JPH0737384B2 - 経口投与用調合剤 - Google Patents
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- JPH0737384B2 JPH0737384B2 JP62259847A JP25984787A JPH0737384B2 JP H0737384 B2 JPH0737384 B2 JP H0737384B2 JP 62259847 A JP62259847 A JP 62259847A JP 25984787 A JP25984787 A JP 25984787A JP H0737384 B2 JPH0737384 B2 JP H0737384B2
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- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は経口投与用の新規な固形調合剤、その製法並び
に血液循環疾陥治療の使用に関し、該調合剤には１日当
りに用いられる１回投薬量としてジヒドロピリジンが10
〜240mgの調合量で含有されている。例えば、ニフェジ
ピン又はニフェジピン類物質の如き、ジヒドロピリジン
の合成はGB-PS（英国特許公報）1173862号から知られて
いる。
に血液循環疾陥治療の使用に関し、該調合剤には１日当
りに用いられる１回投薬量としてジヒドロピリジンが10
〜240mgの調合量で含有されている。例えば、ニフェジ
ピン又はニフェジピン類物質の如き、ジヒドロピリジン
の合成はGB-PS（英国特許公報）1173862号から知られて
いる。
［従来の技術と発明が解決しようとする問題点］ ジヒドロピリジンは、血液循環疾患並びに高血圧の治療
に用いられており、高い有効性を有する物質であるが、
それは副作用があるため、病状に応じて及び個々の物質
の必要量に応じて適用患者に投薬されなければならな
い。例えば、GB-PS1173862号では、ニフェジピン、即
ち、４−（２−ニトロフェニル）−2,6−ジメチル−3,5
−ジカルボメトキシ−1,4−ジヒドロピリジンは１患者
当りに経口用として2.5mgの１回服用量であるという事
である。狭心症治療の際には70kgの患者について、一日
当り、３服投与されなくてはならない。患者の反応に応
じて、これらの服用量を多くしたり、減らしたりされ
る。多量投与される時には１回服用量以上を投与をしな
くてはならない。副作用として気分が悪くなること、め
まい、疲労、皮膚疾陥、腕や足のかゆみ、基準以下の血
圧降下、心悸亢進や脈搏数の高まりが知られている。ニ
フェジピン及びその誘導体は、病態生理学上の所与によ
り、異なる生物学的な半減期を有する。ニフェジピンに
ついては２ないし３時間〜４乃至11時間の放出半減期が
報告されている。ニトレンジピンの様な他のジヒドロピ
リジンについては６〜15時間、ニモジピンでは1.5〜２
時間そして腎不全ではクレアチン清掃率＜30ml/分で、2
2時間までと述べられている。
に用いられており、高い有効性を有する物質であるが、
それは副作用があるため、病状に応じて及び個々の物質
の必要量に応じて適用患者に投薬されなければならな
い。例えば、GB-PS1173862号では、ニフェジピン、即
ち、４−（２−ニトロフェニル）−2,6−ジメチル−3,5
−ジカルボメトキシ−1,4−ジヒドロピリジンは１患者
当りに経口用として2.5mgの１回服用量であるという事
である。狭心症治療の際には70kgの患者について、一日
当り、３服投与されなくてはならない。患者の反応に応
じて、これらの服用量を多くしたり、減らしたりされ
る。多量投与される時には１回服用量以上を投与をしな
くてはならない。副作用として気分が悪くなること、め
まい、疲労、皮膚疾陥、腕や足のかゆみ、基準以下の血
圧降下、心悸亢進や脈搏数の高まりが知られている。ニ
