DE3635522A1 - Pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammen­ setzung mit einem Gehalt an Nifedipin.

Nifedipin (1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitro­ phenyl)-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester) ist ein bekannter Kalzium-Antagonist und wird vorwiegend zur Therapie der koronaren Herzerkrankung und Hy­ pertonie eingesetzt. Nifedipin zeigt außerdem eine nicht sehr ausgeprägte bronchodilatatorische Wirkung.

Salbutamol (2-tert. Butylamino-1-(4-hydroxy-3-hy­ droxymethylphenyl)-aethanol) ist ein bekanntes Beta-2-Sympathomimetikum; es wirkt durch Erregung der β-Rezeptoren erschlaffend auf die Bronchialmus­ kulatur. Salbutamol ist daher ein viel verwendeter Bronchodilatator.

Lever, Corris und Gibson haben Untersuchungen darüber angestellt, ob bei der Asthmabehandlung Nifedipin neben Salbutamol vorteilhaft eingesetzt werden kann (Thorax 1984; 39: 576-578). Bei dieser Untersuchung wurde Asthmapatienten jeweils eine Dosis von 20 mg Nifedipin verabreicht, auf die 30 Minuten später eine Inhalation von 200 Mikrogramm Salbutamol folgte. Das Nifedipin wurde dabei also oral, das Salbutamol ge­ zielt per inhalationem angewendet. Während die Auto­ ren dieser Studie meinen, eine Verlängerung der bronchodilatatorischen Wirkung des Salbutamols durch die Nifedipingabe feststellen zu können, ist später begründet bestritten worden (Thorax 1985; 40: 399), daß aus den von Lever et al. veröffentlichten Meßda­ ten eine solche Schlußfolgerung gezogen werden kann.

Eine orale Verabreichung von Nifedipin zusammen mit Salbutamol ist bisher nicht vorgenommen worden. Dabei wäre es äußerst vorteilhaft, wenn Nifedipin zusammen mit einem Beta-2-Sympathomimetikum in einer pharma­ zeutischen Zusammensetzung formuliert zur syste­ mischen Anwendung, insbesondere bei asthmatischen Er­ krankungen bereitgestellt werden könnte.

Dem steht jedoch zunächst die Befürchtung entgegen, daß sich die Nebenwirkungen der Wirkstoffe additiv überlagern könnten, was angesichts der bekannten Ne­ benwirkungen des Salbutamols (Tremor, Schwindelgefüh­ le, Änderung von Pulsfrequenz und Blutdruck) und mög­ lichen tachycarden Wirkungen des Nifedipins von äußerster Bedeutung für die therapeutische Verwend­ barkeit wäre.

Zudem ließ die einzige bekannte Untersuchung zur kom­ binierten systemischen Verabreichung von Nifedipin und einem Beta-2-Sympathomimetikum, nämlich Terbuta­ lin, nicht erwarten, daß eine Kombination von Nifedi­ pin mit solchen Bronchodilatatoren erfolgversprechend sein könnte. Nach den Ergebnissen von Tomioka et al. (Arerug 1982; 31 (12): 1215-1221) hat eine Kombina­ tion von Nifedipin mit Terbutalin keine andere Wir­ kung auf die Atmungsfunktion als Terbutalin alleine. Offenbar hätte es danach keinen Sinn, die Nebenwir­ kungen des Nifedipins in Kauf zu nehmen, ohne durch dessen Zugabe zum Bronchodilatator dessen Wirkung zu steigern.

Vor diesem Hintergrund hat sich der Erfinder die Auf­ gabe gestellt, dennoch eine Kombination von Nifedipin mit einem Beta-2-Sympathomimetikum zu finden, die in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur sy­ stemischen Anwendung, insbesondere bei asthmatischen Erkrankungen bereitgestellt werden kann.

Zur Lösung dieser Aufgabe ist die pharmazeutische Zu­ sammensetzung mit einem Gehalt an Nifedipin erfin­ dungsgemäß dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammen­ setzung neben dem Gehalt an Nifedipin einen Gehalt an Salbutamol aufweist.

Das Gewichtsverhältnis von Nifedipin zu Salbutamol liegt in der Zusammensetzung erfindungsgemäß zwischen 5 : 1 und 1 : 1, vorzugsweise zwischen 5 : 1 und 5 : 3 und besonders bevorzugt zwischen 5 : 2 und 5 : 3. In Versuchen konnte festgestellt werden, daß insbesondere ein Gewichtsverhältnis von fünf Teilen Nifedipin zu zwei Teilen Salbutamol mit besonderem Vorteil angewendet werden kann.

Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorteilhaft in einer Darreichungsform formuliert, bei welcher der Gesamtgehalt an Nifedipin in jeder Dosiseinheit ge­ ringer als der zur Entfaltung wesentlicher kardio- vaskulärer Wirkungen des Nifedipins notwendige ist und der Gesamtgehalt an Salbutamol in der Dosisein­ heit entsprechend einer noch im wesentlichen neben­ wirkungsfreien bronchodilatatorischen Wirkung des Salbutamols allein bemessen ist. Insbesondere enthält die Einheitsdosis, beispielsweise eine oral zu verab­ reichende Tablette, 5 mg Nifedipin und 2 mg Salbuta­ mol. Diese Dosiseinheit weist damit einen Nifedipin­ gehalt auf, der gerade unter der Grenze liegt, bei welcher wesentliche kardio-vaskuläre Wirkungen des Nifedipins auftreten. Der Salbutamolgehalt der Dosis­ einheit ist so gering, daß zwar schon eine merkliche bronchodilatatorische Wirkung auftritt, jedoch die für Salbutamol typischen Nebenwirkungen noch weitge­ hend zurückgedrängt sind.

Bei einer solchen Formulierung zeigt sich über­ raschenderweise dennoch eine starke und bei den mei­ sten Patienten fast bis zum Erreichen der therapeu­ tisch überhaupt möglichen Verbesserung führende Wir­ kung der pharmazeutischen Zusammensetzung. Obwohl die Einzelgehalte von Nifedipin und Salbutamol für eine solche Wirkung nicht ausreichen würden, wird sie durch die Kombination der Wirkstoffe erreicht. Der erzielte Effekt geht über eine einfache, additive Wirkung der Wirkstoffe deutlich hinaus, d. h. ein überadditiver, synergistischer Effekt der Wirkstoff­ kombination wird beobachtet. Dieser synergistische Effekt ist, wie bei Kombinationen selten beobachtet, sowohl funktionell wie sequentiell; die Wirkstoffkom­ bination wirkt nicht nur insgesamt länger, als es die Halbwertzeiten der Komponenten erwarten lassen wür­ den, sondern auch die Organwirkung ist größer als die Summe der zu erwartenden Einzelwirkungen der Kompo­ nenten.

Besonders überraschend ist es angesichts dieser syn­ ergistischen gegenseitigen Wirkungssteigerung von Nifedipin und Salbutamol, daß keine entsprechende Steigerung der Nebenwirkungen beobachtet wird. Das Gesamtbild der Nebenwirkungen ist nicht überadditiv und noch nicht einmal additiv, vielmehr läßt sich die Kombination in den meisten Fällen anwenden, bis die Patienten praktisch keine Obstruktion der Atemwege mehr zeigen, ohne daß irgendwelche störenden Neben­ wirkungen beobachtet werden. Damit liegt das Neben­ wirkungsbild der Kombination etwa auf demselben Niveau wie die Nebenwirkungen, die durch die Einzel­ komponenten bei unveränderter Konzentration erzeugt werden. Insbesondere ist es überraschend, daß keine tachycarden Wirkungen auftreten.

Die Erfindung schafft damit eine pharmazeutische Zu­ sammensetzung, die eine systemische Verabreichung einer Kombination von Nifedipin mit einem Beta-2-Sym­ pathomimetikum gestattet, eine praktisch maximale Wirksamkeit erzielt und dabei im wesentlichen neben­ wirkungsfrei ist. Die Zusammensetzung kann in ein­ fachster Weise oral als Tablette verabreicht werden und vermeidet damit den Aufwand und die Schwierigkei­ ten, die sich bei oraler Verabreichung des Nifedipins und von dieser getrennten Anwendung des Beta-2-Sym­ pathomimetikums durch Inhalation ergeben.

Neben Nifedipin und Salbutamol oder auch an deren Stelle kann die pharmazeutische Zusammensetzung ge­ eignete Derivate des Salbutamols und/oder des Nifedi­ pins enthalten, die vergleichbare Wirkungen erzeugen; in diesem Fall wird man die Gewichtsverhältnisse so wählen, daß sie ebenfalls Konzentrationen der Einzel­ komponenten unterhalb der Nebenwirkungsschwelle ent­ sprechen, die Gesamtkombination aber aufgrund des Synergismus die gewünschte therapeutische Wirkung entfaltet.

