JPS58185517A - 塩利尿作用を有する薬物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、身体の塩平衡（８αｉｔ　ｂａｔａ箕Ｂ）の
障害の排除における、一部分子ｉｍｌ知であるｌ。

４−ジヒドロビリノン類のイ４・田、とくに−４１１尿
作用（ｓａＬｉｄｉｕｒｔｔｔｉｃ　ａａｔｉｏｎ）を
有する薬物１におけるそれらの（Ｕ・川に関する。

１．４−ジヒドロビリノン類に１１１Ｉ賃拡張作川ゲ翁
し、対顔１ａ１１（削および血圧剤として１ψ用で舞る
ことは知られている〔ドイツβ１符１−出１公由１τｕ
ｌ　ｉｔ；：　４１ｆＰ、　ｓ、　６７　（１，８２７
号、英国臀ト第１，１７λ８６２号、ドイツ国特許出願
公開−細賽第λ１１７，５丁１号、英国特許第１，３５
８，９５１号、ドイツ国特許出願公開明細書第２，５４
９，５６８号および英国特許＠１，５１ｅｉ、丁９３号
、およびＬａｄａｒｋａ目−−ｐｍｄａｔａｍｓ　　ａ
ｔ　　ｍｌ、、Ａｇｔａ、　　Ｍａｄ、Ｓｇａｎｄ。

（Ｓ＊ｐｐｌ）　６意５．６１ｉ（１１１７１１）、お
よびＶｇｔ　Ａ、ａｔ　ｇｊ、、　Ａｒｚｓａｉｍ、　
　−Ｆｏｒａａｋ、　（Ｄｒｓｇ−Ｒ＃Ｊ、）３０，２
１＠２　　（１９８０）参照〕。

血管拡張性薬物が為血圧症の治療における有意な重要性
を有することもＰＩＩＩＩに古くから知られてイｂ〔０
ｐｉａ、　Ｌ、Ｈ，、ＢｒｉｔｏＭａｄ、　　Ｊ、８１
７５．１＠＠　（１９８Ｇ）参照〕、既知の活性化合物
のヒドララジンおよびその酵導体（ＫＯａｋ−１ｆ’ａ
ａａｒ　。

１、　Ａｒａｂ、　Ｉ鴨ｔ９Ｍａｄ、１１３　Ｂ、　　
ｌ　Ｏｌ　７（１９？　４）およびＤａ（Ｊｇ＠ｔｔｒ
ｔｓ、　Ｖ、　ａｔ　ａｌ、。

ＪｉＪ、Ａ％ｔｏｎａａｇｔａ　（ａｔ）、　　Ｃａｒ
ｄ＊ｏｖａ廖ｅｓｌａｒｐｈ＠ｒｗ＊ｇａｏ１ｍｇｙ、
　Ｒｔｔｖｅｒ　ｐｒｇａａ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ。

１９７７詞Ｌｌおよびまたミノキシツル［ＧｉＬｍｏｒ
ａ、　Ｅ、　ａｔ　ａＪ　、　Ｎ、　Ｅｓｇｌ、Ｊ、　
Ｍａｄ。

２８２　　（１９７０）参照］は、高面圧症の増大した
末梢血管の抵抗（＋−減少することにより、治療的に血
圧を低下する作用を南する。しかしながら、高面Ｆｔ−
，症の長期間の処置における率独治療剤（ｍｏｎｏｔｈ
ａｒａｐｅ％ｔｉｃ　ａｇｅｎｔｓ　）としてのそれら
のムい、ＸＩ用は、ナトリウムおよび水の持出の減少ケ
幇して下す、′！！ｌ１ＮＩＩシの望ましくない准ｌ限
という欠点によりｔＬｈ害される。長期間の１り・用の
回、その結果中ずるナトリウムおよび水の保持は、該物
質の仇高血圧活性會徐々にそこなわせ、そして多くの吏
者において水腫の形成および体ｌの増加を防兄すること
がある［　Ｆｉｘｎａｒｔｙ、　Ｐ’、　Ａ、　Ｈｅａ
ｒｔＪ、８１，５６３　（１９７１）およびＭｃＭａｋ
ｏｎ。

