KR100319351B1

KR100319351B1 - 이중층 옥스카바제핀 정제

Info

Publication number: KR100319351B1
Application number: KR1019940022420A
Authority: KR
Inventors: 아퀘스부르퀸
Original assignee: 더블류. 하링, 지. 보이롤; 노바티스 아게
Priority date: 1993-09-08
Filing date: 1994-09-07
Publication date: 2002-04-06
Also published as: AU678492B2; JP3636380B2; ES2115188T3; EP0646374B1; CA2131495A1; NZ264407A; KR950007854A; DE59405627D1; ATE164762T1; US5472714A; CA2131495C; SG44498A1; IL110863A0; JPH07165584A; PH30478A; US5695782A; AU7157194A; EP0646374A1; ZA946874B; IL110863A

Abstract

본 발명은 백색 안료를 함유하는 친수성의 투과성 층 및 백색 안료를 철(II) 산화물 안료와의 혼합물 형태로 함유하는 친수성의 투과성 외부층이 제공된, 치료제 옥스카바제핀의 색상 안정성 정제에 관한 것이다.

Description

이중층 옥스카바제핀 정제

본 발명은 치료제인 옥스카바제핀 이중층 정제(double-layered tablet) 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.

테그레톨(^®Tegretol) [(시바-가이기; Ciba-Geigy) 카바마제핀: 5H-디벤조 [b,f]아제핀-5-카복스아미드]과 같은 옥스카바제핀, 10,11-디하이드로-10-옥소-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카복스아미드는 경련 및 심한 통증 증상의 치료에 첫번째로 선택되는 치료제로서 간주된다. 정제 및 시럽과 같은 시판되는 투여형태는 장기간의 치료 기간에 걸친 규칙적 반복 투여에 특히 적합하여 혈중 활성 약제의 농도가 균일해진다.

옥스카바제핀을 함유하는 정제와 관련하여 안정성 문제가 야기된다. 실온에서 저장하는 동안, 원래 흰색이던 정제가 불균일하고 희미하게 오렌지색으로 변색된다. 연구에 의하면, 이러한 바람직하지 못한 변색은 활성 약제의 산화 생성물이 미량(≤0.05%) 형성됨으로써 야기된 것이다. 이러한 산화 생성물은 디케토이미노디벤질: 10,11-디하이드로-5H-디벤조[b,f]아제핀-10,11-디온인 것으로 추측된다.산화 생성물은 원칙상 약리학적으로 무해하다. 그러나, 가능한 한 장기간동안 시판 제품의 외부 균일성을 보장하기 위해, 압착 조작동안 산화철(II) (FeO)을 부가함으로써 산화 생성물에 의해 야기되는 불균일한 오렌지색으로의 변색문제를 처리한다. 산화철(II) 부가에 의해 야기되는 정제의 균일한 황색을 띤 오렌지색으로의 변색은 저장 도중 정제가 더 이상 변색되지 않기 때문에 허용될 수 있다. 단지 극소량의 염료만이 장내 투여 형태에 대해 약리학적으로 허용가능하며, 따라서 제형목적으로 승인된다.

그러나, 정제 제조용 보조제로서 산화철(11)을 사용하는 경우 문제가 된다. 미국에서, 약제 등록에 대한 책임을 지고 있는 FDA(Food and Drug Administration)는 가해지는 보조제의 양을 1일 최대 허용 철 섭취량이 5mg이 되도록 하는 양으로 제한하고 있다. 다른 국가들에서 약제 등록 기관들도 이러한 제한을 요구함에 있어서, FDA의 실례를 따를 것으로 예기된다. 이러한 제한의 이유는 약제학적 부형제에 있어서 바람직하지 못한 철 자체의 생리학적 작용 때문이다.

본 발명의 목적은 1일 최대 철 섭취량을 5mg으로 유지시키는 치료제 옥스카바제핀의 색상 안정성 정제를 제공하는 것이다.

이러한 목적은 본 발명에 의해 성취되며, 본 발명은

a) 치료학적 유효량의 10,11-디하이드로-10-옥소-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카복스아미드를 포함하는 정제 코어;

b) 백색 안료 및 추가로 임의의 보조제를 함유하는 친수성의 투과성 내부층; 및

c) 산화철(II) 안료와의 혼합물 형태의 백색 안료 및 추가로 임의의 보조제를 함유하는 친수성의 투과성 외부층을 포함하는, 치료제 10,11-디하이드로-10-옥소-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카복스아미드의 이중층 정제에 관한 것이다.