Das Nifedipin (bzw. ein geeignetes Nifedipinderivat) ist vorzugsweise in freisetzungsverzögernder Formu­ lierung in der pharmazeutischen Zusammensetzung ent­ halten, so daß die bei Nifedipinpräparaten häufig an­ gestrebte Retardwirkung erzielt wird. Demgegenüber wird das Salbutamol vorzugsweise in freisetzungsför­ dernder Formulierung in der pharmazeutischen Zusam­ mensetzung vorgelegt, so daß es möglichst bald nach der Verabreichung seine Wirkung entfaltet.

Im folgenden wird die überraschende, synergistische Wirkung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusam­ mensetzung anhand von Vergleichsversuchen weiter ver­ deutlicht.

Dabei handelt es sich um eine erste Versuchsreihe, bei welcher die Wirkung von Salbutamol alleine mit der Wirkung einer Kombination von Salbutamol und Nifedipin in vitro verglichen wurde; als Versuchsob­ jekt dienten dabei Trachealmuskeln von Rind und Meer­ schweinchen.

Eine zweite Versuchsreihe wurde im klinischen Test an Asthmapatienten vorgenommen, wobei Nifedipin alleine, Salbutamol alleine bzw. die erfindungsgemäße Kombina­ tion eingesetzt wurden.

Die Ergebnisse der ersten Versuchsreihe sind in Fig. 1 bis 3 gezeigt, die Ergebnisse der zweiten Ver­ suchsreihe in Fig. 4 bis 9.

Im einzelnen zeigt

Fig. 1 Dosis-Wirkungs-Kurven für Salbutamol mit und ohne Zugabe von 3 nM Nifedipin, gemes­ sen an Rindertrachealmuskeln;

Fig. 2 eine Dosis-Wirkungs-Kurve analog Fig. 1, jedoch für 10 nM Nifedipin;

Fig. 3 Dosis-Wirkungs-Kurven analog Fig. 1, je­ doch gemessen an Meerschweinchentracheal­ muskeln;

Fig. 4 die Änderung des Atemwegwiderstandes (Raw) von Asthmapatienten bei Therapie mit Nife­ dipin alleine bzw. Salbutamol alleine bzw. einer Kombination Nifedipin/Salbutamol;

Fig. 5 die Änderung des Atemwegwiderstandes gemäß Fig. 4, angegeben in Prozenten;

Fig. 6 die Änderung der 1-Sekunden-Kapazität FEV, gemessen an Asthmapatienten bei The­ rapie mit Nifedipin allein, Salbutamol alleine bzw. der Kombination Nifedipin/ Salbutamol;

Fig. 7 die Änderung der 1-Sekunden-Kapazität FEV analog Fig. 6, angegeben in Prozenten;

Fig. 8 die Änderung der Blutdruck-Mittelwerte der Patienten während der Therapie gemäß Fig. 4 bis 7; und

Fig. 9 die Änderung der Pulsfrequenz-Mittelwerte der Patienten während der Therapie gemäß Fig. 4 bis 7.

Bei der ersten Versuchsreihe wurden an Kalium-toni­ sierten Trachealmuskelstreifen (jeweils 3-4) des Rindes und des Meerschweinschens Dosis-Wirkungs-Kurven für Salbutamol in Abwesenheit und in Gegenwart von Nifedipin aufgenommen. Die Wirkungen von Salbutamol in Abwesenheit bzw. Gegenwart einer bestimmten Kon­ zentration von Nifedipin wurden mit den errechneten Wirkungen einer additiven Kombination verglichen. Die Erstellung einer solchen additiven Dosis-Wirkungs- Kurve ist beschrieben in J. Pharmacol. Meth. 4, 179-188 (1980) Errat. 5, 183 (1981). Diese Kurve ist die Dosis-Wirkungs-Kurve, welche erhalten würde, wenn Salbutamol in Gegenwart einer bestimmten, vorge­ gebenen Konzentration von Salbutamol selbst bzw. ei­ ner Salbutamol-ersetzenden Substanz getestet würde. Für die Ermittlung der Streuung der additiven Kurve wurde analog vorgegangen, nur wurden statt des Mit­ telwertes der Nifedipin-Wirkung und statt der Mittel­ wertskurve von Salbutamol die entsprechenden Punkte der SEM-Streuung (Standardfehler) herangezogen. Dies ermöglicht einen statistischen Vergleich zwischen der beobachteten Wirkung einerseits der Kombination Sal­ butamol-Nifedipin, andererseits der entsprechenden additiven Kombination im mittleren und oberen Konzen­ trationsbereich von Salbutamol (Meth. Find. Exptl. Clin. Pharmacol. 4, 371-377 (1982)). Neben den Ge­ samtwirkungen von Salbutamol und Nifedipin wurden auch die Nettowirkungen von Salbutamol in Gegenwart von Nifedipin ausgewertet und diese den Wirkungen von Salbutamol in Abwesenheit von Nifedipin gegenüberge­ stellt (gezeigt in den in Fig. 1 bis 3 jeweils eingesetzten, kleineren Diagrammen).