Ｇ、　、　Ｆｕｔｗｒａ　Ｐｗｂｌ、Ｃｏ１．　Ｉｎｃ
、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　ｌ　９７８、第８ページ奈照〕
。

高血圧柾の治療にしばしば使用される、利尿剤ま九は塩
排泄剤を用いる可能な追加の投撮法［（ｌｆ’１ｌｈｓ
ｒｓ、　Ｒ，Ｌ、ａｔ　ａｌ、、　Ｃ４ｒｋｘｌａｔｉ
ｏｘ５２゜７０８　（１９７！１）およびＷ４１ｋｉｎ
ａ＊ｎ、　Ｅ、　Ｌ。

ｇｔ　ａＪ、、　／、　Ｃ１１ｓ、　Ｉｎｖｅｓｔ、３
１．６丁２（１９Ｓ２）参照丁は、める場合においての
み助けとなるので、治療の中断および実質的な医学の無
力さが多くの場合生じうる。

本発明は、填料尿作用を有する薬物として使用するため
の一般式（１） 式中、ＲｓおよびＲ雪は同一もしくは相異なり、そして
各々１〜４ｆａの脚車原子をもつアルキルを表わし、そ
してニトロ基はフェニル基のオルトを九はメタの位１に
ある、 の１．４−ノヒドロピリノンｆｂに仁帽する。

１平衡のｈ害を伴う高面圧症の排除ｌｌｌ−おける、珈
利尿特性を吃つこれらのジヒドロピリジン類の使用はと
くに興味がある。

化合物ツメチル１．４−ジヒドロ−２，６−ノメチルー
４−（ｏ−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−ノカ
ルがキシレート［ニフェジピン（ｎｉｆｇｄｉｐｉｎｇ
　）　）、３−メチル５−ブチルｌ。

４−ノヒドローン、６−ノメチルー４−（ｏ−二トロフ
ェニル）−ピリノン−３，５−ソカルボキシレート［ニ
ソルジピン（％１ｓｏｌｄｉｐｉｎａ　）　）および３
−メチル５−エチル１．４−ジヒドロ−２゜６−ノメチ
ルー４−（ｍ−ニトロフェニル）−ピリジン−３，５−
ジヵルがキシレートしニトレンジピン（ｓｓｔｒ−％ｄ
ｉｐｉｍｇ　）　］はこの目的にとくに適する。

先り任術からすると、従来知られた血管拡彊剤と対照的
に、本発明によるジヒドロピリジン類はす）　ＩＪウム
と水を保持せず、それらの分泌を増大するということは
期待されえなかったことである。

また、本発明による選択され九ゾヒドロビリミジン餉は
これらの冒利な填料尿特性を有するが、他の化学的に用
似するジヒドロピリジン類、たとえば、既知のニモジピ
ン（ドイツ国特許出願公開明細書第λ８１５，５７８号
参照）はこの作用を示さない、こうして本発明に従い選
択され九ソヒドロビリジン類は、＾血圧症の治療に予期
されない高い価値をもたらす。

本発明による化合物およびそれらの製造法は既知である
（ドイツ国％軒出願公開！　１．７９４７６４号および
ドイツ国特許出願公開明細書第２．ｌ１丁、５７１号参
照）。

本化合ＩＩＩＪは、既知の方法で、普通の配合物、たと
えば、錠剤、カプセル剤、糖剤、ピル、丸薬、シロップ
、乳濁液、Ｖ濁液および俗解に、イく活性な熱害のｙ！
薬学的に適当な賠°形剤またを、１俗り９ケ用いて転化
することができる。治療字的に１占＋ＩＡなｉｆ／化合
物ｒｆす、各−合において、全混合物の０．５〜９０ｉ
ＩＩ＆ｓチのＳ度で、すなわち、装求さ才りるＪｌべ；
釦をイ成させるために十分なトで存在すべきである。

