JPS58113126A - 瞬間口中放出性舌下軟カプセル剤の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は冠面管活性を有する（　Ｃ０ｒ（１１１ａｒｙ
ａｃｔ　ｉＶＯ）化合物、すなわら４−（２”−二トロ
フェニル）−２，６−シメチルー３．５−ジヵルボメト
キシー１．４−ジヒドロピリジンを含有する冠血管拡張
作用をも゛つ瞬間口中放出性舌下軟カプセル剤の製造方
法に関する。

発作に似ており且つ所謂狭心性発作の形でそれ自体臨床
的に究明されている冠面管の血行の障害は、緊急の薬剤
処置を必要と１−る生体の兆候である。

そのような発作が起る時間は予測することができないの
で、狭心症を病んでいる患者は、発作が起った際に自分
で処置できるように薬剤を所持していなければならない
。これらの薬剤および製剤の形態は、患者自身が迅速且
つ確実に処置することができるにうにあらゆる種類の要
求に合ったものでな（プればならない。例えば、 （Ａ）これらの薬剤の製剤の形態は、発作中の患者の限
られた行動能力にもかかわらず、患者が確実目つ容易に
服用できるものでなければならない。

（１３）狭心弁の治療に役立つ物質は、一般に正確な投
薬を必要とする高活性薬剤であるので、その製剤の形態
は適量の投薬ｍが確保されるのにふされしいものでなけ
ればならない。

１）狭心症の発作には通常耐えられない苦痛および極度
の不安感が伴う。機能的には、発作中の心臓の面付が減
るど、極端な場合には死に至ることもある心筋に対する
永久的な損傷が生ずることがある。従って、狭心症の治
療に使用される薬剤は、最短の可能な時間内（数分以内
）に充分に効くものでな【ノればならない。

上記（Ａ）乃至（Ｃ）項に掲げた必要事項は、非経口的
にのみ投与することのできる注射溶液、或いは点滴薬の
形態でのみ経口投与することのできる溶液によっては達
成することができない。慣れていない患者にとって、非
経口的に自己注入することは困難でありそして狭心症の
発作中は不可能である。点滴薬の形態で服用しな（プれ
ばならない経口投与用の溶液状の各投薬間は、反応に対
する能力が非常に制限されている患者にとって、充分正
確に決定することができない。過剰投薬の場合には危険
がある。

１．４−ジヒドロピリジン誘導体が冠面管拡張剤として
作用し、そして上記の病気の処置に使用出来ることは既
に知られている。この群に属づる化合物は難溶解性で目
つ極めて光−感受性である。

溶解した状態のＬ記物質、すなわら４−（２”−二トロ
フェニル）−２’、６−シメチルー３，５−ジカルボメ
トキシー１．４−ジヒドロピリジンを日光に曝すと、下
記 で示される不可逆的分解生成物（４−（２′−ニトロソ
フェニル）−２，６−シメチルー３．５−ジカルボメト
キシービリジン）が、僅か数分後にＬＪ　Ｖ分光光度計
により検出することができるようになる。日光の強さに
依存して、この物質は１０乃至２０分間に亘って定量的
に分解する。

該分解生成物は冠面管拡張作用を有しておらず、さらに
注目すべきことに、この分解生成物は該１゜４−ジヒド
ロピリジン誘導体の投与後の代謝産物としては見い出す
ことができず、体外で光の影響下でのみ形成されるもの
である。

１．４−ジヒドロピリジン誘導体の上記分解生成物への
レドックス反応は非常に起りやすく、これを明止するた
め、連れ剤、酸化剤又はレドックス系（例えばＦｅ　Ｉ
Ｉ／Ｆｅ　Ｎ、アスコルビン酸／デヒドロアスコルビン
酸）を添加しても迅速な分解を停止することができない
。該１．４一ジヒドロピリジン誘導体およびその溶液を
厚い暗褐色のビンに貯蔵すると、（ビンを日光に曝した
時）分５− 解を遅くすることができるが、しかしながら数時間模に
分解生成物はやはり検出され得る。

これらの活性成分を錠剤または糖衣丸に製剤したちのく
英国特許第１１７３８６２号明細書参照）は吸収が非常
に遅いため、余り効き目がはやくなく、従って、これら
化合物がもっている高い活性を十分に発揮させることが
できない。