Die in Fig. 1 gezeigte Dosis-Wirkungs-Kurve der re­ laxierenden Wirkung von Salbutamol auf Kalium-toni­ sierte Rindertrachealmuskelpräparate zeigt einerseits die Wirkung von Salbutamol alleine (weiße Punkte) und in Gegenwart von 3 nM Nifedipin (schwarz ausgefüllte Punkte). Gezeigt sind die gemittelten Werte aus Ver­ suchen an vier Muskelpräparaten. Die Kurven sind zum Vergleich den erwarteten Wirkungen einer additiven Kombination gegenübergestellt, die durch eine ge­ strichelte Linie angedeutet ist. Die direkt oberhalb der gestrichelten Linie verlaufende durchgezogene Li­ nie entspricht einer Berücksichtigung der maximalen statistischen Streuabweichung. Hier wie auch in den Fig. 2 und 3 sind statistisch signifikant über die Wirkung der entsprechenden, additiven Kombination hinausgehende Gesamtwirkungen mit einem Sternchen, hochsignifikant die additive Wirkung überschreitende Gesamtwirkungen mit zwei Sternchen angemerkt.

Fig. 1 zeigt, daß für die Kombination Salbutamol/3 nM Nifedipin die Gesamtwirkung bei etwa 5 nM Salbutamol überadditiv wird, wobei die gemessenen Werte an der Grenze der Signifikanz liegen. Bei dieser Unter­ suchung war, neben der geringen Zahl von Muskelstrei­ fen, für diese nur knappe Erreichung der stati­ stischen Signifikanz auch die nur geringe Eigenwir­ kung von 3 nM Nifedipin ausschlaggebend, die eine deutliche Abgrenzung der überadditiven Gesamteffekte gegenüber rein additiven Wirkungen erschwert. Die Nettowirkung von Salbutamol in Gegenwart von Nifedi­ pin ist im mittleren Kurvenbereich signifikant größer als die Wirkung von Salbutamol in Abwesenheit von Nifedipin, was auf relativ ausgeprägte Verstärkungs­ effekte hinweist, die über unabhängige, funktionell synergistische Wirkungen hinausgehen. Indirekt wird durch diese Befunde eine überadditive Wirkung bewie­ sen, da die Wirkung von Salbutamol in Anwesenheit von Nifedipin bereits größer ist als die entsprechende, additive Wirkung. Dies zeigt sich deutlich an den statistisch signifikanten Daten der in Fig. 1 einge­ setzten, maßstabskleineren Kurve, in welcher die Nettowirkungen von Salbutamol in Gegenwart von Nife­ dipin (schwarz ausgefüllte Punkte) im Vergleich zur Salbutamolwirkung in Abwesenheit von Nifedipin (weiße Punkte) gezeigt ist.

Die in Fig. 2 gezeigten Versuche wurden mit vier Kalium-tonisierten Trachealmuskelstreifen vom Rind gewonnen, wobei die Nifedipinkonzentration bei 10 nM lag. Die Wirkung von Salbutamol in Kombination mit Nifedipin ist eindeutig überadditiv. Sämtliche beob­ achteten Werte der Kombination zeigen Gesamtwirkun­ gen, welche im mittleren bis oberen Konzentrationsbe­ reich von Salbutamol signifikant bis hochsignifikant über die Wirkung der entsprechenden, additiven Kombi­ nation hinausgehen. Auch in Fig. 2 zeigen sich in der eingesetzten, maßstabskleineren Abbildung ver­ stärkte Nettowirkungen von Salbutamol in Gegenwart von 10 nM Nifedipin, welche im mittleren Konzentra­ tionsbereich der Dosis-Wirkungs-Kurve hochsignifikant waren und für einen sequentiellen Potenzierungstyp sprechen.