본 발명의 정제는 저장 안정성에 관한 표준 조건을 충족시키며, 특히 수 개월까지는 색상 안정성이 있다는 특징이 있다. 정제는 상당히 장기간동안 이들의 균일한 황색 색상을 유지한다.

본 발명의 추가의 목적은 치료제 10,11-디하이드로-10-옥소-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카복스아미드의 이중층 정제의 제조 방법이다. 이 방법은

a) 활성 약제인 10,11-디하이드로-10-옥소-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카복스아미드를 표준 타정 방법으로 통상의 부형제와 함께 정제 코어로 압착시키고, 연속적으로 이 코어에

b) 백색 안료를 함유하는 친수성의 투과성 내부층 및

c) 백색 안료를 산화철(II) 안료와의 혼합물 형태로 함유하는 친수성의 투과성 외부층을 제공함을 포함한다.

본 명세서 전체에 걸쳐 사용되는 용어 및 표현은 하기와 같이 본 발명의 범위내에서 정의된다:

용어 "이중층 정제"는 단일 투여량의 경구 투여용 고체 투여 형태를 의미하며, 이는 치료제를 표준 타정 방법을 사용하여 통상의 타정 보조제와 함께 정제 코어로 압착시킨 후 코어를 피복시킴으로써 제조할 수 있다. 바람직한 다른 방법은 소위 압축 방법(compacting method)(=건조 입제화)을 사용하여 활성 약제를 보조제와 함께 보다 큰 물질, 예를 들면 조악한 럼프(lump)로 압착하여 이를 분쇄하고, 분쇄된 스톡(stock)을 정제 코어로 압착시킴으로써 정제 코어를 제조하는 것을 포함한다. 이들 압축 방법은 특히 문헌[참조: R. Voigt, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie(Manual of Pharmaceutical Technology), 6th edition, VCH 1987, ISBN 3-527-26595-3, page 162]에 기술되어 있다.

압축 방법에 적합한 부형제는 바람직하게는 통상의 직접 압착 방법에 적합한 부형제, 예를 들면 분말 결합제[예: 전형적으로는 감자, 밀 및 옥수수 전분을 포함하는 전분, 미세결정성 셀룰로즈(예: 등록 상표 아비셀(Avicel^®), 필트랙(Filtrak^®), 헤웨덴(Heweter^®) 또는 파마셀(Pharmacel^®)로 시판되는 제품), 고분산 실리카 (예: 에어로실(Aerosil^®)), 만니톨, 락토즈 및 폴리에틸렌 글리콜, 바람직하게는 분자량 4000 내지 6000인 폴리에틸렌 글리콜, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈(폴리플라스돈 XL(Polyplasdone^®XL) 또는 콜리돈 CL(Kollidon^®CL)), 가교결합된 카복시메틸 셀룰로즈 (액디솔 CMC-XL(Acdisol^®CMC-XL)), 카복시메틸 셀룰로즈[나임셀 (Nymcel^®), 예를 들면 ZSB-10(나이마, Nyma)], 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 (예: HPMC 603), 카복시메틸 전분[엑스플로탭(Explotab^®)(멘델; Mendell) 또는 프리모젤(Primojel^®)(쉘텐스; Scholtens)], 미세결정성 셀룰로즈(예: 아비셀 PH102), 인산이칼슘(예: 엠콤프레스(Emcompress^®) 또는 활석)]이다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 미량의 윤활제를 부가하는 것도 유리하다.

추가의 적합한 부형제는 울트라아밀로펙틴, 규소화 활석, 알루미늄 스테아레이트, 스테아르산, 팔미트산, 탈지 분유, 스테아릴, 세틸 및 미리스틸 알콜, 란네트 0(Lanette^®0), 파라핀 또는 수소화 지방이다. 이에 관해서는 광범위한 기술적 문헌을 참조한다.

따라서, 전분, 미세결정성 셀룰로즈, 락토즈, 글루코즈, 만니톨, 활석, 덱스트린 또는 알기네이트와 같은 충전제를 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴, 아리바아 고무, 트라가칸트 또는 아카시아 검과 같은 결합제와 혼합하고 에탄올 수용액을 혼합물에 가함을 포함하는 통상의 습식 연마 방법이 적합하다. 습윤 혼합물을 혼합하고, 용매를 건조 제거시키고 입제를 타정기내에서 유량 조절제, 윤활제 또는 이형제를 임의로 부가하면서 정제 코어로 압착시킨다.