従って、１，４−ジヒドロピリジン誘導体が十分に安定
化され且つこの化合物の顕著な冠面管拡張作用を実際上
充分に発揮させることができる形態で、１．４−ジヒド
ロピリジン誘導体を提供することが切迫した要望である
。

舌下投与された薬剤は迅速に吸収され、非常に効ぎ目が
はやいこともまた公知である（例えば二トロクリセ’）
ン＞　　Ｃ３ｏ１１ｔｎａｎ、　王、　、“ＡＭａ−ｎ
ｕａｌ　ｏｆ、　Ｐ　ｂａｒｍａｃｏｌｏｇｙ”Ｗ　、
　Ｂ　、　Ｓ　ａｕｎｄｅｒｓＣｏ、　　、　　ｐｈｉ
ｌａｄｅｌｐｈｉａ　、　Ｐａ　、　、１９５．７年、
６３１頁）。

従って、安定化された１、４−ジヒドロピリジ６− ン誘導体を含有し且つそれらを舌Ｔ投！１した場合にも
吸収されるようにつくられた製剤の形態は治療学士大き
な進歩である。

今回、褐色のビン又はアンプルに入れた時でさえも、日
光に曝すと極めて短時間のうちに実質的に分解して、薬
物学的に不活性な化合物となる冠血管活性をもつ１．４
−ジヒドロピリジン誘導体の溶液が、げラチンと不透明
化剤及び食品染料を含有するカブヒル酸（ｓｈｅｌｌ　
）中ではかなり長期に亘って安定であることを見出した
。

また、（ａ）特定の冠血管活性を有り６１．４−ジヒド
ロピリジン誘導体、すなわち’１（２＝−二トロフェニ
ル）−２，６−ジメチル−３，５−ジカルボメトキシ−
１，４−ジヒドロピリジン１重量部を、 （ｂ）フルキレン部分に２又は３個の炭素原子を有し且
つ平均分子量が２００乃至６００のポリアルキレングリ
コール６乃￥５０重一部、好ましくは１５乃至３５重鏝
部及び （Ｃ）２乃至４個の炭素原子を含有しＵつ１乃至３個の
ヒドロキシル基を有りる低級アルコール０．５乃至５重
吊部 を含有する特定の溶媒系に溶解した液状組成物は、上記
１．４−ジヒドロピリジン誘導体（活性成分）が僅かに
可溶性の物質であるにも拘らず極めて迅速に吸収され得
る液体が生成し、しかも該活性成分及び上記溶媒系を含
有するカプセル剤に舌下的に投与リ−る、ずなわら舌及
び咽頭の粘膜を通して投与すると、該活性成分が非常に
迅速に吸収され且つ該活性成分の作用が非常に迅速に現
われることが見出された。

従って、本発明によれば、少な（ども下記の３成分、す
なわち、 （ａ）４−　（２′−ニトロフェニル）−２，６〜ジメ
ヂル−３，５−ジカルボメトキシ−１、４−ジヒドロピ
リジン　１重州部、　　　　へ１１１ （ｂ）アルキレン部分に２又は３個の炭素原子　　　　
　、ｌを有し且つ平均分子量が２００乃至６００のポリ
アルキレングリコール　６乃至５０重間部、及び （Ｃ）２乃至４個の炭素原子を含有し且っ１乃至３個の
ヒドロキシル基を有する低級アルコール０．５乃至５重
量部 の３成分を、ゼラチン、不透明化剤及び食品染料を含有
する咬みくだき可能な殻をもつカプセル内に導入するこ
とを特徴とする冠血管拡張作用をもつ瞬間口中放出性舌
下軟カプセル剤の製造方法が提供される。

上記の「瞬間口中放出性軟カプセル剤Ｊ（ｉｎｓ−ｔａ
ｎｔ　ｏｒａｌ−ｒｅｌｅａｓｅ　５ｏｆｔ　ｃａｐｓ
ｕｌｅ）なる表現は、特定の秤量された量の流動性薬剤
組成物を含有する一般にゼラチン性の軟カプセル剤を意
味し、患者がこのカプセル剤を咬みくだくと、それによ
ってこのカプセル剤の内容物が患者の口の中に放出され
、そこから薬剤が患者の身体に直ちに吸収される。

