AT387518B - Verfahren zur herstellung von fluessigen spruehpraeparaten von dihydropyridinen - Google Patents
Verfahren zur herstellung von fluessigen spruehpraeparaten von dihydropyridinenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1> Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von flüssigen Sprühpräparaten von Dihydropyridinen der allgemeinen Formel EMI1.1 in welcher R1 und R n voneinander verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoff- atomen, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Halogen oder N-Methyl-N-benzylamino stehen, R3 für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano oder Hydroxymethyl steht und X für eine Nitrogruppe, eine oder zwei Chlorgruppen oder das Ringglied =N-O-N= steht, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man a) 0, 5 bis 4 Gew.-Teile eines Dihydropyridins der Formel (I) in b) 10 bis 40 Gew.-Teilen eines Polyäthylenglykols mit einem mittleren Molekulargewicht von 200 bis 600 und c) 30 bis 50 Gew.-Teilen Äthanol löst und anschliessend d) 4 bis 10 Gew.-Teile Polyvinylpyrrolidon mit einem mittleren Molekulargewicht von 12000 bis 30000 und e) 5 bis 18 Gew.-Teile Wasser oder eines Gemisches von Glycerin und Wasser und gegebenenfalls pharmazeutisch unbedenkliche Lichtschutzmittel und Geschmacksverbesserer zugibt und anschliessend den PH-Wert der Lösung auf 6, 5 bis 7, 5 einstellt. Vorzugsweise werden dabei Dihydropyridine aus der Gruppe Nitrendipin, Nimodipin, Nisoldipin und Felodipin eingesetzt, besonders bevorzugt 0, 5 bis 4 Gew.-Teile Nisoldipin oder Nimodipin. Weiterhin ist bevorzugt, dass 0, 01 bis 0, 5 Gew.-Teile eines lichtschützenden Farbstoffs und gegebenenfalls 0, 01 bis 0, 5 Gew.-Teile eines Geschmacksverbesserers eingesetzt werden. Die erfindungsgemäss eingesetzten Dihydropyridine der Formel (I) und ihre starken kreislaufbeeinflussenden Wirkungen sind weitgehend bekannt (vgl. GB-PS Nr. 1, 173, 862 und Nr. 1, 358, 951). Es ist ebenso bekannt, dass diese Dihydropyridine nur eine sehr geringe Löslichkeit besitzen, die z. B. für Nifedipin nur etwa 6 bis 10 mg/l Wasser beträgt. Auf Grund dieser schweren Löslichkeit und insbesondere ihrer hohen Lichtempfindlichkeit treten bei ihrer galenischen Verarbeitung eine Reihe von Schwirigkeiten auf. Die Lichtempfindlichkeit einiger nitrophenyl-substituierter Dihydropyridine ist insbesondere in gelöster Form so hoch, dass bei Einwirkung von Tageslicht bereits nach wenigen Minuten der Wirkstoff vollständig zu nichtwirkenden Zersetzungsprodukten umgewandelt wird. Für einige Dihydropyridine sind bereits flüssige Zubereitungsformen bekannt, die sich jedoch nicht zur Verwendung als Spray eignen. In der US-PS Nr. 3, 784, 684 werden z. B. Weichgelatinekapseln mit flüssiger Füllung beschrieben. Diese Nifedipin-Lösungen sind jedoch nicht zum Versprühen geeignet, da sie eine hohe Viskosität besitzen und die Düsen der Sprühvorrichtung verstopfen können. In der DE-OS 3307422 werden ebenfalls Lösungen von Dihydropyryidinen beschrieben, die Verdünnungsmittel und Lösungsvermittler enthalten. Diese Flüssigformulierungen sind jedoch als Mundspray ungeeignet, da sie Schleimhautreizungen im Rachenbereich verursachen <Desc/Clms Page number 2> und zu Hustenanfällen und Atembeschwerden führen. In den DE-OS 3315805 und 3339236 werden ebenfalls flüssige Dihydropyridinzubereitungen in Form von Emulsionen beschrieben. Diese Emulsionen sind ebenfalls als Spray nicht geeignet und zeigen keine ausreichend schnelle Wirkung, wenn sie mit den Schleimhäuten des Rachens und des Respirationssystems in Berührung kommen. Die EP-A1 126315 betrifft parenterale Infusionslösungen, die ebenfalls für eine orale Anwendung als Mundspray völlig ungeeignet sind. Weiterhin weisen die dort beschriebenen Lösungen keinen Polyvinylpyrrolidongehalt auf. Die DE-A1 3212736 betrifft die Verwendung von bestimmten Dihydropyridinen als Saluretika. Die dort beschriebenen Formulierungen geben keinen Hinweis auf die