous solubility of poorly soluble actives |
| CN106344533A (zh) * | 2009-01-29 | 2017-01-25 | 大日本住友制药株式会社 | 具有内核的口腔崩解片剂 |
| CN102160872A (zh) | 2010-02-23 | 2011-08-24 | 天津天士力制药股份有限公司 | 复方丹参滴丸胶囊 |
| TWI571257B (zh) * | 2011-02-23 | 2017-02-21 | Tasly Pharmaceutical Group Co | Capsule preparation |
| ES2895161T3 (es) | 2018-05-14 | 2022-02-17 | Capsugel Belgium Nv | Cápsulas con opacificante |
| AU2019285170A1 (en) | 2018-06-14 | 2021-01-28 | Astrazeneca Uk Limited | Methods for lowering blood pressure with a dihydropyridine-type calcium channel blocker pharmaceutical composition |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2870061A (en) * | 1956-11-08 | 1959-01-20 | Mead Johnson & Co | Concentrates of dialkyl sulfosuccinates |
| US3155587A (en) * | 1963-01-23 | 1964-11-03 | American Cyanamid Co | Stable liquid preparations of 7-chlorotetracycline |
| DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
| SU432703A3 (no) * | 1971-08-24 | 1974-06-15 | Фридрих Боссерт, Вульф Фатер, Курт Бауер |
-
1972
- 1972-08-14 SU SU1820018A patent/SU432703A3/ru active
- 1972-08-19 BG BG7221232A patent/BG27728A3/xx unknown
- 1972-08-21 US US00282476A patent/US3784684A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-08-21 IL IL40165A patent/IL40165A/xx unknown
- 1972-08-21 EG EG341/72A patent/EG10633A/xx active
- 1972-08-22 DD DD165182A patent/DD99729A5/xx unknown
- 1972-08-22 FI FI2317/72A patent/FI53922C/fi active
- 1972-08-22 LU LU65929A patent/LU65929A1/xx unknown
- 1972-08-22 RO RO72017A patent/RO88521B/ro unknown
- 1972-08-22 CA CA149,949A patent/CA981582A/en not_active Expired
- 1972-08-22 IE IE1151/72A patent/IE36891B1/xx unknown
- 1972-08-23 NO NO3021/72A patent/NO138167C/no unknown
- 1972-08-23 GB GB3922672A patent/GB1362627A/en not_active Expired
- 1972-08-23 CY CY918A patent/CY918A/xx unknown
- 1972-08-23 ES ES406047A patent/ES406047A1/es not_active Expired
- 1972-08-23 DK DK417572AA patent/DK130628B/da not_active IP Right Cessation
- 1972-08-24 BE BE787951A patent/BE787951A/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-08-24 FR FR7230198A patent/FR2150848B1/fr not_active Expired
- 1972-08-24 KR KR7201276A patent/KR780000433B1/ko active
- 1972-08-24 NL NLAANVRAGE7211565,A patent/NL176836C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-08-24 JP JP8414772A patent/JPS5434048B2/ja not_active Expired
-
1977
- 1977-08-16 KE KE2756A patent/KE2756A/xx unknown
- 1977-09-01 HK HK448/77A patent/HK44877A/xx unknown
- 1977-12-31 SG SG348/77A patent/SG34877G/en unknown
-
1978
- 1978-03-16 JP JP2936178A patent/JPS53121921A/ja active Pending
- 1978-12-30 MY MY3/78A patent/MY7800003A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG27728A3 (en) | 1979-12-12 |
| ES406047A1 (es) | 1981-08-16 |
| SU432703A3 (no) | 1974-06-15 |
| MY7800003A (en) | 1978-12-31 |
| US3784684A (en) | 1974-01-08 |
| BE787951A (fr) | 1973-02-26 |
| DK130628C (no) | 1975-08-25 |
| IL40165A0 (en) | 1972-10-29 |
| JPS5434048B2 (no) | 1979-10-24 |
| DK130628B (da) | 1975-03-17 |
| JPS4828621A (no) | 1973-04-16 |
| FR2150848B1 (no) | 1976-04-16 |
| CA981582A (en) | 1976-01-13 |
| IE36891B1 (en) | 1977-03-16 |
| IL40165A (en) | 1975-03-13 |
| RO88521A (ro) | 1987-04-30 |
| DD99729A5 (no) | 1973-08-20 |
| CY918A (en) | 1977-12-23 |
| JPS53121921A (en) | 1978-10-24 |
| KE2756A (en) | 1977-10-14 |
| NL7211565A (no) | 1973-02-27 |
| NL176836C (nl) | 1985-06-17 |
| FR2150848A1 (no) | 1973-04-13 |
| FI53922C (fi) | 1979-09-07 |
| IE36891L (en) | 1973-02-24 |
| GB1362627A (en) | 1974-08-07 |
| RO88521B (ro) | 1987-05-01 |
| HK44877A (en) | 1977-09-09 |
| LU65929A1 (no) | 1973-01-15 |
| NL176836B (nl) | 1985-01-16 |
| NO138167C (no) | 1978-07-26 |
| FI53922B (fi) | 1978-05-31 |
| KR780000433B1 (en) | 1978-10-14 |
| SG34877G (en) | 1987-04-03 |
| EG10633A (en) | 1976-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO138167B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av et oralt hurtigvirkende stabilt koronarmiddel | |
| AU678858B2 (en) | Controlled release potassium dosage form | |
| US20060003010A1 (en) | Pharmaceutical formulations for the safe administration of drugs used in the treatment of drug addiction and processes for obtaining the same | |
| NO840770L (no) | Vaesketilbredninger av dihydropyridiner, en fremgangsmaate til deres fremstilling, samt deres anvendelse til bekjempelse av sykdommer | |
| JPS62501845A (ja) | 制御放出塩化カリウム | |
| US4209505A (en) | Pilocarpine mouthwash for dry mouth relief | |
| US4387093A (en) | Arthritis treatment | |
| KR880005933A (ko) | 비타민 b6-함유 약제학적 제제 | |
| RU2143906C1 (ru) | Применение диметикона для лечения афт и стоматита | |
| JP2020519683A (ja) | 病原性感染の処置のための組成物及び処置手順 | |
| CS199202B2 (en) | Method of producing gelatine capsules to be bitten up | |
| KR940013503A (ko) | 동맥경화증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 | |
| JPS58113126A (ja) | 瞬間口中放出性舌下軟カプセル剤の製造方法 | |
| RU2005114398A (ru) | Пролекарство целекоксиба | |
| US4650668A (en) | Composition for relieving toothache pain and other forms of intense pain | |
| US2683106A (en) | Analgesic composition | |
| EP0267442B1 (en) | Tetrazolylquinazolinones as anti-hyperuricemic agents | |
| US4978533A (en) | Liquid nifidipine composition | |
| US20040005354A1 (en) | Oral trimethobenzamide formulations and methods | |
| US4385064A (en) | Method for treating sickle cell anemia | |
| Berstad et al. | Intestinal absorption of calcium from three commercial calcium preparations in man | |
| JPS63238016A (ja) | 塩酸ニカルジピン軟カプセル剤 | |
| US3755567A (en) | Method for treating alcoholism | |
| JPH10152439A (ja) | フマル酸ケトチフェン含有医薬組成物 | |
| RU2045268C1 (ru) | Противогистаминное и антиаллергическое средство и способ приготовления глутамината хинуклидил-3-дифенилкарбинола в виде раствора для инъекций |