JPS60105611A - ニフエジピン軟カプセル剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、長期間保存されてもニフェジピンが安′Ｊ：
１′に保持される新Ｉ１１．なニフージピン針カプセル
剤に関するものである。

従来より、ニフェジピン［ｌ、４−ジヒドロ−２，６−
シメチルー４−（２’−二トロフェニル）−３，５−ジ
カルポメトキシビリジンコは、冠血管拡張作用を有する
ことが知られており、歓心性発作等の治療に使用されて
いる。狭心症等を煩っている患者においては通常、歓心
性発作を予知することができないため、ニフェジピンか
らなる薬剤は患者自身が容易に所持でき、発作の際には
患者自身によって簡単に服用でき、しかも迅速かつ確実
にその効果を発現するものであることが要求されている
。

しかしながら、上記ニフェジピンは光分解により、［２
，６−シメチルー４−（２’−二トロンフェニル）−３
，５−ジカルポメトキシビリジン］なる分解生成物を生
じやすいとの欠点がある。このようにニフェジピンは光
に対して極めて不安定であるため、薬剤とした場合には
長期間の保存が困難であるという製剤化上の問題があっ
た。

かかる問題を解決するために従来より多くの研究がなさ
れており、たとえ゛ば特開昭５５−２２６４５号公報に
は、染料として食用黄色５号を分散含有するカプセル皮
膜で包容されてなるニフェジピン軟カプセル剤が開示さ
れている。また、特開＋１／Ｊ　５８−１２１　’２１
１号公報には、ニフェジピンを含む成分が不透明化剤を
含有するカプセル内に導入されてなるニフェジピン軟カ
プセル剤が開示されている。

本発明者は、ニフェジピンの有する上記のような問題点
が解治されたニフェジピン製剤を開発すべく研究を重ね
た結果、内容液自体に２３０〜５５０ｎｍの波長領域の
光を吸収する着色剤を含有させることにより、ニフェジ
ピンの光による分解を更に効果的に阻止できることを見
出し、本発明に到達したものである。

すなわち、本発明は、ニフェジピンを含有する内容液を
、染料および／または不透明化剤を含むカプセル剤皮に
被包させてなる軟カプセル剤において、１ｉｌｌｉ内容
液が、ニフェジピン１重量部、平均分Ｆ　−１ｌｌ：　
２００〜６００のポリアルキレングリコール１０〜５０
重量部およびポリビニルピロリドン０．１〜５ＪＩＩ！
量部からなる少なくとも三成分を有し、かつ２３０〜５
５０　ｎｍの波長領域の光を吸収する着色剤を含有する
ことを特徴とするニフェジピン軟カプセル剤を提供する
ものである。

本発明は、カプセル剤皮中に染料および不透明化剤のう
ちの少なくとも一方を含有させ、かつニフェジピンから
なる内容液自体にも適当な着色剤を含有させたことを特
徴とするものであり、本発明の軟カプセル剤は広範囲に
渡って光に対して難透過性とされるために、ニフェジピ
ンの光による分解または変質を効果的に防ぐことができ
る。

すなわち本発明においては、ニフェジピンの光分解を引
き起こす波長領域の光は、まず上記カプセル剤皮中に含
まれる染料および／または不透明化剤によって吸収ある
いは散乱される。さらに、この光がカプセル剤皮中で吸
収あるいは散乱されずにカプセル剤皮を透過した場合に
は、内容液中の着色剤により吸収されることになる。従
って、すような光は、従来のように軟カプセル剤の剤皮
においてのみ遮蔽されるのではなく、軟カプセル剤中で
二重に遮蔽される。このことにより、ニフェジピンの光
分解を効果的に防いで、ニフェジピン製剤の光に対する
安定性を顕著に高めることができる。

また、本発明のニフェジピン軟カプセル剤は、服用した
’ＪＩｉ合には内容液が容易に溶出されて体内に迅速に
゛吸収されるものであり、ニフェジピンの３Ｅｊ　＋Ｉ
ｉｔ　管拡張作用効果が迅速かつ確実に発現するもので
ある。