치료제 10,11-디하이드로-10-옥소-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카복스아미드는 공지되어 있다. 이의 제조 방법 및 진정제로서의 이의 치료 용도는 문헌[독일 공개공보 제20 11 087호]에 기술되어 있다. 이 약제의 제조를 위한 산업적으로 유용한 방법은 문헌[유럽 특허원 제0 028 028호]에 기술되어 있다. 시판되는 투여 형태는 경구 투여용으로, 편리하게는 활성 약제를 300 및 600mg 함유하는 정제로 제공된다. 이들 투여 형태는 등록 상표 트릴렙탈(^®Trileptal) (시바-가이기)로 공지되어 있으며, 덴마크, 핀란드, 오스트리아, 벨기에를 포함하여 수개국에 도입되어있다. 그중에서도 특히, 다른 나라에서는 시럽의 도입이 시급하다.

정제 코어는 미리 분쇄한 물질, 예를 들면 조악한 럼프 또는 입제, 예를 들면 습윤 입제를 코스크(Korsch) EK-0 편심 타정기와 같은 통상의 타정기 내에서, 바람직하게는 10Kn 보다 큰 압력에서 압착시킴으로써 형성시킨다. 정제 코어는 형태가 다양할 수 있으며, 예를 들면 원형, 타원형, 직사각형, 실린더형 등일 수 있고, 치료제 농도에 따라 크기가 달라질 수 있다.

친수성의 투과성 내부층 b)는 물 또는 위액이 투과할 수 있고 이들 유체에서 팽윤성 또는 적어도 부분적으로 가용성인 필름-형성 물질로 이루어진다.

물이 투과할 수 있는 필름-형성 물질은 전형적으로는 폴리비닐 피롤리돈 또는 폴리비닐 피롤리돈과 폴리비닐 아세테이트의 공중합체와 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈와의 친수성 혼합물, 셀락과 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐 아세테이트 또는 이와 폴리비닐 피롤리돈의 공중합체와의 혼합물, 또는 수용성 셀룰로즈 유도체(예: 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈)와 수불용성 에틸 셀룰로즈와의 혼합물이다.

이들 실제 피복제는 경우에 따라, 기타의 추가 부형제 (예: 활석 또는 이산화규소, 예를 들면 실로이드(Syloid^®)(Grace) 유형(예: SYLOID 244 FP)의 합성 비결정성 규산) 또는 습윤제(예: 이미 언급한 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르베이트)와의 혼합물일 수 있다.

탄성 필름형 물질은 바람직하게는 친수성의 부분 에테르화 셀룰로즈 유도체이다.

친수성의 부분 에테르화 셀룰로즈 유도체는 전형적으로는 평균 몰 치환도 (MS)가 1 보다 크고 3보다 적으며 평균 중합도가 약 100 내지 5000인 셀룰로즈의 저급 알킬 에테르이다.

치환도는 글루코즈 단위당 저급 알콕시 그룹에 의한 하이드록실 그룹의 치환지수이다. 평균 몰 치환도(MS)는 평균값이며 중합체내 글루코즈 단위당 저급 알콕시 그룹의 수를 나타낸다.

평균 중합도(DP)는 또한 평균값이며, 셀룰로즈 중합체내 글루코즈 단위의 평균 수를 나타낸다.

셀룰로즈의 저급 알킬 에테르는 전형적으로는 셀룰로즈 쇄를 형성하는 글루코즈 단위의 하이드록시메틸그룹(제1 하이드록실 그룹)에서, 및 경우에 따라, 제2및 제3의 2급 하이드록실 그룹에서 C₁-C₄알킬 그룹, 바람직하게는 메틸 또는 에틸그룹에 의해, 또는 치환된 C₁-C₄알킬 그룹(예; 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시-n-프로필, 카복시메틸 또는 2-카복시에틸)에 의해 치환된 셀룰로즈 유도체를 포함한다.

셀룰로즈의 적합한 저급 알킬 에테르는 바람직하게는 글루코즈 단위의 하이드록시메틸 그룹(제1 하이드록실 그룹)에서 C₁-C₄알킬그룹 또는 치환된 C₁-C₄알킬그룹에 의해 치환되며 제2 2급 하이드록실 그룹, 및 경우에 따라, 제3 2급 하이드록실 그룹에서 메틸 또는 에틸 그룹에 의해 치환된 셀룰로즈 유도체이다.

셀룰로즈의 적합한 저급 알킬 에테르는 특히 메틸 셀룰로즈, 에틸 셀룰로즈, 메틸 하이드록시에틸 셀룰로즈, 메틸 하이드록시프로필 셀룰로즈, 에틸 하이드록시 에틸 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 셀룰로즈, 카복시메틸 셀룰로즈(염 형태, 예를 들면 나트륨 염) 또는 메틸 카복시메틸 셀룰로즈(염 형태, 예를 들면 나트륨 염)이다.