erfindungsgemässe sprühbare Arzneiform. In der EP-A2 0123850 wird die Tumorwirkung bestimmter Dihydropyridine beschrieben. Die dort genannten Lösungen sind für transkutane Applikation geeignet. Als Mundspray können sie nicht eingesetzt werden. Darüber hinaus weisen die dort beschriebenen Lösungen keinen Wassergehalt auf. In den Beispielen werden die Dihydropyridine immer in absolutem Alkohol und/oder in flüssigem PEG gelöst, was auf Grund der extremen Schwerlöslichkeit der Dihydropyridine in wässerigen Medien verständlich ist. EMI2.1 ben, während es sich bei den erfindungsgemäss eingesetzten Dihydropyridinen immer um unsymmetrische Dihydropyridine handelt. Endlich sind in CA 97,78923, Dihydropyridinsprays beschrieben, die Äthanol und Polyvinylpyrrolidon enthalten, aber lediglich als Zwischenprodukte bei der Herstellung von oralen festen Nifedipinpräparaten dienen. Alle bisherigen Versuche, die schlechte Löslichkeit von Dihydropyridinen durch bestimmte Massnahmen zu kompensieren und gleichzeitig eine schnell wirkende und gut verträgliche Zubereitungsform zur Verfügung zu stellen, haben bisher nicht zu befriedigenden Ergebnissen geführt. Es besteht somit ein Bedürfnis, für die hoch wirksamen Dihydropyridine eine gut verträgliche Formulierung zur Verfügung zu stellen, die einen möglichst schnellen Wirkungseintritt, eine hohe Bioverfügbarkeit und eine einfache Anwendung gewährleistet. Im Vergleich zu den bisher bekannten Weichgelatinekapseln mit Nifedipin ist in vielen Fällen ein noch schnellerer Wirkungseintritt wünschenswert. Die bekannten Nifedipin enthaltenden Tropfformulierungen sind in ihrer Handhabung und in ihrer Dosierungsgenauigkeit den erfindungsgemäss hergestellten Sprayformulierungen unterlegen. Die erfindungsgemäss hergestellten Formulierungen sind als spezielle Auswahl für optimale sprühbare Dihydropyridinzubereitungen anzusehen, die sich durch gute Verträglichkeit mit den Schleimhäuten, schnellen Wirkungseintritt, hohe Dosiergenauigkeit und einfache Anwendung auszeichnen. Der Stand der Technik enthält keinen Hinweis für diese spezielle Lehre. Die erfindungsgemäss hergestellten flüssigen Sprühzubereitungen stellen einfach zu handhabende, sicher funktionierende, schnell wirksame, gut resorbierbare und gut verträgliche Darreichungsformen dar. Ein besonderer Vorteil ist ihre gute lokale Verträglichkeit an der Rachenschleimhaut. Als bevorzugt eingesetzte Dihydropyridine werden die Verbindungen der folgenden Tabelle genannt, wobei insbesondere die Verbindungen 2 bis 4 der Tabelle bevorzugt sind. <Desc/Clms Page number 3> Tabelle EMI3.1 EMI3.2 <tb> <tb> Nr. <SEP> X <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> Generic <tb> 1 <SEP> 3-NO2 <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> Mitrendipin <tb> 2 <SEP> 2-NO2 <SEP> CH3 <SEP> (CH3)2CHCH2 <SEP> CH3 <SEP> Misoldipin <tb> 3 <SEP> 3-N02 <SEP> CH(CH3)2 <SEP> (CH2)2-O-CH3 <SEP> CH3 <SEP> Nimodipin <tb> 4 <SEP> 3-NO2 <SEP> C2H5 <SEP> C10H21(n) <SEP> CH3 <tb> 5 <SEP> 2-Cl <SEP> CH3 <SEP> CH2-CF3 <SEP> CH3 <tb> 6 <SEP> 2-Cl <SEP> CH <SEP> 3 <SEP> 3 <tb> 7 <SEP> 3-NO2 <SEP> CH(CH3)2 <SEP> n-Pro-CH2CH2 <SEP> CH3 <tb> 8 <SEP> 3-NO2 <SEP> CH3 <SEP> C6H5CH2N <SEP> (CH3)CH2CH2 <SEP> CH3 <SEP> Nicardipin <tb> 9 <SEP> 2,3-Cl2 <SEP> C2H5 <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> Felodipin <tb> 10 <SEP> 2,3=N-O-M= <SEP> CH3 <SEP> CH(CH3)2 <SEP> CH3 <tb> n-Pr = n-Propyl Eine bevorzugte Verabreichungsform sind erfindungsgemäss erhaltene Flüssigzubereitungen, die a) 0, 5 bis 4 Gew.-Teile Dihydropyridin, EMI3.3 enthalten. Als lichtschützende Farbstoffe seien vorzugsweise genannt : ss-Carotin (E160a) sowie seine wasserlöslichen Dispersionen, Gelborange S (Ell0) und/oder Chinolingelb (E102). Ihre Konzentration beträgt jeweils 0, 01 bis 0, 5 Gew.-Teile, vorzugsweise 0, 1 bis 0, 4 Gew.- Teile, bezogen auf das Volumen der Flüssigzubereitung. Als Geschmackskorrigentien seien vorzugsweise genannt : Süssstoffe wie Saccharinnatrium oder Natriumcyclamat sowie ätherische Öle, wie Pfefferminzöl. Sie werden bevorzugt in Mengen von 0, 01 bis 0, 5 Gew.