Die in Fig. 3 gezeigten Versuche wurden mit drei Kalium-tonisierten Meerschweinchen-Trachealmuskel­ streifen durchgeführt. In der maßstabsverkleinerten, eingesetzten Kurve ist die Nettowirkung der additiven Kombination gestrichelt angegeben.

In der Tendenz zeigt Fig. 3 ähnliche Ergebnisse, wie bereits am Rindertrachealmuskel beobachtet. Jedoch ist die überadditiv erscheinende Gesamtwirkung der Salbutamol/Nifedipinkombination (noch) nicht signifi­ kant von additiven Wirkungen abzugrenzen. Interessant ist dabei, daß die Nettowirkung von Salbutamol in Gegenwart von Nifedipin in einem Punkt signifikant größer war als eine unabhängige, funktionell synergi­ stische Wirkung. Letztere entspricht in diesem Be­ reich einer additiven Wirkung, so daß man folgern kann, daß sich auch am Meerschweinchen-Trachealmuskel die gleiche bzw. eine sehr ähnliche Wirkungsverstär­ kung der Kombination Salbutamol/Nifedipin zeigt, die am Rindertrachealmuskel bereits nachgewiesen werden konnte.

Zusammenfassend zeigt sich schon bei dieser ersten Versuchsreihe, daß die Trachealmuskel-relaxierenden Wirkungen der Kombination Salbutamol/Nifedipin über­ additiv, synergistisch größer sind als die der Ein­ zelkomponenten, daß diese Potenzierung über einen funktionellen Synergismus hinausgeht und einen se­ quentiellen Synergismus anzeigt.

Die zweite Reihe Vorversuche dient der Untersuchung des Synergismus der Kombination Salbutamol/Nifedipin an Asthmakranken. Im Rahmen einer kontrollierten Dreifach-Cross-Over-Studie wurde bei bodyphlethysmo­ graphischer Kontrolle der Lungenfunktion die Wirksam­ keit und Verträglichkeit der Einzelsubstanzen im Ver­ gleich zur Kombination überprüft.

Die Studie wurde an zwölf stationären Patienten mit chronisch-obstruktiven Atemwegserkrankungen (zehn Patienten mit Asthma bronchiale und zwei mit chro­ nisch-obstruktiver Bronchitis) vorgenommen. Das Pa­ tientenalter betrug im Mittel 39 Jahre und lag zwi­ schen 24 und 54 Jahren. Die mittlere Körpergröße der Patienten betrug 172 cm, das mittlere Körpergewicht 68 kg (im Bereich von 54 bis 84 kg).

In die Studie wurden nur Patienten aufgenommen, deren Ausgangsatemwegswiderstand im Bereich von 6 bis 12 cm H₂O/l/s lag und deren 1-Sekunden-Kapazität FEV ₁ nach Inhalation von zwei Hüben zu je 200 Mikrogramm Fenoterol einen Anstieg von mindestens 15% aufwies.

In die Studie wurden nur geeignete Patienten einbezo­ gen, die keiner zusätzlichen Therapie bedurften. Die Begleitmedikation mit Dossieraerosolen wurde auf ein Minimum reduziert und in einem besonderen Prüfproto­ koll vermerkt. Es war gewährleistet, daß mindestens acht Stunden vor der jeweiligen Lungenfunktionsunter­ suchung keine Dossieraerosole verwendet wurden.

Patienten mit Begleiterkrankungen, die aufgrund ihres stark progredienten Verlaufs eine Beurteilung der Therapie in Frage stellen konnten, wurden in diese Studie nicht aufgenommen.

Die Patienten wurden entweder mit Nifedipin in Dosis­ einheiten von 5 mg, Salbutamol in Dosiseinheiten von 2 mg oder der erfindungsgemäßen Kombination Nifedi­ pin/Salbutamol im Verhältnis 5 mg : 2 mg Dosis­ einheit therapiert. Dabei wurden jeweils um 8.00 Uhr und um 20.00 Uhr entweder zweimal 5 mg Nifedipin oder zweimal 2 mg Salbutamol oder zweimal die Kombination mit 5 mg Nifedipin und 2 mg Salbutamol verabreicht. Die Reihenfolge der Medikation erfolgte randomisiert, wobei nach jeder Medikation eine Wash-Out-Phase von zwei Tagen eingelegt wurde.

