JPH07165584A - 二重層オキカルバゼピン錠剤 - Google Patents
二重層オキカルバゼピン錠剤Info
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- JPH07165584A JPH07165584A JP6213510A JP21351094A JPH07165584A JP H07165584 A JPH07165584 A JP H07165584A JP 6213510 A JP6213510 A JP 6213510A JP 21351094 A JP21351094 A JP 21351094A JP H07165584 A JPH07165584 A JP H07165584A
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- tablet
- pigment
- hydrophilic
- permeable
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Abstract
(57)【要約】
【目的】 二重層オキカルバゼピン錠剤を提供する。
【構成】 本発明は治療薬オキカルバゼピンに対する色
−安定錠変に関し、この錠剤は白色顔料を含有する親水
性、透過性内側層および酸化鉄（II）顔料組合せた白色
顔料を含有する親水性、透過性外側層を有する。
−安定錠変に関し、この錠剤は白色顔料を含有する親水
性、透過性内側層および酸化鉄（II）顔料組合せた白色
顔料を含有する親水性、透過性外側層を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は治療薬オキカルバゼピン
（ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）に対する二重層錠剤お
よび該錠剤の製造方法に関する。
（ｏｘｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）に対する二重層錠剤お
よび該錠剤の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】オキカルバゼピン、１０，１１−ジヒド
ロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン
−５−カルボキサミドは、テグレトール（登録商標Ｔｅ
ｇｒｅｔｏｌ）〔（チバ−ガイギー）カルバマゼピン：
５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミ
ド〕と同様に、痙攣および激しい痛みの症状の治療に対
する第一の選択の治療薬として認されている。商業的に
入手可能な用量形態、例えば錠剤およびシロップは血液
中の有効薬の均一濃度を確保するため長期間にわたって
規則的に繰り返し投与するため特に適当である。
ロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン
−５−カルボキサミドは、テグレトール（登録商標Ｔｅ
ｇｒｅｔｏｌ）〔（チバ−ガイギー）カルバマゼピン：
５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミ
ド〕と同様に、痙攣および激しい痛みの症状の治療に対
する第一の選択の治療薬として認されている。商業的に
入手可能な用量形態、例えば錠剤およびシロップは血液
中の有効薬の均一濃度を確保するため長期間にわたって
規則的に繰り返し投与するため特に適当である。
【０００３】安定性の問題が、オキカルバゼピンを含有
する錠剤に関連して生する。室温での保存中、当初白色
の錠剤が不均質な、かすかにオレンジ色に変色するのが
認められる。調査の結果次の内容が明らかになった：す
なわち、この好ましくない変色は有効薬の酸化生成物の
少量（０．０５％以下）の形成によって引きおこされ
る。この酸化生成物はジケトイミノジベンジル：１０，
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−
１０，１１−ジオンであると推定される。酸化生成物は
原則として薬理的に無害であると確信される。しかし、
商業製品の外的均一性をできる限り長く保つため、顔
料、酸化鉄（II）（ＦｅＯ）の添加が、酸化生成物によ
り引き起こされる不均質オレンジ変色を処置するため圧
縮過程中になされる。この酸化鉄（II）によりもたらさ
れる錠剤の均質な帯黄色−オレンジ変色は許容され得
る、何故なら保存中錠剤の更なる変色は認められないか
らである。わずかに非常に二，三日は経腸用量形態に対
し薬理的に許容でき、従って製剤化目的に対し是認され
る。
する錠剤に関連して生する。室温での保存中、当初白色
の錠剤が不均質な、かすかにオレンジ色に変色するのが
認められる。調査の結果次の内容が明らかになった：す
なわち、この好ましくない変色は有効薬の酸化生成物の
少量（０．０５％以下）の形成によって引きおこされ
る。この酸化生成物はジケトイミノジベンジル：１０，
１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−
１０，１１−ジオンであると推定される。酸化生成物は
原則として薬理的に無害であると確信される。しかし、
商業製品の外的均一性をできる限り長く保つため、顔
料、酸化鉄（II）（ＦｅＯ）の添加が、酸化生成物によ
り引き起こされる不均質オレンジ変色を処置するため圧
縮過程中になされる。この酸化鉄（II）によりもたらさ
れる錠剤の均質な帯黄色−オレンジ変色は許容され得
る、何故なら保存中錠剤の更なる変色は認められないか
らである。わずかに非常に二，三日は経腸用量形態に対