フェジピン及びその誘導体は、病態生理学上の所与によ
り、異なる生物学的な半減期を有する。ニフェジピンに
ついては２ないし３時間〜４乃至11時間の放出半減期が
報告されている。ニトレンジピンの様な他のジヒドロピ
リジンについては６〜15時間、ニモジピンでは1.5〜２
時間そして腎不全ではクレアチン清掃率＜30ml/分で、2
2時間までと述べられている。
これらの生物薬学上のデータは例えば、ニフェジピン及
びその誘導体については生体内での作用物質の吸収量と
排出量とを平衡状態（Steady state）にもって行くこと
が容易でないことを専門家に認識させる。特に治療上有
効な血液レベル（Blutspiegel）を生ずるにはそれぞれ
の患者にそれぞれの服用量調整が必要である。それによ
り効果と副作用のつりあいを制御するように処理するこ
とが必要となる。
びその誘導体については生体内での作用物質の吸収量と
排出量とを平衡状態（Steady state）にもって行くこと
が容易でないことを専門家に認識させる。特に治療上有
効な血液レベル（Blutspiegel）を生ずるにはそれぞれ
の患者にそれぞれの服用量調整が必要である。それによ
り効果と副作用のつりあいを制御するように処理するこ
とが必要となる。
ニフェジピンについては、例えば既に得られている最初
にフリーな状態にされる剤型［DE-PS 2209529の噛み砕
き用カプセル（Beiβkapsel）］が満足の行くものでな
いことは十分に知られている。これらの最初に作用する
服用形態は、作用物質を通常は、治療のためには必要と
されない程の最大濃度まで高水準で急速に血中に流れ寄
るが更に副治療濃度まで急速に低下する。（Dtshe Apot
h.Ztg.125（1985）pp.1174〜1176,第１図）。1ml当り10
〜15ng（ナノグラム）の低い治療上有効な血漿濃度は上
述の公開公報において、1ml当り185ngまでに対応する。
このことから、遅くとも3-4時間後に新たに１回分の服
用量が投与されなくてはならない。治療はこの仕方によ
る最初に放出状態にされる剤型によれば多数回投与する
ことでのみ保証されることが明らかである。
にフリーな状態にされる剤型［DE-PS 2209529の噛み砕
き用カプセル（Beiβkapsel）］が満足の行くものでな
いことは十分に知られている。これらの最初に作用する
服用形態は、作用物質を通常は、治療のためには必要と
されない程の最大濃度まで高水準で急速に血中に流れ寄
るが更に副治療濃度まで急速に低下する。（Dtshe Apot
h.Ztg.125（1985）pp.1174〜1176,第１図）。1ml当り10
〜15ng（ナノグラム）の低い治療上有効な血漿濃度は上
述の公開公報において、1ml当り185ngまでに対応する。
このことから、遅くとも3-4時間後に新たに１回分の服
用量が投与されなくてはならない。治療はこの仕方によ
る最初に放出状態にされる剤型によれば多数回投与する
ことでのみ保証されることが明らかである。
治療のため、１日に多数回投薬されなければならない薬
剤は、たびたび調剤の際遅延、即ちゆっくりした放出特
性を付与される。作用物質の放出半減期が十分に短い
か、及び／又はこの仕方により、服用の一様性（患者の
コンプライアンス）が改良されなければならないときは
遅滞は重要である。遅滞される目的は、多数回投与後Cm
axとCmin（即ち、血液レベルの最大、最小）間ができる
だけ少ない変化で一様な治療上効果の血液レベルを形成
することである。
剤は、たびたび調剤の際遅延、即ちゆっくりした放出特
性を付与される。作用物質の放出半減期が十分に短い
か、及び／又はこの仕方により、服用の一様性（患者の
コンプライアンス）が改良されなければならないときは
遅滞は重要である。遅滞される目的は、多数回投与後Cm
axとCmin（即ち、血液レベルの最大、最小）間ができる