９− 前記カプセル殻への各種成分の充填は常法に従って行な
うことができる。例えば、上記活性成分（ａ）をいずれ
かの順序でポリアルキレングリコール（ｂ）および低級
アルコール（Ｃ）と混合し、そして場合により他の常用
の調合補助剤を添加し、この混合物をその酸中にゼラチ
ン、不透明化剤および食品染料例えばゲルブオレンジ−
８（Ｇｅｌｂｏｒ−ａｎｇ−８）（カラー・インデック
スＮｏ、１５９８５）を含有する咬み（だき可能なカプ
セル殻中に充填することによりつくられる。

４−（２′−二トロフェニル）−２，６−シメチルー３
．５−ジカルボメトキシー１．４−ジヒドロピリジンを
含有する本発明のカプセル剤は次の如き利点を示す二本
カプセル剤は心臓発作の際でも患者が自分自身で直ちに
服用することができ、しかも数分以内に効き目が現われ
る。また、該瞬間口中放出性カプセル剤中に含まれる上
記活性成分の鯖は固定されているので、投薬に関して何
ら危険がない。しかも、投与が極めてＦＩｌｉｌＪであ
るニー　１０− 投与は舌下投与によって行なわれ、従って例えば最初に
活性成分を含有する点滴薬の液滴の数をかぞえる必要性
がない。活性成分は非常に光−感受性であるため、その
ような処方はこの場合には全く不可能である。

この光−感受性は、ゼラチンを含有するカプセル殻に、
白色又は有色の不透明化剤および良品染料を含有せしめ
る場合に、特に対処することができる。

本発明に従いカプセル剤に含ませる活性成分は、公知の
式 の４−（２′−二１−口フェニル）−２，６−シメチル
ー３．５−ジカルボメトキシー１，４−ジヒドロピリジ
ンである（英国特許明細書第１１７３８６２号参照）。

本発明に従って用いられるポリアルキレングリコールも
また同様に公知である。それらは２００乃至６００の平
均分子量を有する。３００乃至６００の平均分子量を有
するポリエチレングリコールおよび／またはポリプロピ
レングリコール〔例え。よボ１．グ１．っ−７，（、。

。。ｈｓｔ）　、）ｕ　ｈ。−７，９■（Ｌ　ｕｔｒｏ
ｌ　９■）（ＢＡＳＦ＞、ボリジＡ−ル■（Ｐ　ｏｌｙ
ｄｉｏｌｓ■）（１」旧ｓ）、カーボワックス■（Ｃａ
ｒｂＯＷａＸ■）（（〕ｎ１ｏｎ　　Ｃａｒｂｉｄｅ）
　）を用いることが好ましい。中でもポリエチレングリ
コールが特に好適である。

本発明に従って用いられる２乃至４個の炭素原子および
１乃至３個のヒドロキシル基を有する低級アルコールも
また同様に公知である。グリセリン、プロピレングリコ
ールまたはブチレングリコールを用いることが好ましい
。中でもグリセリンが好適である。

更に必要に応じて配合しつる調合補助剤として次のもの
を使用することができる：香味剤（芳香剤）、精油、好
ましくははっか油、ついきょう油、アニリン油、カラウ
ェイ−油、レモン油またはユーカリ樹油；着味剤、例え
ばサッカリンまたはサッカリンナトリウム（可溶性サッ
カリン）；グリシルリジン酸アンモニウム塩、等。

本発明に従うカプセル剤の液状内容物にはまた少量の水
を含ませることもできる。

本発明で用いられるカプセル殻は、出来あい状態（ｒｅ
ａｄｙ−ｔｏ−ｕｓｅ　５ｔａｔｅ）で５４乃至８０％
のゼラチン、１０乃至３６％のグリセリン（またはソル
ビトール）および７乃至１５％の水、並びに０゜５乃至
５％の１種又は２種もしくはそれ以上の不透明化剤例え
ば二酸化ヂタン；黄色酸化鉄、赤色酸化鉄、褐色酸化鉄
、黒色酸化鉄の如き酸化鉄；または炭酸カルシウム好ま
しくは二酸化チタンお１３− よび食品染料例えば゛ゲルブオレンジ＝Ｓ′°を含有す
る。かかる食品染料は２５０乃至４．６０ｎｌ１１の範
囲内の波長の光を吸収する製薬学的に許容しつる染料で
ある。

しかして、カプセル殻用のゼラチン組成物は、例えば、
４０乃至６６％の純粋なゼラチンを８乃至３６％のグリ
セリン（またはソルビトール）および２２乃至３４％の
水と混合し、そしてその混合物をある時間膨潤させるこ
とによって製造される。しかる後、この組成物を気泡が
な（なるまで６０℃で溶融し、そして不透明化剤および
≠要←＃す染料゛ゲルブＡレンジ−８″（カラー・イン
デックスＮｏ　、１５９８５）並びに場合によりさらに
防腐剤（例えばｐ−アミノ安息香酸、ソルビン酸、ベン
ジルアルコール等）を該組成物中に均質に混ぜることが
できる。