し薬理的に許容でき、従って製剤化目的に対し是認され
る。
【０００４】しかし、錠剤の製造のため、補助薬として
酸化鉄（II）の使用は問題がある。米国において医薬の
登録に対し責任あるＦＤＡ（食品医医品局）は、わずか
５mgの鉄の許容できる最大日摂取物を確保するため補助
薬が添加される量の制限を要求してきている。以下の内
容が予期される：すなわち他の国における医薬登録局は
この制限を要求する場合ＦＤＡの例に従うであろう。制
限の背後にある理由は、鉄自身の生理学的作用であり、
これは医薬賦形剤において望ましくない。
酸化鉄（II）の使用は問題がある。米国において医薬の
登録に対し責任あるＦＤＡ（食品医医品局）は、わずか
５mgの鉄の許容できる最大日摂取物を確保するため補助
薬が添加される量の制限を要求してきている。以下の内
容が予期される：すなわち他の国における医薬登録局は
この制限を要求する場合ＦＤＡの例に従うであろう。制
限の背後にある理由は、鉄自身の生理学的作用であり、
これは医薬賦形剤において望ましくない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、５mgの鉄の
最大日摂取物を保持せしめる医薬オキカルバゼピンに対
する色−安定性錠剤を提供することをその目的とする。
最大日摂取物を保持せしめる医薬オキカルバゼピンに対
する色−安定性錠剤を提供することをその目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】この目的は本発明によっ
て達成され、本発明は治療薬１０，１１−ジヒドロ−１
０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−
カルボキサミドに対する二重層錠剤に関しこの二重層錠
剤は、次の成分： ａ）治療的に有効な用量の１０，１１−ジヒドロ−１０
−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カ
ルボキサミドを含んでなる錠剤コア； ｂ）白色顔料および更に所望の補助薬から成る親水性、
透過性内側被膜、および ｃ）酸化鉄（II）顔料と組合せた白色顔料および更に所
望の補助薬から成る親水性、透過性外側被膜を含んでな
る。
て達成され、本発明は治療薬１０，１１−ジヒドロ−１
０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−
カルボキサミドに対する二重層錠剤に関しこの二重層錠
剤は、次の成分： ａ）治療的に有効な用量の１０，１１−ジヒドロ−１０
−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カ
ルボキサミドを含んでなる錠剤コア； ｂ）白色顔料および更に所望の補助薬から成る親水性、
透過性内側被膜、および ｃ）酸化鉄（II）顔料と組合せた白色顔料および更に所
望の補助薬から成る親水性、透過性外側被膜を含んでな
る。
【０００７】本発明の錠剤は保存安定性の基準に合致し
ておりそして数ヶ月まで特に、着色安定性により区別さ
れる。錠剤は非常に長期間それらの均質は帯黄色の着色
をとどまっている。更に本発明の目的は治療薬１０，１
１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，
ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドに対する二重層錠剤
の製造方法である。この方法は、 ａ）標準のタブレット方法により、通常の賦形剤と共に
有効成分を錠剤コアに圧縮し、次いで該コアに ｂ）顔料を含有する親水性、透過性内側被膜、および ｃ）酸化鉄（II）顔料を組合せた白色顔料を含有する親
水性、透過性外側被膜を連続的に付与することを含んで
なる。
ておりそして数ヶ月まで特に、着色安定性により区別さ
れる。錠剤は非常に長期間それらの均質は帯黄色の着色
をとどまっている。更に本発明の目的は治療薬１０，１
１−ジヒドロ−１０−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，
ｆ〕アゼピン−５−カルボキサミドに対する二重層錠剤
の製造方法である。この方法は、 ａ）標準のタブレット方法により、通常の賦形剤と共に
有効成分を錠剤コアに圧縮し、次いで該コアに ｂ）顔料を含有する親水性、透過性内側被膜、および ｃ）酸化鉄（II）顔料を組合せた白色顔料を含有する親
水性、透過性外側被膜を連続的に付与することを含んで
なる。
【０００８】本明細書中の語句および表現は、本発明の
範囲内で次の如く定義される：語句「二重層錠剤」は単
一用量で経口投与用の固体投薬形態を意味し、これは標
準のタブレット法を用い治療薬を通常の錠剤用補助薬と
共に錠剤コアに圧縮し引き続きコアをコーティングす
る。好ましいプロセス変法は、いわゆる圧縮法（＝乾燥
顆粒化）により、すなわち有効薬を補助薬と共により大
きな目的物、例えば粗い塊に圧縮し、粉砕によりこれら
を粉末にし次いで粉末素材を錠剤コアに圧縮することに
より、次いで粉砕素材を錠剤コアに圧縮する。圧縮法は
特に、Ｒ．ボイグト、Lehrbuch der Pharmazeutischen
Techrologie (Manual of Pharmaceutical Technology)
、６版、VCH, ISBN 3-527-26595-3, 162頁に記載され
ている。
範囲内で次の如く定義される：語句「二重層錠剤」は単
一用量で経口投与用の固体投薬形態を意味し、これは標
準のタブレット法を用い治療薬を通常の錠剤用補助薬と
共に錠剤コアに圧縮し引き続きコアをコーティングす
る。好ましいプロセス変法は、いわゆる圧縮法（＝乾燥