だけ少ない変化で一様な治療上効果の血液レベルを形成
することである。
ニフェジピン、及びその誘導体についても種々の遅滞
形、及びその製造法が知られている。
形、及びその製造法が知られている。
英国特許公開明細書GB-PS 2053681はジヒドロピリジ
ン、ニカルジピン及びニフェジピンの遅滞方法について
述べており、そこでは、非晶質形態の物質をポリエチレ
ンオキシド及び更には助剤と共存している。
ン、ニカルジピン及びニフェジピンの遅滞方法について
述べており、そこでは、非晶質形態の物質をポリエチレ
ンオキシド及び更には助剤と共存している。
西独公開特許（DE-OS）3024858号では、英国特許公開明
細書2053681号に対してドイツ対応物に関する犬につい
て成された生物的有効性研究の追加結果が示され、それ
は実際、比較品に対して、改良された有効性を示すもの
ではあるが、しかし、血液レベルは遅くとも６時間後に
下がることが明らかに認められた。
細書2053681号に対してドイツ対応物に関する犬につい
て成された生物的有効性研究の追加結果が示され、それ
は実際、比較品に対して、改良された有効性を示すもの
ではあるが、しかし、血液レベルは遅くとも６時間後に
下がることが明らかに認められた。
英国特許公開明細書2159407号はカゼインと無機助剤を
用いての固形ニフェジピン調合剤をのべている。そこで
は有効性試験の結果４〜６時間に亘って一様な血液レベ
ルが得られた後、急速に降下するという結果が得られ
た。（第７図） EP-A-0047899号はニフェジピン含有の固形薬剤調製法を
教示しており、そこでは特定の比表面積を有する作用物
質が示されており、それにより、実用的な水に不溶性の
ニフェジピン結晶の自己制止性を利用している。（結晶
の緩慢な溶解） 記載の血漿濃度は、EP-A-0047899号の実施例１について
最初の１時間後急速に流れ寄り２〜６時間に亘って変化
のないプラトー状態を示し、より低いレベルへ急速に降
下した。実施例２の経過は１〜６時間にプラトー状態を
示し最終的に降下した。
用いての固形ニフェジピン調合剤をのべている。そこで
は有効性試験の結果４〜６時間に亘って一様な血液レベ
ルが得られた後、急速に降下するという結果が得られ
た。（第７図） EP-A-0047899号はニフェジピン含有の固形薬剤調製法を
教示しており、そこでは特定の比表面積を有する作用物
質が示されており、それにより、実用的な水に不溶性の
ニフェジピン結晶の自己制止性を利用している。（結晶
の緩慢な溶解） 記載の血漿濃度は、EP-A-0047899号の実施例１について
最初の１時間後急速に流れ寄り２〜６時間に亘って変化
のないプラトー状態を示し、より低いレベルへ急速に降
下した。実施例２の経過は１〜６時間にプラトー状態を
示し最終的に降下した。
更に市場で見られる製品及び投薬証明書が技術水準を示
す。公知のニフェジピン−遅延調合剤は全て、１日２〜
５回の調剤者の指示に従って4-12時間おきに１錠投与さ
れていた。ニフェジピン誘導体のニモジピン（Nimodipi
n）は商標名ニモトップ（Nimotop）として30mg、２錠を
１日に４回６時間間隔で経口投与される。
す。公知のニフェジピン−遅延調合剤は全て、１日２〜
５回の調剤者の指示に従って4-12時間おきに１錠投与さ
れていた。ニフェジピン誘導体のニモジピン（Nimodipi
n）は商標名ニモトップ（Nimotop）として30mg、２錠を
１日に４回６時間間隔で経口投与される。
［Rote Liste 1986,1fd.No.26084］ 市販のニフェジピン含有遅延剤は生物的有効性により、
作用物質は遅延性にもかかわらず最高濃度へ急速に増加
し（治療上必要の濃度をはるかに越えて）、遅くとも10
時間後には、最小の治療上の作用レベルより少なくな
る。
作用物質は遅延性にもかかわらず最高濃度へ急速に増加
し（治療上必要の濃度をはるかに越えて）、遅くとも10