以下に未発り」を詳しく説明する。

本発明のニフェジピン軟カプセル剤は、こフェジビンを
含有する内容液とこの内容液を被包するカプセル剤皮と
からなる。

内容液は、少なくともニフェジピン、ポリアルキレング
リコールおよびポリビニルピロリドンの三成分、および
着色剤を含有する。

本発明で使用されるポリアルキレングリコール特にボリ
エ、チレングリコール、ポリプロピレングリコールが好
ましい。具体的にはポリエチレングリコール３００，４
００，６００などが挙げられる。これらのポリアルキレ
ングリコールは単独でまたは二種以上の混合物として使
用することができる。また、ポリアルキレンゲリコール
はニフェジピン１重量部に対して１０〜５０重量部・の
範囲で配合され、好ましくは２０〜３０重量部の範囲で
ある。

内容液に含有されるポリビニルピロリドンは、ニフェジ
ピン軟カプセル剤の保存中にゼラチン等からなるカプセ
ル剤皮が硬化するのを防止すると共に、ポリアルキレン
グリコールに溶解しているニフェジピンが水中に溶出さ
れたときに結晶として析出するのを防止することができ
る。かかる効果は、ニフェジピン１重量部に対してポリ
ビニルピロリトノを０．１〜５重量部の範囲で配合する
ことにより達成できる。

本発明の特徴的な要件である内容液に含有される着色剤
は、２３０〜５５０ｎｍの波長領域の光の少なくとも一
部を吸収するものであり、特に好ましくは、ニフェジピ
ンの光分解が最も起こりやすい４２Ｏｎｍ付近を中心と
する波長領域の光を吸収する着色剤である。なお、ニフ
ェジピンの吸収スペクトルは２６０ｎｍおよび３５０ｎ
ｍにピークを示す。そのような着色剤の例としては、赤
色２号、３号、１０２号、１０３−号、１０４号、１０
５壮、１０６号等の食用赤色色素；および黄色４５）、
５号等の食用黄色色素を挙げることができる。また、着
色剤は一種でもよいし、あるいは複数種が含有されてい
てもよい。ただし、本発明に用いられる着色剤は上記の
食用色素に限定されるものではなく、上記波長領域の光
を吸収し、経に１投与用の医薬品に含有させることがで
きるものであればいかなるものであってもよい。

Ａ′色剤は、少量で内容液中のニフェジピンの光分解を
防ぐことが可能である。着色剤の種類によっても異なる
が、一般に上記内容液に対して０゜０１〜３重呈％の範
囲で配合されるのが好ましいが、ニフェジピンの光分解
を効率良く防止するためには０．０３〜１重量％の範囲
で配合されるのがより好ましい。

この内容液にはさらに、上記成分のほかにトコフェロー
ル、ハツカ油等の補助剤；グリチルリチンＫｚ、サッカ
リンナトリウム等の甘味剤などの添加物が含有されてい
てもよい。特に、トコフェロールは内容液中においてポ
リアルキレンゲリコールの分解によって生じるホルマリ
ンの発生を阻止することができ、ホルマリンによって引
き起こされるカプセル剤皮の経時的不溶化を防止する作
用を有するために、内容液に含有されているのが好まし
い。

本発明に用いられるカプセル剤皮の材料は、公知の軟カ
プセル剤に使用される材料から選ぶことができ、その例
としてはゼラチンｔｏｏｉｉ部およびグリセリン３８〜
６０重量部を主成分とするものが挙げられる。このカプ
セル剤皮は、ニフェジピンの光分解防止の目的で、染料
および不透明化剤のうちの少なくとも一方が含有されて
着色おヒ１に／オ＋Ｉ＋木議圓＆きれムー未を明のカプ
セル剤皮用の染料は、２３０〜５５０　ｎ’ｍの波長領
域の光を吸収する公知の染料から選ぶことができ、たと
えば、ノ）ｂ記の食用色素を使用することができる。本
発明において、上記内容液に含有される着色剤とカプセ
ル剤皮に含有される染料とは、同一であってもよいし、
異なっていてもよい。たとえ１ｆ、内容液には比較的短
波長の光を吸収する黄色色素が含有され、一方カプセル
剤皮には比較的長波圧の光を吸収する赤色色素が含有さ
れていてもよい。また本発明のカプセル剤皮に用いられ
る不透明化剤の例としては、二酸化チタン、炭酸カルシ
ウム等の白色不透明化剤；および黄色酸化鉄、赤色酪化
鉄、褐色酸化鉄、黒色酸化鉄等の有色不透明化剤を挙げ
ることができる。