顆粒化）により、すなわち有効薬を補助薬と共により大
きな目的物、例えば粗い塊に圧縮し、粉砕によりこれら
を粉末にし次いで粉末素材を錠剤コアに圧縮することに
より、次いで粉砕素材を錠剤コアに圧縮する。圧縮法は
特に、Ｒ．ボイグト、Lehrbuch der Pharmazeutischen
Techrologie (Manual of Pharmaceutical Technology)
、６版、VCH, ISBN 3-527-26595-3, 162頁に記載され
ている。
【０００９】圧縮法に対する適当な賦形剤は、好ましく
は通常の直接圧縮法に対し適当な賦形剤であり、例えば
粉末ビルダー、例えばデンプン、典型的にはじゃがい
も、小麦およびトウモロコシデンプンを含む、マイクロ
クリスタリンセルロース、例えば登録商標アゼセル（Ａ
ｖｉｃｅｌ登録商標）、フィルトラック（Ｆｉｌｔｒａ
ｋ登録商標）、ヘーベテン（Ｈｅｗｅｔｅｎ登録商
標）、又はファルマセル（Ｐｈａｒｍａｃｅｌ登録商
標）のもとで入手可能な商業製品、高分散性シリカ、例
えばエアロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ登録商標）、マニトー
ル、ラクトース、およびポリエチレングリコール、好ま
しくは分子量４０００〜６０００を有するポリエチレン
グリコール、架橋ポリビニルピロリドン（ポリプラスド
ン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ登録商標ＸＬ）又はコリ
ドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ登録商標ＣＬ）、架橋カルボキ
シメチルセルロース（アクジゾール（Ａｃｄｉｓｏｌ登
録商標ＣＭＣ−ＸＬ））、カルボキシメチルセルロース
デンプン〔エキスプロタブ（Ｅｘｐｌｏｔａｂ登録商標
（メンデル）又はプリモジエル（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ登録
商標（ショルランス）〕、マイクロクリスタリンセルロ
ース、例えばアゼセル（Ａｖｉｃｅｌ）登録商標ＰＨ１
０２、リン酸二カルシウム、例えばエムコムプレス（Ｅ
ｍｃｏｍｐｒｅｓｓ登録商標）又はタルクである。少量
の潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムの添加も好都
合である。
は通常の直接圧縮法に対し適当な賦形剤であり、例えば
粉末ビルダー、例えばデンプン、典型的にはじゃがい
も、小麦およびトウモロコシデンプンを含む、マイクロ
クリスタリンセルロース、例えば登録商標アゼセル（Ａ
ｖｉｃｅｌ登録商標）、フィルトラック（Ｆｉｌｔｒａ
ｋ登録商標）、ヘーベテン（Ｈｅｗｅｔｅｎ登録商
標）、又はファルマセル（Ｐｈａｒｍａｃｅｌ登録商
標）のもとで入手可能な商業製品、高分散性シリカ、例
えばエアロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ登録商標）、マニトー
ル、ラクトース、およびポリエチレングリコール、好ま
しくは分子量４０００〜６０００を有するポリエチレン
グリコール、架橋ポリビニルピロリドン（ポリプラスド
ン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ登録商標ＸＬ）又はコリ
ドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ登録商標ＣＬ）、架橋カルボキ
シメチルセルロース（アクジゾール（Ａｃｄｉｓｏｌ登
録商標ＣＭＣ−ＸＬ））、カルボキシメチルセルロース
デンプン〔エキスプロタブ（Ｅｘｐｌｏｔａｂ登録商標
（メンデル）又はプリモジエル（Ｐｒｉｍｏｊｅｌ登録
商標（ショルランス）〕、マイクロクリスタリンセルロ
ース、例えばアゼセル（Ａｖｉｃｅｌ）登録商標ＰＨ１
０２、リン酸二カルシウム、例えばエムコムプレス（Ｅ
ｍｃｏｍｐｒｅｓｓ登録商標）又はタルクである。少量
の潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムの添加も好都
合である。
【００１０】更に適当な賦形剤は、ウルトラアミロペク
チン、シリコンで処理されたタルカムパウダー、ステア
リン酸アルミニウム、ステアリン酸、パルミチン酸、脱
脂乳粉末、ステアリル、セチルおよびミリスチルアルコ
ール、ラネット（Ｌａｎｅｔｔｅ登録商標）Ｏ、パラフ
ィンもしくは水素化脂肪である。この点に関し、主題に
関する広範囲の技術文献に注意されたい。
チン、シリコンで処理されたタルカムパウダー、ステア
リン酸アルミニウム、ステアリン酸、パルミチン酸、脱
脂乳粉末、ステアリル、セチルおよびミリスチルアルコ
ール、ラネット（Ｌａｎｅｔｔｅ登録商標）Ｏ、パラフ
ィンもしくは水素化脂肪である。この点に関し、主題に
関する広範囲の技術文献に注意されたい。
【００１１】従って、通常の湿式粉砕法は又適当であ
り、充填剤例えばデンプン、マイクロクリスタリンセル
ロース、ラクトース、グルコース、マニトール、タルカ
ムパウダー、デキストリン又はアルギニンを結合剤例え
ばポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ト
ラガカント又はアカシアゴムとブレンディングし次いで
混合物にエタノールの水性溶液を添加することを含んで
なる。湿潤の混合物を混練し、溶剤を乾燥により除去し
そして顆粒を、流動調節剤、潤滑剤又は離型剤を所望に
より添加して錠剤株内で錠剤コアに圧縮する。
り、充填剤例えばデンプン、マイクロクリスタリンセル
ロース、ラクトース、グルコース、マニトール、タルカ
ムパウダー、デキストリン又はアルギニンを結合剤例え
ばポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ト
ラガカント又はアカシアゴムとブレンディングし次いで
混合物にエタノールの水性溶液を添加することを含んで
なる。湿潤の混合物を混練し、溶剤を乾燥により除去し
そして顆粒を、流動調節剤、潤滑剤又は離型剤を所望に
より添加して錠剤株内で錠剤コアに圧縮する。
【００１２】治療薬１０，１１−ジヒドロ−１０−オキ
ソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキ
サミドは公知である。その製法および抗けいれん薬とし
てのその治療的使用は、ドイツ公開公報２０１１０８７
に記載されている。この薬の製造のための工業的に有用
なプロセスは、ヨーロッパ特許出願００２８０２８に記
載されている。商業的に入手可能な投薬形態は経口投与
に対し与えられ、好都合には３００mgおよび６００mgの
有効薬を含有する錠剤である。これらの投薬形態は、登
録商標トリレプタール（登録商標Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）
（チバ−ガイギー）のもとで公知でありそしてデンマー
ク、フィンランド、オーストリア、ベルギーを含む多く
の国において導入されてきている。特に他の国における
シロップ剤の導入は差し迫っている。
ソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボキ
サミドは公知である。その製法および抗けいれん薬とし
てのその治療的使用は、ドイツ公開公報２０１１０８７
に記載されている。この薬の製造のための工業的に有用
なプロセスは、ヨーロッパ特許出願００２８０２８に記
載されている。商業的に入手可能な投薬形態は経口投与
に対し与えられ、好都合には３００mgおよび６００mgの
有効薬を含有する錠剤である。これらの投薬形態は、登
録商標トリレプタール（登録商標Ｔｒｉｌｅｐｔａｌ）
（チバ−ガイギー）のもとで公知でありそしてデンマー
ク、フィンランド、オーストリア、ベルギーを含む多く
の国において導入されてきている。特に他の国における
シロップ剤の導入は差し迫っている。
【００１３】錠剤コアは、予じめ粉砕した回収物、例え
ば粗い塊又は粒質物、例えば湿粒質物を通常の錠剤機例
えばコーンユ（Ｋｏｒｓｃｈ）ＥＫ−Ｏ偏心錠剤機内
で、好ましくは１０Kn以上の圧縮力で圧縮することによ
り形成される。錠剤コアは形状は変化することでできそ
して、例えば円形、長円形、長方形、円筒形等でありそ
して又治療薬の濃度に応じて大きさを変化できる。
ば粗い塊又は粒質物、例えば湿粒質物を通常の錠剤機例
えばコーンユ（Ｋｏｒｓｃｈ）ＥＫ−Ｏ偏心錠剤機内
で、好ましくは１０Kn以上の圧縮力で圧縮することによ
り形成される。錠剤コアは形状は変化することでできそ
して、例えば円形、長円形、長方形、円筒形等でありそ
して又治療薬の濃度に応じて大きさを変化できる。
【００１４】親水性透過性内側層ｂ）は水又は胃液を透
過できるフィルム形成性材料から成りそしてこれらの液
体中で膨潤可能であるか、又は少なくとも部分的に可溶
である。水を透過し得るフィルム形成材料は、典型的に
は、ポリビニルピロリドン、又はポリビニルピロリドン
とポリビニルアセテートのコポリマーと、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースの親水性混合物、セラックとヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテ
ート、又はポリビニルピロリドンとそのコポリマーの混
合物、又は水溶性セルロース誘導体例えばヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースおよび水溶性エチルセルロース
の混合物である。
過できるフィルム形成性材料から成りそしてこれらの液
体中で膨潤可能であるか、又は少なくとも部分的に可溶
である。水を透過し得るフィルム形成材料は、典型的に
は、ポリビニルピロリドン、又はポリビニルピロリドン
とポリビニルアセテートのコポリマーと、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースの親水性混合物、セラックとヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセテ
ート、又はポリビニルピロリドンとそのコポリマーの混
合物、又は水溶性セルロース誘導体例えばヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースおよび水溶性エチルセルロース
の混合物である。
【００１５】これらの実際のコーティング剤は、所望に
より他の追加の賦形剤、例えばタルカムパウダー、又は
二酸化ケイ素、例えばソロイド（Ｓｙｌｏｉｄ登録商
標）（グレース）タイプの合成非晶質ケイ酸、例えばＳ
ＹＬＯＩＯ２４４ＦＰ、又は湿潤剤、例えば先に言及し
たポリエチレングリコール又はソルベートと共に混合す
ることができる。
より他の追加の賦形剤、例えばタルカムパウダー、又は
二酸化ケイ素、例えばソロイド（Ｓｙｌｏｉｄ登録商
標）（グレース）タイプの合成非晶質ケイ酸、例えばＳ
ＹＬＯＩＯ２４４ＦＰ、又は湿潤剤、例えば先に言及し
たポリエチレングリコール又はソルベートと共に混合す
ることができる。
【００１６】弾性フィルム様材料は好ましくは親水性
の、部分的エーテル化セルロース誘導体である。親水性
の、部分的エーテル化セルロース誘導体は典型的には、
１超あるいは３より小さい平均モル置換度（ＭＳ）を有
し更に約１００−５０００の平均重合度を有するセルロ