時間後には、最小の治療上の作用レベルより少なくな
る。
（Arzneim.-Forsch./Drug Ros.35（II）,No.12,1983,p
p.1840〜1842） これらの報告及び測定結果は、ニフェジピン及びそれを
用いた物質は長時間に亘って持続されている血液レベル
濃度を保持するように遅延する可能性を有することを示
しているが、これらの研究は、実際の使用で示されてい
る様になお不完全である。
p.1840〜1842） これらの報告及び測定結果は、ニフェジピン及びそれを
用いた物質は長時間に亘って持続されている血液レベル
濃度を保持するように遅延する可能性を有することを示
しているが、これらの研究は、実際の使用で示されてい
る様になお不完全である。
［問題点を解決するための手段］ それ故、経口投与用として、ジヒドロピリジンがこの様
な調合剤を人間に投与した後12時間以上、即ち24時間ま
では変化のない、即ちプラトー状態の血液レベル経過が
測定される様に遅延されることが可能であるということ
が確認できたということは、驚くべきことであった。
な調合剤を人間に投与した後12時間以上、即ち24時間ま
では変化のない、即ちプラトー状態の血液レベル経過が
測定される様に遅延されることが可能であるということ
が確認できたということは、驚くべきことであった。
更にその様な従来の通常の服用量以上、即ち１回の服用
当り10〜240mg、好ましくは30〜120mg、特に好ましくは
40〜80mgの量で作用物質を用いたその様な薬剤を、摂取
後、特に血液レベルの最大濃度でその物質に特有である
従来の副作用を生ずることなく、投薬できたことは驚く
べきことである。
当り10〜240mg、好ましくは30〜120mg、特に好ましくは
40〜80mgの量で作用物質を用いたその様な薬剤を、摂取
後、特に血液レベルの最大濃度でその物質に特有である
従来の副作用を生ずることなく、投薬できたことは驚く
べきことである。
更に驚くことに、本発明の調合剤の作用物質は、助剤組
成量、質に応じて生物体内でゆっくり流れ寄り、特色の
ある血液レベル最大値、即ち、血液レベルの急激なピー
クを避けながらなお、治療上効果のある血液レベルを得
られるということである。
成量、質に応じて生物体内でゆっくり流れ寄り、特色の
ある血液レベル最大値、即ち、血液レベルの急激なピー
クを避けながらなお、治療上効果のある血液レベルを得
られるということである。
本発明による調合剤の上述の効果が生じ、試験管内で作
用物質が従来の遅延形に有効な放出特性を示すことをも
はや待たなくてもよい。
用物質が従来の遅延形に有効な放出特性を示すことをも
はや待たなくてもよい。
本発明の有用なジヒドロピリジンが投与形態中で溶解、
分子分散状態、即ち固溶体として存在すると、有効な効
果を奏するということは新たな認識であり、且つ専門家
にとっては驚くべきことである。元来、実際上非結晶状
態の不溶性物質は特にEP-A-0167909号に示されている様
に急速に吸収され、そしてひき続きそれに相応して速や
かに放出されると言うことは予期されたことであった。
急速に増大した血液レベル濃度の典型的な例は、ドイツ
特許公開（DE-OS）3326167号に記載されている。そこで
用いらちたグリベンクラミト（Glibenclamid）は、本発
明に用いられたジヒドロピリジンに類似して、実用上
は、水に不溶性である。非結晶状態でのこの物質の即時
の輸送により、そこでは、血液プラズマ中に作用物質が
急速にどっと流れより、所望最高濃度になる。
分子分散状態、即ち固溶体として存在すると、有効な効
果を奏するということは新たな認識であり、且つ専門家
にとっては驚くべきことである。元来、実際上非結晶状
態の不溶性物質は特にEP-A-0167909号に示されている様
に急速に吸収され、そしてひき続きそれに相応して速や
かに放出されると言うことは予期されたことであった。