本発明のカプセル剤皮に用いられる染料または不透明化
剤はそれぞれ一種であってもよいし、あるいは複数種が
含有されていてもよい。また、染料および不透明化剤は
単独で含有されていてもよいし、両方が含イ１されてい
てもよい。上記染料および不透明化剤はそれぞれ、カプ
セル剤皮中に０、３〜５重量％の範囲で配合するのが好
ましく、より好ましくは０．３〜１重量％の範囲である
。

すなわちニフェジピンの光分解防止の点から、上記のカ
プセル剤皮用の染料および不透明化剤の種類、組合せお
よびその含有量は、内容液中の着色剤の種類、含有量な
どを考慮して選択使用する。

このカプセル剤皮中にはさらに、たとえばバラオキシ安
息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、ソルビン
酸等の防腐剤など公知の補助剤が含有されていてもよい
。

カプセル剤皮は、常法に従ってゼラチンおよびグリセリ
ンからなる混合物に適当量の水を加えて膨潤させ、これ
を加温溶融したものに染料および／または不透明化剤な
どを添加することによって調製することができる。また
、本発明のニフェジピン軟カプセル剤は、前記内容液を
公知の方法によって上記カプセル剤皮中に被包すること
によって製造することができる。

このようにして得られる本発明のニフェジピン軟カプセ
ル剤は、長期間保存してもニフェジピンが光分解を起こ
すことが殆どないため、安定に保存することができ、し
かもカプセル剤皮が硬化してもろくなるようなことがな
いので、ニフェジピン軟カプセル剤としてその薬理効果
を長期間維持しｆｌノるものである。

次に、実施例および比較例を挙げて本発明を説明する。

ただし、これらの各個は本発明を制限するものではない
。

［実施例１］ ド記の組成からなる配合物を調製した。

ニフェジピン　５０　ｇ ポリエチレングリコール４００　１２５０　ｇポリビニ
ルピロリドン　２５　ｇ グリチルリチンに２　１０　ｇ ハツカ油　２ｇ トコフェロール　Ｉｇ ノベ留水　１３３．８ｇ この配合物に食用色素赤色１０２号を、０．０５．０．
１０．０．２０および０．４０重量％ずつ加えて均一な
溶液とすることにより、内容液を得た。

［比較例１］ 実施例１において得られた配合物に食用色素赤色１０２
号を加えることなく、この配合物を内容液とした。

次に、実施例１および比較例１で得られた各内容液２．
０ｇをそれぞれ小ビーカーに分注し、けい光燈下（２０
００ルクス）で３７時間放置することにより光安定性試
験を実施した。３５０ｎｍの波長にニフェジピンの光吸
収のピーク波長）における吸光度を測定し、その吸光度
からニフェジピンの定量値を算出した。

得られた結果を第１表に示す。なお、第１表においてニ
フェジピンの定量値は、光安定性試験開始時の定量値に
対する比率で表示されている。

以下全白 第１表 色素添加量（ｗｔ％）　定量値（％） 実施例１　０．０５　５７．６ ０．１０　６２．７ ０．２０　６７．９ ０．４０　７４．８ 比較例１　０　２１．４ 第１表に示された結果から明らかなように、本発明に従
って食用色素赤色１０２号が添加された内容液（実施例
１）は、色素が添加されなかった内容液（比較例１）と
比較して、ニフェジピンの定；、′Ｌ値が著しく大きく
、また色素の添加量の増加とともにニフェジピンの定量
値は上昇する。従って、に記の結果によりニフェジピン
含有液への赤色色素の添加によるニフェジピンの光安定
化の有効性が確認された。

［実施例２］ 実施例１において得られた配合物に食用色素赤色１０２
号を０．２０重量％加えて均一な溶液とすることにより
、内容液を得た。

カプセル剤皮として、透明ゼラチンのカプセル剤皮に食
用色素赤色１０２号が０．３８重量％含有された赤色ゼ
ラチンカプセル剤皮を用いて、常法に従って上記内容液
を被包することにより、ニフェジピン軟カプセル剤を製
造した。