-Teilen eingesetzt. Die Herstellung der Spraylösung erfolgt erfindungsgemäss, indem man das Dihydropyridin <Desc/Clms Page number 4> in Polyäthylenglykol und Äthanol löst und anschliessend das Polyvinylpyrrolidon sowie gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe zugibt und anschliessend den PH-Wert der Lösung einstellt. Alternativ kann Polyvinylpyrrolidon in einem Anteil des Wassers gelöst und diese Lösung zur Dihydropyridinlösung zugegeben werden. Die erhaltene Lösung wird in Flaschen abgefüllt, die vorzugsweise mit einem Pump-Dosier-Spray-Aufsatz versehen sind. Das Kolbenvolumen des Pump-Dosier-Spray-Aufsatzes ist variabel und beträgt vorzugsweise 0, 1 bis 0, 5 ml, so dass entsprechende Dihydropyridine in Dosierungen von 0, 2 bis 25 mg pro Einzelhub appliziert werden können. Beispiel 1 28 g Nimodipin werden gelöst in einer Mischung aus 450 g Äthanol und 300 g Polyäthylenglykol 400. Getrennt werden 75 g Polyvinylpyrrolidon und 4 g Gelborange S in 115 g Wasser gelöst und nur Nimodipin-Lösung zugegeben. Die erhaltene Lösung wird in Flaschen abgefüllt, die mit einem Pump-Dosier-Spray-Aufsatz mit einem Kolbenvolumen von 0, 18 ml versehen sind. Pro Hub erhält man einen Mundspray mit 5 mg Nimodipin. Beispiel 2 20 g Nimodipin werden in 450 g Äthanol und 250 g PEG 400 gelöst. Getrennt werden 70 g PVP 25 und 2 g Saccharinnatrium in 121 g Wasser gelöst und dann zur Nimodipin-Lösung zugegeben. Dann gibt man 50 g Glycerin wasserfrei und 2 g Pfefferminzöl zu. Mit Natronlauge wird der PH-Wert der Lösung auf zirka 7 eingestellt. Die Lösung wird filtriert und abgefüllt in Behältnisse mit einem Pump-Dosier-Spray-Aufsatz mit einem Hubvolumen von 0, 25 ml. Pro Hub werden 5 mg Nimodipin verabreicht. Beispiel 3 Analog Beispiel 2 wird eine Lösung hergestellt, die zusätzlich 0, 001% ss-Carotin enthält. Beispiel 4 Analog Beispiel 2 wird eine Lösung hergestellt, die zusätzlich 0, 4% Gelborange S enthält. Beispiel 5 8 g Nisoldipin werden in einer Mischung aus 450 g Äthanol und 250 g PEG 400 gelöst. Es werden getrennt 56 g PVP 25 und 2 g Saccharinnatrium in 132 g Wasser gelöst und zur Nisoldipin-Lösung zugegeben. Dann gibt man 50 g Glycerin und 2 g Pfefferminzöl dazu. Mit Natronlauge wird der PH-Wert auf zirka 7 eingestellt. Nach Filtration wird die Lösung abgefüllt in Behältnisse mit Pump-DosierSpray-Aufsatz mit einem Volumen von 0, 125 ml. 1 Hub ergibt 1 mg Nisoldipin. Beispiel 6 Die Lösung analog Beispiel 5 wird abgefüllt in Behältnisse mit Pump-Dosier-Spray-Aufsatz von einem Hubvolumen von 0, 25 ml. 1 Hub dieser Arzneiform ergibt 2 mg Nisoldipin. Beispiel 7 16 g Nitrendipin werden in eine Mischung aus 480 g Äthanol, 200 g PEG 600,64 g Polyvinylpyrrolidon des Molgewichts 25000 gelöst. Zur Lösung gibt man 100 g einer 70%igen wässerigen Sorbit-Lösung sowie 96 g Wasser. Die Lösung wird abgefüllt in Behältnisse mit Pump-Dosier-SprayAufsatz mit einem Hubvolumen von 0, 25 ml. Pro Hub werden dem Patienten 4 mg Nitrendipin verabreicht. Beispiel 8 Analog Beispiel 2 werden 40 mg Nimodipin in 500 g Äthanol und 200 g PEG 400 gelöst. Getrennt werden 80 g PVP 25 in 83 g Wasser gelöst und dann zur Nimodipin-Lösung zugegeben. Dann gibt man 40 g Glycerin wasserfrei und 2 g Pfefferminzöl zu. Die Lösung wird filtriert und abgefüllt. Mit einem Hubvolumen von 0, 25 ml werden jeweils 10 mg Nimodipin appliziert. **WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von flüssigen Sprühpräparaten von Dihydropyridinen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 in welcher R, und R2 voneinander verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1 bis 10 Kohlen- stoffatomen, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls substituiert durch Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl, Halogen oder N-Methyl-N-benzylamino stehen, Rg für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyano oder Hydroxymethyl steht und X für eine Nitrogruppe, eine oder zwei Chlorgruppen oder das Ringglied =N-O-N= steht, dadurch gekennzeichnet, dass man a) 0, 5 bis 4 Gew.