急速に増大した血液レベル濃度の典型的な例は、ドイツ
特許公開（DE-OS）3326167号に記載されている。そこで
用いらちたグリベンクラミト（Glibenclamid）は、本発
明に用いられたジヒドロピリジンに類似して、実用上
は、水に不溶性である。非結晶状態でのこの物質の即時
の輸送により、そこでは、血液プラズマ中に作用物質が
急速にどっと流れより、所望最高濃度になる。
本発明の調合剤は、本質的に遅延されたジヒドロピリジ
ンと賦形マトリクスとしての脂肪族アルコールもしくは
脂肪族アルコール混合物を含有する。ジヒドロピリジン
の溶剤としては、特に分子量が200〜約35000のポリエチ
レングリコールが用いられる。溶剤ポリエチレン中での
ジヒドロピリジンの溶解性を改善するに、特に高分子ポ
リエチレングリコールが用いられたり、剤型でジヒドロ
ピリジンが再結晶化し易い時、１又はそれ以上の溶解促
進助剤が添加される。
ンと賦形マトリクスとしての脂肪族アルコールもしくは
脂肪族アルコール混合物を含有する。ジヒドロピリジン
の溶剤としては、特に分子量が200〜約35000のポリエチ
レングリコールが用いられる。溶剤ポリエチレン中での
ジヒドロピリジンの溶解性を改善するに、特に高分子ポ
リエチレングリコールが用いられたり、剤型でジヒドロ
ピリジンが再結晶化し易い時、１又はそれ以上の溶解促
進助剤が添加される。
ジヒドロピリジンは本発明では、服用型当り、10〜240m
g、好ましくは30〜120mg、特には、40〜80mgの量で存在
し、ジヒドロピリジンとしては、ニフェジピンの他に、
例えばニモジピン（Nimodipin）、ニトレンジピン（Nit
rendipin）、ニカルジピン（Nicardipin）、ニソルジピ
ン（Nisoldipin）、及びフェロジピン（Felodipin）の
ごときニフェジピン類似物が用いられる。
g、好ましくは30〜120mg、特には、40〜80mgの量で存在
し、ジヒドロピリジンとしては、ニフェジピンの他に、
例えばニモジピン（Nimodipin）、ニトレンジピン（Nit
rendipin）、ニカルジピン（Nicardipin）、ニソルジピ
ン（Nisoldipin）、及びフェロジピン（Felodipin）の
ごときニフェジピン類似物が用いられる。
使用された分子量、200〜約35000のポリエチレングリコ
ールは均一であるとみなされた分子フラクション又は種
々の分子フラクションの混合体形のいずれかで入れら
れ、特にはジヒドロピリジン：ポリエチレングリコール
＝1:2〜1:50、特には1:4〜1:40の量比になる。マトリク
ス賦形用脂肪族アルコールとしては、特に室温で固体又
は流動性の飽和脂肪族アルコール、特には６〜30の炭素
鎖を有するそのようなものが用いられる。その際、ジヒ
ドロピリジン：脂肪族アルコールが1:0.1〜1:10、特に
は1:1〜1:3の量比が好ましい。固形剤型を得るには、室
温で流動性の脂肪族アルコールを用いることにより固体
ポリエチレングリコールが用いられ、又、この逆にもさ
れる。更に、固体脂肪族アルコールは固体ポリエチレン
グリコールと混合することも可能である。この混合物は
必要に応じて、溶解温度以上に調製する。ポリエチレン
グリコール中へのジヒドロピリジンの溶解性を向上する
ために、次の溶解促進助剤が全て適し、これらは本発明
の剤型で安定性を損ねることなしに効果を示し、薬剤
上、調和的であるとみなされる。この様な物質として
は、周知のポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレン
脂肪族アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアリン酸
エステル、プルロニッス（Pluronics商標名）、脂肪族
アルコール硫酸塩及びその他の界面活性剤である。その