Es war gewährleistet, daß alle Patienten 24 Stunden vor der Kontrolluntersuchung (Lungenfunktionstest und Bestimmung der Reversibilität) keine Methylxanthine und 8 Stunden vorher ebenfalls keine Beta-Sympathomi­ metika - auch als Dossieraerosole - erhalten hatten.

Die Lungenfunktion (Raw, TGV, VC, FEV ₁ und PEF) so­ wie Puls und Blutdruck der Patienten wurden am ersten und dritten Tag stets zu den gleichen Tageszeiten um 8.00 Uhr, 10.00 Uhr und 15.00 Uhr gemessen. Am drit­ ten Tag der Untersuchung wurde, nach der letzten Mes­ sung der Lungenfunktion, 15 Minuten nach Inhalation von 400 Mikrogramm Fenoterol die Reversibilität er­ neut bestimmt.

Die Bestimmung der Ausgangsatemwegswiderstände und die Messung der Reversibilität zu Beginn der Unter­ suchung (R) zeigen, daß bei einem Mittelwert von 7,3 cm H₂O/l/s eine mittelgradige Obstruktion der Patienten vorlag, die nach Inhalation von 400 Mikro­ gramm Fenoterol auf 3,1 cm H₂O/l/s abnahm, ent­ sprechend einer Senkung um 57% (bezogen auf den Aus­ gangswert). Diese vorhergehende Bestimmung der Rever­ sibilität ist in den Fig. 4 bis 7 jeweils mit R indiziert.

Die in Fig. 4 und 5 gezeigte Änderung des Atem­ wegswiderstandes Raw (Mittelwerte der Atemwegswider­ stände der zwölf Patienten) zeigt sehr deutlich, daß die Wirkung der Kombination statistisch hochsignifi­ kant den Wirkungen der Einzelsubstanzen überlegen ist. Insbesondere zeigt sich, daß am Ende der Behand­ lungsdauer eine wesentlich größere Annäherung an den therapeutisch überhaupt erreichbaren Besserungszu­ stand erzielt wurde, wenn die Kombination verabreicht wurde. Dies veranschaulicht die verbleibende Reversi­ bilität, gemessen um 15.00 Uhr am dritten Tag nach erneuter Inhalation von 400 Mikrogramm Fenoterol (schwarzer Pfeil).

Fig. 6 und 7 zeigen die Änderung der 1-Sekunden- Kapazität FEV ₁ , wiederum anhand der Mittelwerte der zwölf Patienten. Auch hier wurde vor Beginn der ei­ gentlichen Versuchsreihe die Reversibilität durch Messung vor bzw. nach Inhalation von 400 Mikrogramm Fenoterol bestimmt (R, schwarzer Pfeil) und nach be­ endigter Versuchsreihe die verbliebene Reversibilität auf gleiche Art und Weise gemessen (schwarzer Pfeil bei 15.00 Uhr am dritten Tag).

Die Patienten wiesen zu Beginn der Untersuchung einen FEV ₁-Mittelwert von 1,5 l auf, der nach Inhalation von 400 Mikrogramm Fenoterol um 45% auf 2,2 l stieg (Reversibilität). Am dritten Tag der Therapie wurde nur bei den mit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombi­ nation behandelten Patienten ein relevanter Anstieg der 1-Sekunden-Kapazität festgestellt. Die Lungen­ funktion war bei den mit der erfindungsgemäßen Kombi­ nation behandelten Patienten am dritten Tag stati­ stisch hochsignifikant besser als bei den mit den Einzelsubstanzen behandelten Patienten. Die Bestim­ mung der Restreversibilität am dritten Tag zeigte, daß sowohl bei Nifedipin, als auch bei Salbutamolbe­ handlung alleine eine deutlich weitere Besserung durch Inhalation des Dossieraerosols erzielt werden konnte, während am dritten Therapietag mit der erfin­ dungsgemäßen Kombination die Restreversibilität nur noch im Mittel einem Anstieg der FEV ₁ von 130 ml entsprach. Insbesondere Fig. 7 veranschaulicht, daß gegenüber dem mit der erfindungsgemäßen Kombination erreichten Zustand kaum noch eine Verbesserung er­ zielbar war; diese Patienten zeigten praktisch keine Obstruktion der Atemwege mehr.