ースの低級アルキルエーテルである。
の、部分的エーテル化セルロース誘導体である。親水性
の、部分的エーテル化セルロース誘導体は典型的には、
１超あるいは３より小さい平均モル置換度（ＭＳ）を有
し更に約１００−５０００の平均重合度を有するセルロ
ースの低級アルキルエーテルである。
【００１７】置換度は、低級アルコル基によるグルコー
ス単位当たりヒドロキシ基の置換の表示である。平均モ
ル置換度（ＭＳ）は、平均値でありそしてポリマー中グ
ルコース単位当たり低級アルコキシ基の数を示す。平均
重合度（ＤＰ）は又、平均値でありそしてセルロースポ
リマー中グルコース単位の平均数を示す。
ス単位当たりヒドロキシ基の置換の表示である。平均モ
ル置換度（ＭＳ）は、平均値でありそしてポリマー中グ
ルコース単位当たり低級アルコキシ基の数を示す。平均
重合度（ＤＰ）は又、平均値でありそしてセルロースポ
リマー中グルコース単位の平均数を示す。
【００１８】セルロースの低級アルキルエーテルには、
典型的にはセルロース鎖を形成するグルコース単位のヒ
ドロキシメチル基（第一ヒドロキシ基）で、そして適当
な場合、第二および第三ヒドロキシ基で、Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルコキシ基、好ましくはメチル又はエチル基により又は
置換Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル基、例えば２−ヒドロキシエチ
ル、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、カルボキシメチル
又は２−カルボキシエチルにより置換されたセルロース
誘導体が含まれる。
典型的にはセルロース鎖を形成するグルコース単位のヒ
ドロキシメチル基（第一ヒドロキシ基）で、そして適当
な場合、第二および第三ヒドロキシ基で、Ｃ1 〜Ｃ4 ア
ルコキシ基、好ましくはメチル又はエチル基により又は
置換Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル基、例えば２−ヒドロキシエチ
ル、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、カルボキシメチル
又は２−カルボキシエチルにより置換されたセルロース
誘導体が含まれる。
【００１９】セルロースの適当な低級アルキルエーテル
は、好ましくはグルコース単位のヒドロキシメチル基
（第一ヒドロキシ基）においてＣ1 〜Ｃ4 アルキル基に
より又は置換Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル基によりそして第二お
よび適当な場合第三ヒドロキシ基においてメチル又はエ
チル基により置換されたセルロース誘導体である。セル
ロースの適当な低級アルキルエーテルは、特にメチルセ
ルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシエチル
セルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、エ
チルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース（塩の形、例えばナトリウム塩）又は
メチルカルボキシメチルセルロース（又塩の形、例えば
ナトリウム塩として）である。
は、好ましくはグルコース単位のヒドロキシメチル基
（第一ヒドロキシ基）においてＣ1 〜Ｃ4 アルキル基に
より又は置換Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル基によりそして第二お
よび適当な場合第三ヒドロキシ基においてメチル又はエ
チル基により置換されたセルロース誘導体である。セル
ロースの適当な低級アルキルエーテルは、特にメチルセ
ルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシエチル
セルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、エ
チルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース（塩の形、例えばナトリウム塩）又は
メチルカルボキシメチルセルロース（又塩の形、例えば
ナトリウム塩として）である。
【００２０】セルロースの好ましい低級アルキルエーテ
ルは、例えばアクアコート（Ａｑｕａｃｏａｔ登録商
標）（ＦＭＣ社）タイプのエチルセルロース（ＤＰ：約
１５０〜１０００、ＭＳ：約１．２〜１．８）、ヒドロ
キシエチルセルロース（ＤＰ：約１２０〜１２００、Ｍ
Ｓ：約１．２〜２．５）およびヒドロキシプロピルセル
ロース（ＤＰ：約２００〜３０００、ＭＳ：約１．０〜
３．０）である。
ルは、例えばアクアコート（Ａｑｕａｃｏａｔ登録商
標）（ＦＭＣ社）タイプのエチルセルロース（ＤＰ：約
１５０〜１０００、ＭＳ：約１．２〜１．８）、ヒドロ
キシエチルセルロース（ＤＰ：約１２０〜１２００、Ｍ
Ｓ：約１．２〜２．５）およびヒドロキシプロピルセル
ロース（ＤＰ：約２００〜３０００、ＭＳ：約１．０〜
３．０）である。
【００２１】更に水透過性のフィルム形成性材料は、セ
ルロースアセテートトリメリテート（cellulose acetat
e trimellitate) 又はメタクリル酸−メタクリレート
１：１又は１：２コポリマー、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ
ＬおよびＳ、好都合にはＥＵＤＲＡＧＩＴＬ１２．５又
はＳ１２．５である。フィルム形成材料を再分散可能な
セルロースアセテートフタレート−ＣＡＰ−（Ａｑｕａ