様な溶解助剤は、ジヒドロピリジン対溶解補助剤の量比
が、1:0.01〜1:3の範囲となる様に用いられる。
ールは均一であるとみなされた分子フラクション又は種
々の分子フラクションの混合体形のいずれかで入れら
れ、特にはジヒドロピリジン：ポリエチレングリコール
＝1:2〜1:50、特には1:4〜1:40の量比になる。マトリク
ス賦形用脂肪族アルコールとしては、特に室温で固体又
は流動性の飽和脂肪族アルコール、特には６〜30の炭素
鎖を有するそのようなものが用いられる。その際、ジヒ
ドロピリジン：脂肪族アルコールが1:0.1〜1:10、特に
は1:1〜1:3の量比が好ましい。固形剤型を得るには、室
温で流動性の脂肪族アルコールを用いることにより固体
ポリエチレングリコールが用いられ、又、この逆にもさ
れる。更に、固体脂肪族アルコールは固体ポリエチレン
グリコールと混合することも可能である。この混合物は
必要に応じて、溶解温度以上に調製する。ポリエチレン
グリコール中へのジヒドロピリジンの溶解性を向上する
ために、次の溶解促進助剤が全て適し、これらは本発明
の剤型で安定性を損ねることなしに効果を示し、薬剤
上、調和的であるとみなされる。この様な物質として
は、周知のポリビニルピロリドン、ポリオキシエチレン
脂肪族アルコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンステアリン酸
エステル、プルロニッス（Pluronics商標名）、脂肪族
アルコール硫酸塩及びその他の界面活性剤である。その
様な溶解助剤は、ジヒドロピリジン対溶解補助剤の量比
が、1:0.01〜1:3の範囲となる様に用いられる。
更に本発明の調合剤は、例えば色素、内滑剤、滑剤、爆
破薬、充填剤、可塑剤及び、類似物の如き更なる補助剤
を含有することができる。
破薬、充填剤、可塑剤及び、類似物の如き更なる補助剤
を含有することができる。
本発明の調合剤製造は公知の方法により、選択されたポ
リエチレングリコール中で、必要により加熱下で、ジヒ
ドロピリジンが溶解される。この混合物に脂肪族アルコ
ールが添加され、通常は透明融成物が得られる。必要に
より、溶解助剤成分及び所望により他の助剤が加えられ
る。この混合物は、室温で固体状に増粘し、投薬型に作
製される。本発明のこの様な剤型としてタブレット、カ
プセル、丸薬が好まく、特には、タブレット、袋、多層
状のタブレット及び顆粒である。その製造は、公知の方
法に従って行なわれる。ジヒドロピリジンは感光しやす
いので、全作業は光から保護して行なわれる。
リエチレングリコール中で、必要により加熱下で、ジヒ
ドロピリジンが溶解される。この混合物に脂肪族アルコ
ールが添加され、通常は透明融成物が得られる。必要に
より、溶解助剤成分及び所望により他の助剤が加えられ
る。この混合物は、室温で固体状に増粘し、投薬型に作
製される。本発明のこの様な剤型としてタブレット、カ
プセル、丸薬が好まく、特には、タブレット、袋、多層
状のタブレット及び顆粒である。その製造は、公知の方
法に従って行なわれる。ジヒドロピリジンは感光しやす
いので、全作業は光から保護して行なわれる。
本発明の調合剤は、必要に応じて、例えば、α−ブロッ
ケルン（α−Blockern）、ベータブロッケルン（Betabl
ockern）、利尿剤の様な治療上有効性のある作用物質と
例えば多層錠剤、カプセル等の中で組合わせることがで
きる。治療上望ましい時には、実例に挙げたジヒドロピ
リジンを共に組合わせることもできる。
ケルン（α−Blockern）、ベータブロッケルン（Betabl
ockern）、利尿剤の様な治療上有効性のある作用物質と
例えば多層錠剤、カプセル等の中で組合わせることがで
きる。治療上望ましい時には、実例に挙げたジヒドロピ
リジンを共に組合わせることもできる。
［実施例］ 以下の実施例は代表的なジヒドロピリジンとしてニフェ
ジピンを用いた本発明調合剤の組成、製法を示したもの