上記のカプセル殻に充填するための調合物の調整は、４
−（２′−二トロフェニル１２．６−ジメチル−３，５
−ジカルボメトキシ−１，４−１４− ジヒドロピリジンを、僅かに加熱し且つ攪拌しながら、
ポリアルキレングリコールおよび低級アルコール、好ま
しくはグリセリンに溶解さゼることによって行なわれる
。ゼラチンカプセル殻への充填は公知の方法、例えばシ
ェーラー（Ｓ　ＣＨＥ　ＲＥＲ）　、ライｔ−（１−Ｅ
　ｒＮＥＲ）　、／−トン（ＮＯＲＴＯＮ）　または７
りＤ　ケル（Ａ　ＣＣＯＧＥＬ＞機を用いて行なわれる
。充填後、カプセルを乾燥づ−れば直ちに使用できる。

カプセル殻中に存在しつるグリセリンはカプセル剤の液
状内容物中に一部移行することがあり、従って、調整後
のカプセル剤の液状内容物中のグリセリンの量は５重量
部を超えることもある。

本発明の瞬間口中放出性カプセル剤は、好ましくは舌下
吸収のために用いられる。

添付のグラフは、特にトラガカント中の本発明のカプセ
ル剤に含まれる活性成分の、経口投与と比較した場合に
おける、舌下吸収による非常に迅速な効き目の発現を示
すものである。

該グラフは、麻酔をかけそして冠状脈洞にカテーテルを
さし込んだ犬に種々の方法で投薬した際の活性成分、４
−（２′−二１〜口フェニル１２゜６−シメチル−３，
５−ジカルボメトキシ−１゜４−ジヒドロピリジンの作
用を示したものである。

すなわち、本発明に従い上記活性成分１ｍｇ／Ｋ（Ｉを
該活ｆ［成分１重量部、グリセリン１．６７重量部、ポ
リエチレングリコール４００　２９重鉛部および水１．
６７重量部とからなる液状組成物の形態で犬（体重２０
〜２５ｋａ）に舌下投与した後の冠状静脈の白液中の酸
素圧の上昇を、該活性成分ｉｍｇ／ＫＯをトラガカン１
〜中で微細化した形態で胃に施用した場合と比較して記
録した。

該グラフには各５回の試験の平均値を示す。

添（ｓｌのグラフにおける曲線は舌下投与に従う迅速な
効き目の発現を明確に示している。５分後にほぼ最大値
に達するが、一方胃への投与の場合には投与後酸素圧は
６０分後に同じ値に達するに過　　　　　賑ぎない。　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１１固
体の調合物、例えば錠剤、糖衣丸等として活性成分を投
与すると、更に望ましくない値を示す。

３６０ｎｍの波長の光に曝した時の該活性成分のエタノ
ール溶液の光化学分解の経時変化は下記表に示す通りで
ある。

一１７＝ ３６０ｎｍの波長にお（する４−（２’−ニトロフェニ
ル）−２、６−ノメチルー３．５−シカルボメトキシ−
１，４−ジヒドロピリジンのエタノール溶液の光分解の
経時的変化 次に、本発明の方法に従いカプセル剤に充填することの
できる液状組成物の配合例を示す。

実施例１ ４−（２’−ニトロフェニル）−２，６−７メチルー３
゜５−シカルボメトキシー１，４−ジヒドロピリジン（
以下「ニアニジピン」と呼ぶ）３０．０ｇを、４０℃に
−１８＝ おいて攪拌しながら、グリセリン（水を含まない）６０
．０　ｇ、水（蒸留したもの）Ｉｏｎ、ｏ、、及びポリ
エチレングリフール４００　９４２．Ｏｇの混ｏ　物中
に溶解する。次いでサッカリンナトリウム１゜５ｇ及び
はっか油２．５ｇを添加する。この混合物を緊密に混合
し、次いで室温においてカプセル殻に充填することがで
きる。