非紗目的投与の場合において、効果的な結果を辞成する
ために００５〜ｌＯ〜／に９ヰ１、とくにＯ１〜２■／
り体Ｔｈ１ｆｔ投与することが好ま１．い。

経口的投与のためには、適簀１ま好１しくは０１〜ｔｏ
ｑ／Ｋｙ４ｍ／日、とくにｏ、　２〜ｓ　ｗ／　瓢ｑｓ
ｈ＝／日である。

賛求に応じて、投与−は＾１Ｊ配箇から変動させること
ができ、そＬ２てとぐに体重および投与の道助の特定の
タイプの関数として変食させることができる。また、特
定の配合物の投与時間および個々の投与の間隔は、適ｉ
ｔを変更させることがある。

前述の最小量より少ない量、あるいは、他の場合におい
て、前述の鎗の上限を超える普、を用いて処１すること
が十分であることがある。

本発明に従って利用する薬剤は、たとえば、活性化合物
を＃媒および／または賦形剤で、必装に応じて、乳化剤
および／ｉたは分散剤を用いて、増量することにより詞
表される。

述べることができる補助薬の例は次のとおりである：水
、無褌の有懺浴媒、たとえはパラフィン（例、石油留分
）、植物油（例、蚕花生油／ごま油）、アルコール（ｉ
Ｆ４、エチルアルコールおよびダリセロール）、固形賦
形剤、たとえば、天然岩石粉末（例、高度に分散したケ
イ酸およびケイ酸塩）、ｙＩＩｈＩｉ（ＩＨｌ、スクロ
ース、ラクトースおよびデキストロース）、乳化剤、た
とえば、非イオン性および隠イオン性の乳化剤（例、ポ
リオキシエチレン８ｎＤ酸エステル、ポリオキシエチレ
ン脂肪族アルコールエーテル、アルキルスルホイ、−ト
および１す＝ルスルポネート）、汁１ｉ−１１１（例、
リグニン＋砿嘔塩廃液、メチルセルロース、でんぷんお
よびポリビニルピロリドン）および消削（例、ステアリ
ン酔マグネシウム、メルク、ステアリン酸およびラウリ
ル帆酸ナトリウム）。

投４は常法で、灯ましく１ｉ１ｊ：賜Ｒ・１またはＪト
絆ロ的に、とくに１口的に実施する。

１腸的の場合において、４Ｌ　Ａ′ｌ　ｔｔ：ｉ　、も
ちろん、Ｉトベた賦形剤に加えて、添加献、たとえば、
クエン皺ナトリツムＪａｉｌカルシウムおよびリン酸二
ナトリウムを、檜々のホ加物簀、たとえは、でんぷん、
幻ましくけジャガイモでんぷん、ゼラチンなどを含有す
ること本できる。滑剤、たとえ１ｊ１ステアリン嘔マグ
ネシウム、ラウリル懺酸ナトリウムおよびタルクを一剤
の製造に使用することもできる。紅［］的投与のために
意図する水性懸１＠液および／ｉたはエリキシルの場合
において、活性化合物を梱々の風味改良剤または別色剤
を混合することができる。

ここで「補助薬」なる＃Ｉは製薬♀的既製物の製造にお
いて一般に用いられる−すべての物質、例えば、溶媒、
賦形剤、乳化剤、分散剤、滑剤、風味改良剤、Ｘ色剤、
その他の添加物を包さする。