である。
ジピンを用いた本発明調合剤の組成、製法を示したもの
である。
実施例１ ニフェジピン 10.0g ポリエチレングリコール （平均分子量200） 80.0g ポリエチレングリコール （平均分子量6000） 30.0g ステアリルアルコール 30.0g ポリビニルピロリドン 5.0g ２種のポリエチレングリコールは加熱下で相互に混合さ
れ、ニフェジピンは攪拌しながらその中に溶解する。こ
の融成物にステアリルアルコールを添加し、同様に溶解
させる。ポリビニルピロリドンを添加後、硬質ゼラチン
カプセル、サイズ３〜310mg内にニフェジピン20mg相当
する液状物が投入された。
れ、ニフェジピンは攪拌しながらその中に溶解する。こ
の融成物にステアリルアルコールを添加し、同様に溶解
させる。ポリビニルピロリドンを添加後、硬質ゼラチン
カプセル、サイズ３〜310mg内にニフェジピン20mg相当
する液状物が投入された。
実施例２ ニフェジピン 10 ｇ ポリエチレングリコール （平均分子量200） 90 ｇ ポリエチレングリコール （平均分子量20,000） 25 ｇ ステアリルアルコール 30 ｇ 実施例１と同様に調製された。融成物は、１〜465mgサ
イズの硬質ゼラチンカプセル内に30mgニフェジピンに相
当する様に封入された。
イズの硬質ゼラチンカプセル内に30mgニフェジピンに相
当する様に封入された。
実施例３ ニフェジピン 10 ｇ ポリエチレングリコール （平均分子量20,000） 90 ｇ オクチルアルコール 15 ｇ ニフェジピンを溶解させたポリエチレングリコール内で
かき混ぜ、溶解した。続いて脂肪族アルコールが添加さ
れた。硬質カプセル、サイズ０〜620mg内に40mgのニフ
ェジピンに相当する融成物が封入された。
かき混ぜ、溶解した。続いて脂肪族アルコールが添加さ
れた。硬質カプセル、サイズ０〜620mg内に40mgのニフ
ェジピンに相当する融成物が封入された。
実施例４ ニフェジピン 40 ｇ ポリエチレングリコール （平均分子量6000） 440 ｇ ステアリルアルコール 120 ｇ ポリビニルピロリドン 20 ｇ 実施例１と同様にして融成物が調製された。続いて、融
成物が成型され、鋳造、硬化してからふるい機を用いて
主なる粒子直径1.0mmに微細化した。
成物が成型され、鋳造、硬化してからふるい機を用いて
主なる粒子直径1.0mmに微細化した。
粉砕された粒子は各々１重量％のステアリン酸マグネシ
ウムとコロイドケイ酸と混合した。この混合物は60mgの
ニフェジピンを含有しただ円形のタブレットに押し固め
た。
ウムとコロイドケイ酸と混合した。この混合物は60mgの
ニフェジピンを含有しただ円形のタブレットに押し固め
た。
実施例５ ニフェジピン 60.0g ポリエチレングリコール （平均分子量2000） 450.3g ステアリルアルコール 112.6g ポリオキシエチレンステアリン酸エステル （商標名 Myrj 59） 75.1g 実施例４と同様に融成物を調製、タブレット当り約60mg
のニフェジピン含有のタブレットを作成した。
のニフェジピン含有のタブレットを作成した。
実施例６ ニフェジピン 40.0g ポリエチレングリコール （平均分子量2,000） 262.5g ステアリルアルコール 75.0g ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル［ポリソ
ルバート（Polysorbat）80］ 87.5g 実施例５と同様にして、融成物を調製した。融成物は硬
質カプセル１〜40mgのニフェジピン含有サイズ内に封入
された。
ルバート（Polysorbat）80］ 87.5g 実施例５と同様にして、融成物を調製した。融成物は硬
質カプセル１〜40mgのニフェジピン含有サイズ内に封入
された。
試験管内での放出率 薬剤形態からの作用物質の放出挙動は、US−薬局方によ