ｔｅｒｉｃ登録商標：ＦＭＣ）ポリビニルアセテートフ
タレート−ＰＶＡＰ−（Ｃｏａｔｅｒｉｃ登録商標：Ｃ
ｏｌｏｒｃｏｎ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート−ＨＰＭＣＰ（Ａｑｕａｃｏａｔ登録商標
ＨＰ５０又はＨＰ５５−シンエツ）並びに好ましくはＣ
1 〜Ｃ4 アルキル基によりエステル化されているアクリ
ル酸−メタクリル酸コポリマーの水性分散液の形で錠剤
コア上に散布される。
ルロースアセテートトリメリテート（cellulose acetat
e trimellitate) 又はメタクリル酸−メタクリレート
１：１又は１：２コポリマー、例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ
ＬおよびＳ、好都合にはＥＵＤＲＡＧＩＴＬ１２．５又
はＳ１２．５である。フィルム形成材料を再分散可能な
セルロースアセテートフタレート−ＣＡＰ−（Ａｑｕａ
ｔｅｒｉｃ登録商標：ＦＭＣ）ポリビニルアセテートフ
タレート−ＰＶＡＰ−（Ｃｏａｔｅｒｉｃ登録商標：Ｃ
ｏｌｏｒｃｏｎ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート−ＨＰＭＣＰ（Ａｑｕａｃｏａｔ登録商標
ＨＰ５０又はＨＰ５５−シンエツ）並びに好ましくはＣ
1 〜Ｃ4 アルキル基によりエステル化されているアクリ
ル酸−メタクリル酸コポリマーの水性分散液の形で錠剤
コア上に散布される。
【００２２】ＥＵＤＲＡＧＩＴＬ３０Ｄタイプ又は水分
散ＥＵＤＲＡＧＩＴＬ１００−５５のメチルおよび／又
はエチル基で部分的にエステル化されるアクリル酸−メ
タクリル酸１：１コポリマーも又使用される。フィルム
形成材料は追加の補助薬、例えば可塑剤、例えばトリエ
チルシトレート、例えばＣｉｔｒｏｆｌｅｘ登録商標
（プファイザー）、トリアセチン、種々のフタレート、
例えばジエチル又はジブチルフタレート、Ｍｙｖａｃｅ
ｔ登録商標（イーストマン）タイプ、例えばＭＹＶＡＣ
ＥＴ９−４０の混合モノ−又はジグリセリド、例えば相
対的分子量約６０００〜８０００を有する前記のポリエ
チレングリコール、並びにＰｌｕｒｏｎｉｃ登録商標
（ＢＡＳＦ）又はＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ登録商標（ＩＣ
Ｉ）タイプのエチレンオキシド−プロピレンオキシドタ
イプのコポリマー、粉末潤滑剤、例えばマグネシウムト
リシリケート、デンプン又はＳＹＬＯＩＤタイプ例えば
ＳＹＬＯＺＤ２４４ＦＰの合成非晶質ケイ酸を含有でき
る。
散ＥＵＤＲＡＧＩＴＬ１００−５５のメチルおよび／又
はエチル基で部分的にエステル化されるアクリル酸−メ
タクリル酸１：１コポリマーも又使用される。フィルム
形成材料は追加の補助薬、例えば可塑剤、例えばトリエ
チルシトレート、例えばＣｉｔｒｏｆｌｅｘ登録商標
（プファイザー）、トリアセチン、種々のフタレート、
例えばジエチル又はジブチルフタレート、Ｍｙｖａｃｅ
ｔ登録商標（イーストマン）タイプ、例えばＭＹＶＡＣ
ＥＴ９−４０の混合モノ−又はジグリセリド、例えば相
対的分子量約６０００〜８０００を有する前記のポリエ
チレングリコール、並びにＰｌｕｒｏｎｉｃ登録商標
（ＢＡＳＦ）又はＳｙｎｐｅｒｏｎｉｃ登録商標（ＩＣ
Ｉ）タイプのエチレンオキシド−プロピレンオキシドタ
イプのコポリマー、粉末潤滑剤、例えばマグネシウムト
リシリケート、デンプン又はＳＹＬＯＩＤタイプ例えば
ＳＹＬＯＺＤ２４４ＦＰの合成非晶質ケイ酸を含有でき
る。
【００２３】親水性透過性内側層ｂ）は、白色顔料、好
ましくは二酸化チタン顔料を含有する。親水性透過性コ
ーティング材料による錠剤コアのコーティングは、標準
のコーティング法による白体公知の方法で行なわれる。
典型的には、コーティング材料を水中に所望の割合で溶
解又は懸濁させる。所望により、補助薬、例えばポリエ
チレングリコールを添加する。この溶液又は分散液を公
知方法、例えばエーロマティック、グラット、バースタ
ー又はヒュートリン（キューゲルコーター）システムを
用い流動床中でのスプレーコーティング、並びにコーテ
ィングパン中アクセラコータ又は浸漬コーティングとし
て公知の方法により、他の補助薬、例えばタルカムパウ
ダー又はシリカ、例えばＳＹＬＯＩＤ２４４ＦＰと共に
散布される。
ましくは二酸化チタン顔料を含有する。親水性透過性コ
ーティング材料による錠剤コアのコーティングは、標準
のコーティング法による白体公知の方法で行なわれる。
典型的には、コーティング材料を水中に所望の割合で溶
解又は懸濁させる。所望により、補助薬、例えばポリエ
チレングリコールを添加する。この溶液又は分散液を公
知方法、例えばエーロマティック、グラット、バースタ
ー又はヒュートリン（キューゲルコーター）システムを
用い流動床中でのスプレーコーティング、並びにコーテ
ィングパン中アクセラコータ又は浸漬コーティングとし
て公知の方法により、他の補助薬、例えばタルカムパウ
ダー又はシリカ、例えばＳＹＬＯＩＤ２４４ＦＰと共に
散布される。
【００２４】ヒドロキシプロピルメチルセルロース（セ
ルロースＨＰＭＣ）を含有する水性分散液で錠剤コアを
スプレーすることは好ましい。親水性透過性内側層ｂ）
に対し適当なものとして示されるフィルム形成コーティ
ング材量は又、親水性透過性外側層ｃ）に対しても適当
であり、この外側層は酸化鉄（II）顔料と組合せた二酸
化チタンの如く白色顔料を含有する。
ルロースＨＰＭＣ）を含有する水性分散液で錠剤コアを
スプレーすることは好ましい。親水性透過性内側層ｂ）
に対し適当なものとして示されるフィルム形成コーティ
ング材量は又、親水性透過性外側層ｃ）に対しても適当