Zur Kontrolle besonders hinsichtlich der Nebener­ scheinungen wurden über die gesamte Versuchsdauer die Blutdruckmittelwerte der Patienten gemessen (Fig. 8) und die Pulsfrequenz-Mittelwerte der Patienten erfaßt (Fig. 9). Wie diese Figuren eindeutig ausweisen, sind die Nebenwirkungen bei der Therapie mit der er­ findungsgemäßen Kombination nicht nennenswert größer und zum Teil sogar geringer als bei Behandlung mit entsprechenden Dosen der Einzelwirkstoffe.

Auswertend läßt sich sagen, daß die bekannten Wirkun­ gen des Salbutamols sich im Rahmen der Versuche auch bei der Behandlung mit dieser Substanz alleine zeig­ te. Auch für Nifedipin wurde bei zweimal täglicher Gabe von 10 mg ein bronchodilatatorischer Effekt festgestellt, der individuell recht unterschiedlich ausfiel. Die beiden Medikationen mit den Einzelsub­ stanzen stehen somit durchaus im Einklang mit der für sie in der Literatur angegebenen Wirkung. Hieran zeigt sich, daß die Versuchsanordnung und die Bewer­ tung der Daten praxisrelevant sind.

Die deutliche Überlegenheit der Kombination im Ver­ gleich zu den Einzelsubstanzen zeigt der Vergleich der Lungenfunktionsmessungen. Die klinisch relevante Besserung der Lungenfunktion durch die Kombination konnte statistisch hochsignifikant abgesichert wer­ den. Weder Puls noch Blutdruck zeigten bei der Studie klinisch relevante Unterschiede; Nebenwirkungen wur­ den nicht beobachtet.

So erweist sich die erfindungsgemäße Wirkstoffkombi­ nation auch in vivo bei der klinischen Erprobung als synergistisch hochwirksam. Damit läßt sich mittels der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination ein phar­ mazeutisches Präparat schaffen, das in einfachster Weise eine systemische Behandlung mit der Kombination Nifedipin/Salbutamol ermöglicht, eine deutliche Ab­ nahme der Beschwerdesymptomatik erzielt und eine hochgradige Bronchodilatation ohne Auftreten nennens­ werter Nebenwirkungen erreichbar macht.

Claims (11)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung mit einem Gehalt an Nifedipin, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung neben dem Gehalt an Nifedipin (1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4- (2-nitrophenyl)-3,5-pyridindicarbonsäuredimethylester) einen Gehalt an Salbutamol (2-tert. Butylamino-1- (4-hydroxy-3-hydroxymethylphenyl)-aethanol) aufweist.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis von Nifedipin zu Salbutamol in der Zusammensetzung zwischen 5 : 1 und 1 : 1, vorzugsweise zwischen 5 : 1 und 5 : 3 und besonders bevorzugt zwischen 5 : 2 und 5 : 3 liegt.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis 5 : 2 beträgt.

4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in Form eines pharmazeutischen Präparates, dadurch gekennzeichnet, daß der Gesamtgehalt an Nife­ dipin in jeder Dosiseinheit geringer als der zur Ent­ faltung wesentlicher kardio-vaskulärer Wirkungen des Nifedipins notwendige ist und der Gesamtgehalt an Salbutamol in der Dosiseinheit entsprechend einer noch im wesentlichen nebenwirkungsfreien bronchodila­ tatorischen Wirkung des Salbutamols alleine bemessen ist.

5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, formuliert für eine orale, parenterale oder transder­ male Verabreichung.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5 zur oralen Verab­ reichung, in der Darreichungsform Tablette.

7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, gekennzeichnet durch einen Gehalt von 5 mg Nifedipin und 2 mg Salbutamol in jeder Dosiseinheit.

8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet durch einen, gegebenenfalls zusätz­ lichen, Gehalt an einem Derivat des Salbutamols und/ oder des Nifedipins.

9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Nifedipin in freiset­ zungsverzögernder Formulierung darin enthalten ist.

10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Salbutamol in frei­ setzungsfördernder Formulierung darin enthalten ist.

11. Verwendung von Salbutamol neben Nifedipin zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, insbesondere einer Zusammensetzung zur oralen Anwen­ dung.