-Teile eines Dihydropyridins der Formel (I) in b)10 bis 40 Gew.-Teilen eines Polyäthylenglykols mit einem mittleren Molekulargewicht von 200 bis 600 und EMI5.2 von 12000 bis 30000 und e) 5 bis 18 Gew.-Teile Wasser oder eines Gemisches von Glycerin und Wasser und gegebenenfalls pharmazeutisch unbedenkliche Lichtschutzmittel und Geschmacksverbesserer zugibt und anschliessend den PH-Wert der Lösung auf 6, 5 bis 7, 5 einstellt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein Dihydropyridin aus der Gruppe Nitrendipin, Nimodipin, Nisoldipin und Felodipin eingesetzt wird.3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass 0, 01 bis 0, 5 Gew.-Teile eines lichtschützenden Farbstoffs und gegebenenfalls 0, 01 bis 0, 5 Gew.-Teile eines Geschmacksverbesserers eingesetzt werden.4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass 0, 5 bis 4 Gew.-Teile Nisoldipin oder Nimodipin eingesetzt werden.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| AT0303686A AT387518B (de) | 1985-12-18 | 1986-11-14 | Verfahren zur herstellung von fluessigen spruehpraeparaten von dihydropyridinen |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19853544692 DE3544692A1 (de) | 1985-12-18 | 1985-12-18 | Dihydropyridinspray, verfahren zu seiner herstellung und seine pharmazeutische verwendung |
| AT0303686A AT387518B (de) | 1985-12-18 | 1986-11-14 | Verfahren zur herstellung von fluessigen spruehpraeparaten von dihydropyridinen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA303686A ATA303686A (de) | 1988-07-15 |
| AT387518B true AT387518B (de) | 1989-02-10 |
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ID=25599475
Family Applications (1)
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| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT387518B (de) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS57167911A (en) * | 1981-04-09 | 1982-10-16 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kk | Liquid pharmaceutical of nifedipine |
| DE3212736A1 (de) * | 1982-04-06 | 1983-10-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verwendung von dihydropyridinen in arzneimitteln mit salidiuretischer wirkung |
| DE3307422A1 (de) * | 1983-03-03 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fluessigzubereitungen von dihydropyridinen, ein verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung bei der bekaempfung von erkrankungen |
| JPS59175415A (ja) * | 1983-03-25 | 1984-10-04 | Nitto Electric Ind Co Ltd | 医薬製剤 |
| EP0123850A2 (de) * | 1983-03-31 | 1984-11-07 | The Board Of Governors Of Wayne State University | Hemmung von Tumorwachstum und Metastase mit Calciumkanal absperrenden Verbindungen |
| EP0126315A1 (de) * | 1983-05-06 | 1984-11-28 | Bayer Ag | Parenterale Formulierung von Nimodipin, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Erkrankungen |
-
1986
- 1986-11-14 AT AT0303686A patent/AT387518B/de not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPS57167911A (en) * | 1981-04-09 | 1982-10-16 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kk | Liquid pharmaceutical of nifedipine |
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| DE3307422A1 (de) * | 1983-03-03 | 1984-09-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Fluessigzubereitungen von dihydropyridinen, ein verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung bei der bekaempfung von erkrankungen |
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Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS 97, 78923 A * |
| JP-ABSTRACT & JP 57167911 A * |
| JP-ABSTRACT & JP 59175415 A * |
| P.E. MALO ET AL., THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS 221 (1982), PP 410-415 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA303686A (de) | 1988-07-15 |
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