過轟な沿せ賦形剤を用いる活性化合物の浴数れ１、非経
口的投与のために１ψ・用できる。

１　５＋ｙ／カグセルの活性化合物を９有する軟質のゼ
ラチンカプセル 約ＩＱ、０００個のカプセルについて、次の組成を有す
る箔液を一製する： ニトレンジピン（活性化合物）　　　　　５８．８ｔグ
リセロール　　　　　　　　　　　２４０．　Ｏｆポリ
エチレングリコール４００　　３．８３＆２ｆ水　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４００．
　Ｏｆ４．５３１０ｆ 大負さが６ミニ五の軟質のゼラチンの長円劇のカプセル
に、既知の方σ、で々ｉ〜を光ノドする。カプセル１１
、かみ砕きまたけのみ込みに増す６０２１０■の活性化
合物を含有するｔ＝；ｍｌ、被覆された錠剤またｉｔｓ
剤 次の１ｌｌｌｌ＃ｉ、ｔｏｏ、ｏｏｏｊしの錠剤または
４を（ｃｏｒｅ　）　　の製造に関係する：ノヒドロビ
リジン＜？’Ｊ＆砕した 活ｆト化合物）　　　　　　　　　　　　　　ｔ、ｏ　
ｏ　Ｋｆフラクトース　　　　　　　　　　　　ＩＯ，
２５Ｋｆでんぷん　　　　　　　　　　　　　　ｚｒｏ
Ｋ９微結晶質セルロース　　　　　　　　　！７ＯＫｐ
上配成分を遊星形ミキサー内で混合し、次いでポリビニ
ルピロリドン（平均分　　　　１．２０Ｋｆ子１ｉ２へ
０００） ４リソルベート８０ＵＳＰ　　　　　　　ｃＬｏ６Ｋｆ
（Ｔｗａ−％８０”） および 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　約４
．００−から調製した溶液と混合し、そしてとの混合９
勿を、既知の方法において、湿った組成物をすりつぶし
、それを乾燥することによって、造粒する０次いでステ
アリン師マグネシウム　　　　　　００９Ｋｇｔ加える
。

１８Ｋｆの石さの仕上けられた一剤混合物をプレスして
、血さ１０００％Ｊ、直径８ｓｌｌＩＩの凸形の錠剤を
形成した。

錠剤は、既知の方法で、被覆し、糖剤に変えることがで
きる。

１４■／−の活性化合物を含有するドロップ次の溶液を
一製する二 ９６チ強にのエタノール　　　　　４５αＯｖ液吠アロ
マ　　　　　　　　　　　　　　６．Ｏｆメチルノンラ
ベン　　　　　　　　　　　１．Ｏｆボリエテレンダリ
コール４００　　　５０．　Ｏｔ５０チ＠１度の糖シロ
ップ　　　　　４００．　Ｏｆ食品層色剤（イエロー・
オレンジＳ＞　　　ｏ、６ｒ水　　　　　　　　　　　
　　　　１．０００．０−とする量 活性化合物、メチルノ母うペンおよびアロマヲ室？！、
、ｊにおいて俗解する。ポリエチレングリコール４００
およびｓｏ１強度の糖シロップを次いでかきｌぜながら
ゆっくり加え、着色剤を浴かし、混合物を水で１．００
０−にする。

小さいかつ色のびんにこの浴液を充填し、必装に応じて
甘味剤を加えることもで専る。

４、　ｌＯダ／１ＯＩＩ／のｒ占性化合物を君舊するシ
ロップ ニドレンジビン（活性化合物）　　　　　　　１．　、
Ｏｆメチルノ々ラペン　　　　　　　　　　　　　１．
０ｆ９６９６強ｔｊＤｚり／−ル２　ｍ　（１０を液状
アロマ　　　　　　　　　　　　　　　４．Ｏｆポリエ
チレンダリコール４００　　　１００．Ｏｆダリセロー
ル　　　　　　　　　　　２５Ｑ、０ｆｓＯ％強度の糖
シロップ　　　　　　ｓ　ｏ　ｏ、　ｏ　を食物の着色
剤（イエロー−オレンジ５）　　　０．５ｆ水　　　　
　　　　　　　　　　１．０００．　Ｏｄとする蓋この
シロップは、実施例３に駒似する方法で調製する。

驚ろくべきことには、商業的に入手できる血管拡張性抗
血圧剤に比べて、腎排出谷量に関して定皺的な差が、臨
床的条件に近い条件下で、＠理生珈学的動物のモデルに
おいて見出され友。これらの動物実験において、二７エ
ゾピン、ニドレンツビンおよびニソルジピンはナトリウ
ムおよび水の排出において投与依存性の増加を生じた。