셀룰로즈의 바람직한 저급 알킬 에테르는 예를 들어 아쿼코트(Aquacoat^®)(FMC Corp.) 유형의 에틸 셀룰로즈(DP: 약 150 내지 1000, MS: 약 1.2 내지 1.8), 하이드록시에틸 셀룰로즈(DP: 약 120 내지 1200, MS: 약 1.2 내지 2.5) 및 하이드록시프로필 셀룰로즈(DP: 약 200 내지 3000, MS: 약 1.0 내지 3.0)이다.

물이 투과가능한 추가의 필름-형성 물질은 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트(CAT) 또는 메타크릴산-메타크릴레이트 1:1 또는 1:2 공중합체, 예를 들면 EUDRAGIT L 및 S, 편리하게는 EUDRAGIT L 12.5 또는 S 12.5이다.

필름-형성 물질은 재분산성 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트-CAP-[아쿼테릭 (Aquateric^®): FMC], 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트-PVAP-[코테릭(Coateric^®): 콜로콘(colorcon)], 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 프탈레이트-HPMCP[아퀴코트^®HP 50 또는 HP 55: 신-에쓰(Shin-Etsu)]뿐만 아니라, 바람직하게는 C₁-C₄알킬 그룹에 의해 부분 에스테르화된 아크릴산-메타크릴산 공중합체의 수성 분산액 형태로 정제 코어상에 분무된다.

EUDRAGIT L 30D 유형 또는 수성 분산된 EUDRAGIT L 100-55의 메틸 및/또는 에틸그룹에 의해 부분 에스테르화된 아크릴산-메타크릴산 1:1 공중합체가 또한 사용된다.

필름-형성 물질은 가소제, 예를 들면 트리에틸 시트레이트[예: 시트로플렉스 (Citroflex^®)(화이자; Pfizer)], 트리아세틴, 각종 프탈레이트, 예를 들면 디에틸 또는 디부틸 프탈레이트, 마이바세트(Myvacet^®)(이스트맨; Eastman) 유형, 예를 들면 MYVACET 9-40 유형의 혼합된 모노- 또는 디글리세라이드, 상기 언급한, 예를 들면 상대적 몰 분자량이 약 6000 내지 8000인 폴리에틸렌 글리콜 및 플루로닉 (Pluronic^®)(BASF) 또는 신페로닉(Synperonic^®)(ICI) 유형의 에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드 블록 공중합체, 분말 윤활제(예: 마그네슘 트리실리케이트, 전분 또는 SYLOID 유형, 예를 들면 SYLOID 244 FP의 합성 비결정성 규산)와 같은 추가의 보조제를 함유할 수 있다.

친수성의 투과성 내부층 b)는 백색 안료, 바람직하게는 이산화티탄 안료를 함유한다.

정제 코어의 친수성의 투과성 피복물에 의한 피복은 표준 피복방법에 의해 그 자체로 공지된 방식으로 수행한다.

전형적으로는, 피복물을 목적하는 비율로 물에 용해 또는 현탁시킨다. 경우에 따라, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 보조제를 가한다. 이 용액 또는 분산액은 기타 보조제, 예를 들면 활석 또는 실리카(예: SYLOID 244 FP)와 함께 공지된 방법,예를 들면 에어로매틱(Aeromatic), 글래트(Glatt), 워스터(Wurster) 또는 휘틀린 (Huttlin)(Kugelcoater) 시스템을 사용하여 유동층중에서 분무 피복시키는 방법, 악셀라 코타(Accela Cota)로서 또는 함침 피복법으로 공지되어 있는 방법에 의한 피복팬중에서의 분무 피복 방법으로 분무된다.

정제 코어를 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈(셀룰로즈 HPMC)를 함유하는 수성 분산액으로 분무시키는 것이 바람직하다.

친수성의 투과성 내부층 b)에 적합한 것으로 지적된 필름-형성 피복물은 또한 이산화티탄 또는 활석과 같은 백색 안료를 산화철(II) 안료와의 혼합물 형태로 함유하는 친수성의 투과성 외부층 c)에 대해서도 적합하다.

내부층 b)에서와 같이, 정제 코어를 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈(셀룰로즈 HPMC)를 함유하는 수성 분산액으로 분무시킴으로써 외부층 c)로 피복시키는 것이 또한 바람직하다.