であり、この外側層は酸化鉄（II）顔料と組合せた二酸
化チタンの如く白色顔料を含有する。
【００２５】内側層ｂ）の場合における如く錠剤コアを
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（セルロースＨＰ
ＭＣ）を含有する水性分散液でスプレすることにより該
錠剤コアに外側層ｃ）を被覆することも好ましい。本発
明は好ましくは治療薬１０，１１−ジヒドロ−１０−オ
キソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボ
キサミドに対する二重層錠剤に関し、この錠剤は次の成
分を含んでなる。
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（セルロースＨＰ
ＭＣ）を含有する水性分散液でスプレすることにより該
錠剤コアに外側層ｃ）を被覆することも好ましい。本発
明は好ましくは治療薬１０，１１−ジヒドロ−１０−オ
キソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボ
キサミドに対する二重層錠剤に関し、この錠剤は次の成
分を含んでなる。
【００２６】ａ）治療薬１０，１１−ジヒドロ−１０−
オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カル
ボキサミドの用量単位を含んでなる錠剤コア； ｂ）二酸化チタン顔料を含有するポリエチレングリコー
ル８０００およびヒドロキシプロピルメチルセルロース
から成る親水性、透過性内側層；および ｃ）酸化鉄（II）顔料と組合せた二酸化チタン顔料を含
有するポリエチレングリコール８０００およびヒドロキ
シプロピルメチルセルロースから成る親水性、透過性外
側層。
オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カル
ボキサミドの用量単位を含んでなる錠剤コア； ｂ）二酸化チタン顔料を含有するポリエチレングリコー
ル８０００およびヒドロキシプロピルメチルセルロース
から成る親水性、透過性内側層；および ｃ）酸化鉄（II）顔料と組合せた二酸化チタン顔料を含
有するポリエチレングリコール８０００およびヒドロキ
シプロピルメチルセルロースから成る親水性、透過性外
側層。
【００２７】
例１ 処方： 錠剤コア ＴＲＩＬＥＰＴＡＬ（治療薬） ３００．０mg ＡＥＲＯＳＩＬ２００（シリカエーロゲル） ２．５mg ＡＶＩＣＥＬ ＰＨ１０２ （マイクロクリスタリン セルロース） ８５．０mg Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＨＰＭ６０３ （ヒドロキシプロピルメチルセルロース） １０．０mg ステアリン酸マグネシウム ２．５mg ＮＹＭＣＥＬＺＳＢ−１０（改質ナトリウムカルボキシ メチルセルロース、低置換） ４０．０mg 内側層 Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＨＰＭ６０３ （ヒドロキシプロピルメチルセルロース 約６．９mg ポリエチレングリコール８０００ 約１．２mg タルカムＰＨ 約５．０mg 二酸化チタン顔料ＰＨ 約１．９mg 外側層 Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ＨＰＭ６０３ （ヒドロキシプロピルメチルセルロース） 約９．２mg 酸化鉄黄１７２６８ 約０．６mg ポリエチレングリコール８０００ 約１．７mg タルカムＰＨ 約６．６mg 二酸化チタン顔料ＰＨ 約１．９mg 約総重量 ４７５．０mg 治療薬ＴＲＩＬＥＰＴＡＬおよびステアリン酸マグネシ
ウムの一部を錠剤コアに対する前述の処方の他の賦形剤
と共にコンテナミキサー中で２０分間混合する。混合物
を約５５kNの圧縮力で約１７〜２１％の多孔率を有する
約２〜６mmの粗い顆粒に圧縮する。次いで圧縮した生成
物を平均粒径約４００μｍを有する粒質物に粉砕する残
りのステアリン酸マグネシウムをこの混合物に加え次い
で更に１０分間混合を継続する。各マトリックスを４４
０mgの配合物で充填（次いで記録圧力計および卵形線ダ
イ１５mm長および６．５mm幅を有するＫｏｒｓｃｈ Ｄ
ＳＫｉ１１８偏心錠剤機中で約１２５Ｎの硬度を有する
錠剤に加圧する。
ウムの一部を錠剤コアに対する前述の処方の他の賦形剤
と共にコンテナミキサー中で２０分間混合する。混合物
を約５５kNの圧縮力で約１７〜２１％の多孔率を有する
約２〜６mmの粗い顆粒に圧縮する。次いで圧縮した生成
物を平均粒径約４００μｍを有する粒質物に粉砕する残
りのステアリン酸マグネシウムをこの混合物に加え次い
で更に１０分間混合を継続する。各マトリックスを４４
０mgの配合物で充填（次いで記録圧力計および卵形線ダ
イ１５mm長および６．５mm幅を有するＫｏｒｓｃｈ Ｄ
ＳＫｉ１１８偏心錠剤機中で約１２５Ｎの硬度を有する
錠剤に加圧する。
【００２８】その後、乾燥した錠剤コアを、溶剤として
追加的に５％のイソプロパノールを含有する水性エタノ
ール混合物（１１％ｗ／ｗ（エタノールの））として用
い、処方中に掲げた補助薬を用い流動床中で被覆する。
次いで被覆された錠剤コアに、内側層を適用するために
用いた知見と同じ知見を用い示された顔料を含有する外
側層を被覆する。
追加的に５％のイソプロパノールを含有する水性エタノ
ール混合物（１１％ｗ／ｗ（エタノールの））として用
い、処方中に掲げた補助薬を用い流動床中で被覆する。
次いで被覆された錠剤コアに、内側層を適用するために
用いた知見と同じ知見を用い示された顔料を含有する外
側層を被覆する。
Claims (3)
- 【請求項１】 治療薬１０，１１−ジヒドロ−１０−オ
キソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボ
キサミドに対する二重層錠剤であって、次の成分： ａ）治療的に有効な用量の１０，１１−ジヒドロ−１０
−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カ
ルボキサミドを含んでなる錠剤コア； ｂ）白色顔料および更に所望の補助薬から成る親水性、
透過性内側被膜、および ｃ）酸化鉄（II）顔料と組合せた白色顔料および更に所
望の補助薬から成る親水性、透過性外側被膜を含んでな
る、前記二重層錠剤。 - 【請求項２】 ａ）治療薬１０，１１−ジヒドロ−１０
−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カ
ルボキサミドの用量単位を含有する錠剤コア； ｂ）二酸化チタン顔料を含有するポリエチレングリコー
ル８０００およびヒドロキシプロピルメチルセルロース
から成る親水性、透過性内側層； ｃ）酸化鉄（II）顔料を組合せた二酸化チタン顔料を含
有するポリエチレングリコール８０００およびヒドロキ
シプロピルメチルセルロースから成る親水性、透過性外
側層を含んでなる請求項１記載の二重層錠剤。 - 【請求項３】 治療薬１０，１１−ジヒドロ−１０−オ
キソ−５Ｈ−ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕アゼピン−５−カルボ
キサミドに対する二重層錠剤の製造方法であって、 ａ）標準のタブレット方法により、通常の賦形剤と共に
有効成分を錠剤コアに圧縮し、次いで該コアに ｂ）顔料を含有する親水性、透過性内側被膜、および ｃ）酸化鉄（II）顔料を組合せた白色顔料を含有する親
水性、透過性外側被膜を連続的に付与することを含んで
なる、前記二重層錠剤の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH267993 | 1993-09-08 | ||
| CH02679/93-2 | 1993-09-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07165584A true JPH07165584A (ja) | 1995-06-27 |
| JP3636380B2 JP3636380B2 (ja) | 2005-04-06 |
Family
ID=4239144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21351094A Expired - Lifetime JP3636380B2 (ja) | 1993-09-08 | 1994-09-07 | 二重層オキカルバゼピン錠剤 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5472714A (ja) |
| EP (1) | EP0646374B1 (ja) |
| JP (1) | JP3636380B2 (ja) |
| KR (1) | KR100319351B1 (ja) |
| AT (1) | ATE164762T1 (ja) |
| AU (1) | AU678492B2 (ja) |
| CA (1) | CA2131495C (ja) |
| DE (1) | DE59405627D1 (ja) |
| ES (1) | ES2115188T3 (ja) |
| IL (1) | IL110863A (ja) |
| NZ (1) | NZ264407A (ja) |
| PH (1) | PH30478A (ja) |
| SG (1) | SG44498A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA946874B (ja) |
Cited By (5)
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| KR19980077329A (ko) * | 1997-04-18 | 1998-11-16 | 이범진 | 이중층 약물 함유 제어방출성 제제 |
| JP2005535622A (ja) * | 2002-06-21 | 2005-11-24 | バイオヴェイル ラボラトリーズ インコーポレイテッド | 迅速溶解性組成物およびそれを基にした錠剤 |
| JP2007224041A (ja) * | 1999-11-02 | 2007-09-06 | Novartis Ag | 医薬組成物 |
| JP2009535351A (ja) * | 2006-04-26 | 2009-10-01 | スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | シグモイド放出プロファイルを有するオキサカルバゼピンの制御放出製剤 |
| JP2010132694A (ja) * | 1997-02-14 | 2010-06-17 | Novartis Ag | オキサカルバゼピンフィルム被覆錠剤 |
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| FR2846008B1 (fr) * | 2002-10-18 | 2006-06-02 | Centre Nat Rech Scient | Criblage de molecules a activite anti-prion:kits, methodes et molecules criblees |
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