この効果に、低血圧性投与着の範囲内で、正圧の被験者
および篩■Ｉｌ川の破鮪者の両者において赳こった。

対照的に、ミノキシジルおよびヒドラジンは、それらの
臨床的イψ用から知られているように、高血圧１゛１．
の投与−の範囲内で、ナトリウムおよび水の排出を減少
させる。

本弁明によるジヒドロビリジン類の有用性は、他の血・
Ｕ拡張剤と異なり、これらの化合物全長期の治療におい
て利尿剤と組み合わせないで１史ト１］できるというこ
とである１本発明の化合物自体は、存在すべき他の利尿
的に活性な化合物音用いないで、腎の排出容置を改良す
る。それゆえ、単独治療（ｒｎｏｎｏｔｋａｒａｐｙ　
）における血管拡張剤として、それらは、血管拡張剤の
使用が現在なお危陳ゲもたらす患名＼あるいＶｉ利尿剤
を用いる同時の処−が間ｌ［Ａを生ずる。轡省について
、抗尚血圧剤とじて有効にかつ有利に使用されうる。

一例として、下表の試験結果により、既知の画業的に入
手できる血管拡張剤と比べて、本発明による化合物の予
期されない填料尿作用が示される。

試験法 ６）ラットについての利尿作用 正圧のラットま九は自発的に婉血圧のラットに、３０−
／−のＯＩ慢強腋の生理的食塩浴液を経口的に投与する
。対照動物に、５〜／に４のα５チ囁Ｈｏｐイロース（
Ｔｙｌｅａｍ　）溶液をさらに経口的に投与する＠　４
＋（艙すべ自動−に、試験物置を含有するタイロース＜
ｒｙｔｏ−）溶液の同輩を与える。

次いて、動ｖＩを代謝かとに入れ、尿および電解賀。

の排出をｉ時間にわたって１亀する。Ｎαおよび１＋の
ＩＩ＆鼓を炎光鋤九法により創建する。

ｈ）ラットについての抗＾血圧作用 出発皿圧蝋を１録し１恢、正比ラットおよび自発的に高
ｌｌ１ｌ　Ｌｌのラットを、タイロースト沿またｌゴ試
−物質を含有するタイロース溶液で、胃管により庵ｉ口
的に処置する。次いで、血圧を投与ｉ３２．４および６
時間目に測足する。６ね間の穀測期間の同時だの対照群
または処置群についての最大の効果（最小の収縮血圧値
）′ｔ−釧定する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（１） 式中、Ｒ１およびＲ１は同一もしくけ相β、なり、そし
   て各々１〜４個の炭１ｇｍ子をもつアルキルヲ表わし、
   そしてニトロ！Ｘ：はフェニル基のオルトまたはメタの
   ６７置にある、の１．４−ジヒドロビリジンヲ有効成分
   として含南することを特徴とする塩干慟の障害の処置剤
   。 ２、塩利尿作用を有する特許！ｉ１本の範囲＠１墳６【
   載の処置剤。 ２Ｌ　　壇排泄作用及び利〆作用を有する特許請求の範
   １！ｌ［１項記載の処置剤。 ４、抗高血圧作用および填料Ｗ作用を有する特許請求の
   範囲第１項記載の処置剤。 翫　有効成分がニトレンジピン、ニフェジピン又はニソ
   ルＶ♂ンである特許請求の範囲第１項記載の処Ｗ創。 ａ　有効成分がニトレンジピン、ニフェジピン又ハニソ
   ルジピンである特許請求の範Ｈ第２ｆＪ４Ｖ載の処置剤
   。 ７、一般式（１）のジヒドロピリジンを５〜４（ＩＩｖ
   の用量で含有する特許請求の範囲第１項記載の処曾剤 式中、Ｒ′およびＲ″は同一もしくは相異なり、ぞして
   各々１〜４＃の炭素原子を吃つアルキルを表わし、そし
   てニトロ基はフェニル基のオルトまたはメタの位！ｉ！
   Ｉｒ＜−ある、の１，４−ノヒドロピリジンを少ｌくと
   もｌれの液体又は同体の補助系と組合わせること′ｌｃ
   特徴とする塩平衡の障害の処−剤の製造方法。