各カプセルは上記充填物０．３４．ｍｌを含有している
。従って、各成分は下記の重量部で存在する二二フェノ
ビン　　　　　　　　１部　（３０，０ｇ）グリセリン
　　　　　　　　２部　（６０，０ｇ）水　　　　　　
　　　　　　　　　　３．４部　（１００ｇ）サッカリ
ンナトリウム　　　０．０５部（１，５ｇ）はっか油　
　　　　　　　　Ｏ，ＯＳ部（２，５ｇ）ポリエチレン
グリコール４００　３２部　（９４２，０ｇ）上記実施
例と同様にして、下記組成のカプセル充填物を調製した
： 実施例２ ニアニジビン　　　　　　　　　３部 グリセリン　　　　　　　　　５部 水　　　　　　　　　　　　　　　　　５部はっか油　
　　　　　　　　　　２部 ポリエチレングリコール４００　　８５部実施例３ 二７二ノビン　　　　　　　　　３部 プロピレングリコール　　　　　１４部ポリエチレング
リフール３００　　８２ｆＴＢ実施例４ 二フェノピン　　　　　　　　　　５部ブチレングリコ
ール　　　　　　　３部ルト。−７，９■　　　　　　
　９２部実施例５ ニアニジピン　　　　　　　　　　５部ブチレングリコ
ール　　　　　　　５部ルトロール９■　　　　　　　
９０部 実施例６ 二７エジピン　　　　　　　　　１部 グリセリン　　　　　　　２０．３部 ポリエチレングリコール４００３５．４部実施例７ 二７エジビン　　　　　　　　　　３部グリセリン　　
　　　　　　　１０部 水　　　　　　　　　　　　　　　　１０部ポリエチレ
ングリコール４００　　７７部以下の実施例は本発明の
カプセル剤に使用しうるカプセル殻の製造に適したゼラ
チン組成物の製造方法を説明するものである。

実施例８ 駒粒化したゼラチン４６．０Ｋ［ｌをニーグー中で最初
にグリセリン２０．ＯＫｇ及び次いで水３４゜ＯＫ、で
均一に湿らせた。この混合物を一晩放置し膨潤させ、次
いで水で加熱した容器中で約６０℃で溶融させた。空気
泡をとりこまないように攪拌しなが１二酸化チタン０．
７５Ｋｇ及び“デルブオレンジーＳ”（カラー・インデ
ックスＮｏ、１５゜９８５）０．１５Ｋｇをこのゼラチ
ン組成物に添加した。このゼラチン組成物はゼラチンカ
プセル殻２１− の製造に使用することができ 実施例９ 態粒化したゼラチン４２．ＯＫｇを適当なミキサー中で
グリセリン１３．０Ｋｇで均一に湿らせた。

次いでソルビトール１５．ＯＫｇ及び水２９．０Ｋｇの
溶液をこの混合物に添加し、均一に湿るまで攪１キした
。この混合物を１２乃至１８時間膨潤させた後、真空中
で約６０乃至６５°Ｃにて×泡を含まないようにして溶
融した。

タートラジン（カラー・インデックスＮｏ、１９゜１４
０）０．１に！＋を水中に溶解し、そして黄色酸化鉄（
カラー・インデックスＮｏ、７７．４９２）１゜０Ｋｇ
をこの溶液に攪拌しながら加えた。

この粉砕した染料及び顔料を溶融しながら均一に混合し
た後、このゼラチン組成物はゼラチンカプセル殻の製造
のために直ぐに使用できた。

次に、本発明の瞬間口中放出性軟カプセル剤を製造する
方法の具体例を示す。

実　施　例　１０−ｒ少ゆる浸漬法： ２２− 適当に成形した浸漬型（ピン）を約６０’Ｃの温度を有
する空気泡を含まないゼラチン組成物中に浸漬する。

浸漬型を取出すと、ゼラチン組成物がピン」−で固化し
てゴム状の皮を形成する。過剰のゼラチン組成物は滴下
する。ピンから弾性のカプセル型を取りはずし、そして
カプセル殻の首を適当に切断した後、これらを適当な注
射器又は注入ポンプにより活性成分を含む充填物で充填
し、次いで口をゼラチン組成物の小滴でシールする。充
填したカプセルは、循環空気式ドライヤーまたは乾燥用
回転筒中で残留湿分含量が７乃至１５％になるまで乾燥
した後、そのまま使用することができる。この方法は手
動的、あるいは半または完全自動的に行なうことができ
る。