본 발명은 바람직하게는,

a) 치료제 10,11-디하이드로-10-옥소-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카복스아미드의 투여 단위를 포함하는 정제 코어;

b) 이산화티탄 안료를 함유하는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 및 폴리에틸렌 글리콜 8000으로 이루어진 친수성의 투과성 내부층: 및

c) 이산화티탄 안료를 산화철(II) 안료와의 혼합물 형태로 함유하는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 및 폴리에틸렌 글리콜 8000으로 이루어진 친수성의 투과성 외부층을 포함하는, 치료제 10,11-디하이드로-10-옥소-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카복스아미드의 이중층 정제에 관한 것이다.

실시예

실시예 1

제형:

정제코어

트릴렙탈(치료제) 300.0 mg

에어로실 200(실리카 에어로겔) 2.5 mg

아비셀 PH 102(미세결정성 셀룰로즈) 85.0 mg

셀룰로즈 HPM 603(하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈) 10.0 mg

마그네슘 스테아레이트 2.5 mg

나임셀 ZSB-10(개질된 나트륨 카복시메틸셀룰로즈, 저급 치환체) 40.0 mg

내부층

셀룰로즈 HPM 603(하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈) 약 6.9 mg

폴리에틸렌 글리콜 8000 약 1.2 mg

활석 PH 약 5.0 mg

이산화티탄 안료 PH 약 1.9 mg

외부층

셀룰로즈 HPM 603(하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈) 약 9.2 mg

산화철 황색 17268 약 0.6 mg

폴리에틸렌 글리콜 8000 약 1.7 mg

활석 PH 약 6.6 mg

이산화티탄 안료 PH 약 1.9 mg

대략적인 총 중량 475.0 mg

치료제 트릴렙탈 및 마그네슘 스테아레이트 일부를 상기 정제 코어에 대해 지시한 바와 같은 제형의 기타 부형제와 함께 용기 혼합기내에서 20분동안 혼합시킨다. 혼합물을 약 55kN의 압력에서 다공도가 약 17 내지 21%인 약 2 내지 6mm의 조악한 입제로 압축시킨다. 이어서, 압축된 생성물을 평균 입자 크기가 약 400㎛인 입제가 되도록 분쇄한다. 나머지 마그네슘 스테아레이트를 이 혼합물에 가하고 추가로 10분동안 연속해서 혼합시킨다. 각각의 매트릭스를 440mg의 제형으로 충전시키고 압력 기록계가 있는, 길이 15mm, 폭 6.5mm의 타원형의 코스크 DSKi 118 편심 타정기에서 약 125N의 경도를 갖는 정제로 가공한다.

이어서, 건조된 정제 코어를 제형에서 기재되어 있는 보조제와 함께 용매로서 추가로 5%의 이소프로판올을 함유하는 수성 에탄올성 혼합물(11% w/w 에탄올)을 사용하여 유동층중에서 피복시킨다.

이어서, 층화된 정제 코어를 내부층 도포에 사용된 동일한 방법으로 지시된 안료를 함유하는 외부층 제형으로 피복시킨다.

Claims

a) 치료학적 유효량의 10,11-디하이드로-10-옥소-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카복스아미드를 포함하는 정제 코어;

b) 백색 안료 및 추가의 임의 보조제로 이루어진 친수성의 투과성 내부 피복층; 및

c) 산화철(II) 안료와의 혼합물 형태의 백색 안료 및 추가의 임의 보조제로 이루어진 친수성의 투과성 외부 피복층을 포함하는, 치료제 10,11-디하이드로-10-옥소-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카복스아미드의 이중층 정제.
제1항에 있어서,

a) 치료제 10,11-디하이드로-10-옥소-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카복스아미드의 투여 단위를 함유하는 정제 코어;

b) 이산화티탄 안료를 함유하는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 및 폴리에틸렌 글리콜 8000으로 이루어진 친수성의 투과성 내부층; 및

c) 이산화티탄 안료를 산화철(II) 안료와의 혼합물 형태로 함유하는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 및 폴리에틸렌 글리콜 8000으로 이루어진 친수성의 투과성 외부층을 포함하는 이중충 정제.
a) 활성 약제인 10,11-디하이드로-10-옥소-5H-디벤조[b,f]아제핀-5-카복스아미드를 표준 타정 방법으로 통상의 부형제와 함께 정제 코어로 압착시키고, 연속적으로 이 코어에

b) 백색 안료를 함유하는 친수성의 투과성 내부 퍼복층 및

c) 백색 안료를 산화철(II) 안료와의 혼합물 형태로 함유하는 친수성의 투과성 외부 피복층을 제공함을 포함하는, 치료제 10,11-디하이드로-10-옥소-5H-디벤조 [b,f]아제핀-5-카복스아미드의 이중층 정제를 제조하는 방법.