［実施例３］ 実施例２において、カプセル剤皮として、透明ゼラチン
のカプセル剤皮に二酸化チタンが１．４重量％含有され
た白色ゼラチンカプセル剤皮を用いること以外は、実施
例２の方法と同様の操作を行なうことにより、ニフェジ
ピン軟カプセル剤を製造した。

［比較例２］ 実施例２において、カプセル剤皮として透明ゼラチンカ
プセル剤皮を用いること以外は、実施例２の方法と同様
の操作を行なうことにより、ニフェジピン軟カプセル剤
を製造した。

次に実施例２．３および比較例２で得られた各ニフェジ
ピン軟カプセル剤を、けい先位下（２０００ルクス）で
９２時間保存することにより光安定性試験を実施した。

軟カプセル剤中の内容液の３５０ｎｍの波長のおける吸
光度を測定し、その吸光度からニフェジピンの定量値を
算出した。

得られた結果を第２表に示す。なお、第２表においてニ
フェジピンの定量値は、光安定性試験開始１１′ノの定
１１１イメ目こ対する比率で表示されている。

第２表 カプセル剤皮　定量値（％） の添加物 実施例２　赤色１０２号　９０．８ 実施例３　二酸化チタン　８８．３ 比較例２　なし　５８．２ 第２表に示された結果から明らかなように、内容液に赤
色１０２号を含有し、かつカプセル剤皮に同じ色素を含
有する本発明のニフェジピン軟カプセル剤（実施例２）
、および内容液に赤色ｉ。

２号を含有し、かつカプセル剤皮に二酸化チタン（不透
明化剤）を含有する本発明のニフェジピン軟カプセル剤
（実施例３）は、内容液に赤色１０２号を含有するもの
のカプセル剤皮には着色剤および不透明化剤を含有しな
いニフェジピン軟カプセル剤（比較例２）と比較して、
ニフェジピンの光分解を顕著に防ぐことができる。従っ
て、本発明（７）ニフェジピン軟カプセル剤は、その光
安定性において向上することが判明した。

特許出願人　日本ケミファ株式会社 代理人　弁理士　柳川泰男

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １０ニフエジピンを含有する内容液を、染料および／ま
   たは不透明化剤を含むカプセル剤皮に被包させてなる軟
   カプセル剤において、 該内容液が、ニフェジピン１重量部、平均分子量２００
   〜６００のポリアルキレングリコール１０〜５０重量部
   およびポリビニルピロリドン０．１〜５重量部からなる
   少なくとも三成分を有し、かつ２３０〜５５０　ｎｍの
   波長領域の光を吸収する着色剤を含有することを特徴と
   するニフェジピン軟カプセル剤。 ２゜着色剤が食用色素であり、かつ内容液が食用色素を
   ０．０１〜３重量％の範囲で含有することを特徴とする
   特許請求の範囲第１項記載のニフェジピン軟カプセル剤
   。 ３、着色剤が食用色素赤色１’０２号であり、か含イｊ
   することを特徴とする特許請求の範囲第２項記載のニフ
   ェジピン軟カプセル剤。 ４、カプセル剤皮が、２３０〜５５０ｎｍの波長領域の
   光を吸収する染料を０．３〜５重量％の範囲で含むこと
   を特徴とする特許請求の範囲１ｆｘｔ＋記載のニフェジ
   ピン軟カプセル剤。 ５、カプセル剤皮が、不透明化剤を０．３〜５屯ｊｊ、
   ％の範囲で含むことを特徴とする特許請求の範囲第１ゲ
   １記載のニフェジピン軟カプセル剤。 ６ｅ内容液が、平均分子量２００〜６００のポリアルキ
   レングリコールを２０〜３０重量部の範囲で含イＩする
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１ダＩ記載のニフェ
   ジピン軟カプセル剤。 ７゜内容液が、トコフェロールを０．００１〜〜０．１
   重量部の範囲で含有することを特徴とする特許請求の範
   囲第１項記載のニフェジピン軟カプセル剤。