実　施　例１１−ヅｚｊング法り〉肚回邦」ひ摂−朋ｐ
： シェーク−（ＳＣＨＥＲＥＲ）及びライナー（ＬＥＩＮ
ＥＲ）法において、約６０’Ｃの液体ゼラチン組成物を
２個の空冷したシリンダー」〕の〕スプレッダーボック
ス上に均一に施用する。ゼラチン組成物を固化させて２
個のゴム状ストリップを形成し、このストリップを反対
方向に回転しているロータリー・グイに供給する。ロー
タリー・グイ開で、ポケット状構造物が連続的に形成さ
れ、底部及び両側部が最初に溶接される。活性成分を含
む充填物を、計量ポンプにより加圧下に導入し、充填し
たカプセルの頂部を溶接しそして取り出す。

循環空気式ドライヤーまたは乾燥用回転筒中で、残留湿
分含量が７乃至１５％になるまで乾燥した後、カプセル
剤は直ちに使用することができる。

実施例１２ ツートン（ＮｏｒＬｏｎ）法の基礎となる原理はシェー
プ−法の原理と非常によく似ている。しがしながら、カ
プセルの成型、充填及びパンチングにロータ′汁°グイ
を使用１ず・そ０代りに２個０板　　　　　　　　　　
（状でレンズ（・、・・・１・・）状のパンチング型を
使用す　　　　　　　　　　’Ｉ１ｉ る点で相異する。これらのパンチング型は、リズミカル
に相互に圧接したり離れたりする。同しリズムで２個の
ゼラチン・ストリップを頂部から底部へジャーク（ｊｅ
ｒｋ）で引っばり、かくして、カプセルを成形し、充填
しそしてシールするがまたはパンチングする。しかる後
カプセルを常法で乾燥する。

実施例１３ アクコゲル（Ａｃｃｏｇｅｌ）法もまたロータリー・グ
イ法である。しかしながら、シェーク−法とは逆に、カ
プセルは真空下に製造される。

一枚のゼラチン・ストリップをロータリー・グイ上に通
し、個々の型に真空によって吸引する。

充填物をカプセル殻の半分に相当するこれらの空洞に導
入する。第二のゼラチン・ストリップを接触ローラー上
を移動させ、充填した半分に加圧によって適用して他の
カプセル殻の半分の蓋を形成させそしてカプセルをパン
チングする。

カプセル殻のシールの後真空を取り除くと直ちに、下の
半分は少し収縮し、他方上の半分は少し＝２５− 膨張する。この方法で、パンチングの継目によりて殆ん
ど同じ半分ずつに分けられるカプセルが形成される。シ
エーラー及びツートン法において、パンチングの継目は
カプセル殻を正確に同し半分ずつに分ける。乾燥後、カ
プセルはそのまま使用できる。

【図面の簡単な説明】

添付図面は、麻酔をがけそして冠状脈洞にカテーテルを
さし込んだ犬に対する、種々の投与形態の活性成分の効
き目を比較したグラフである。 特許出願人　バイエル・アクチェンゲゼルシャ７ト ー２６＝ 第１頁の続き 優先権主張　＠１９７２年２月２９日［株］西ドイツ（
ＤＥ）■Ｐ２２０９５２６．７ 手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和５７年特許願第１４７８６８号 ２、発明の名称 瞬間口中放出性舌下軟カプセル剤の製造方法３、補正を
する者 事件との関係　　　特許出願人 住所　ドイツ連邦共和国レーフエルクーゼン（番地なし
）名称　バイエル・アクチェンゲゼルシャフト昭和５８
年１月２５日（発送日） ６、補正の対象 図面 ７、補正の内容 別紙の通り

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 少なくとも下記の３成分、すなわら、 （ａ）４−（２′〜ニトロフエニル）−２，６−シメチ
   ルー３，５−ジカルボメトキシー１．４−ジヒドロピリ
   ジン　１重量部、（ｂ）アルキレン部分に２又は３個の
   炭素原子を有し旦つ平均分子借が２・００乃至６００の
   ポリアルキレングリコール　６乃至５０＠吊部、及び （Ｃ）２乃至４個の炭素原子を含有し月つ１乃至３個の
   ヒドロキシル基を有する低級アルコール０．５乃至５重
   量部 の３成分を、ゼラチン、不透明化剤及び食裏品染料を含
   有する咬みくだき可能な殻をもつ７］プセル内に導入す
   ることを特徴とする冠血管拡張作用をもつ瞬間口中放出
   性舌下軟カプセル剤の製造方法。