り試験された。放出媒体のpH値は1.5に一定に保持され
た。（各作用物質の含有量は％で表示） 標準として、市販の遅延型タブレット（商標名アダラー
ト リタート、20mg）を用いた。
り試験された。放出媒体のpH値は1.5に一定に保持され
た。（各作用物質の含有量は％で表示） 標準として、市販の遅延型タブレット（商標名アダラー
ト リタート、20mg）を用いた。
実施例１〜６は放出抑制において標準に対して何ら本質
的な差異を示さなかった。これは、生体内で技術水準以
上に長時間持続する血液レベルを生ずることを示してい
る。
的な差異を示さなかった。これは、生体内で技術水準以
上に長時間持続する血液レベルを生ずることを示してい
る。
本発明による調合剤は、被験者の生体有効性について調
べられた。
べられた。
実施例７ 18〜40才の年令の４人の健康な任意被試体の各々につい
て実施例１による本発明の調合剤が試験された。被試体
はニフェジピン40mgを１回投与量として20mgずつ２カプ
セル又は、ニフェジピン60mgの１回投与量として20mgず
つの３カプセルを服用した。特定の時間経過においてひ
じより先の静脈から採血し、選択的なHPLC定量法により
血漿中のをニフェジピン濃度について検査した。
て実施例１による本発明の調合剤が試験された。被試体
はニフェジピン40mgを１回投与量として20mgずつ２カプ
セル又は、ニフェジピン60mgの１回投与量として20mgず
つの３カプセルを服用した。特定の時間経過においてひ
じより先の静脈から採血し、選択的なHPLC定量法により
血漿中のをニフェジピン濃度について検査した。
結果： 測定された血漿中での濃度はニフェジピン40mg又は60mg
の１回の投薬量で技術水準からの予想に反して最大濃度
は認められず、それよりむしろ24時間以上変化のない値
（プラトー）が得られた。
の１回の投薬量で技術水準からの予想に反して最大濃度
は認められず、それよりむしろ24時間以上変化のない値
（プラトー）が得られた。
実施例８ 18〜40才の年齢の任意健康体の４人について、実施例６
による本発明薬剤が試験された。被試験体に一回の投薬
量として40mgのニフェジピンを含有するカプセルが投与
された。
による本発明薬剤が試験された。被試験体に一回の投薬
量として40mgのニフェジピンを含有するカプセルが投与
された。
実施例９ 実施例８の各試験体のデータから通常の計算プログラム
（TOPFIT）によりWANG PCについて変化のない状態（安
定状態）が算出された。
（TOPFIT）によりWANG PCについて変化のない状態（安
定状態）が算出された。
１日１カプセル３回の投与の後ほとんど平均状態に到達
した。
した。
相当する血漿濃度CmaxとCminは、24時間以内に16〜24ng
/ml、即ち治療上の範囲で変動した。
/ml、即ち治療上の範囲で変動した。
本発明による薬剤形態のに治療上の薬効性を以下に示し
た。
た。
実施例10 治療する前、朝の血圧が心収縮期約190mm水銀柱で心弛
緩期約115mmHg柱の48才、87kgの男性高血圧患者が12時
間間隔で１日当り２×20mgの用量を保証するに相当する
処方［商標アダラート20リタート（Adalat 20 retar
d）］によるニフェジピン含有調合剤で治療された。
緩期約115mmHg柱の48才、87kgの男性高血圧患者が12時
間間隔で１日当り２×20mgの用量を保証するに相当する
処方［商標アダラート20リタート（Adalat 20 retar
d）］によるニフェジピン含有調合剤で治療された。
充分な血圧降下は生ずることがなかったので、１日当り
３×20mgの服用量に増量された。再度、最初の高圧状態
にするために10日間の治療期間後、３日間薬剤を休止し
た。続いて実施例４に従った調合剤を１×60mgを用いて
治療が再度行なわれた。投薬は、それぞれの朝に行なわ
れた。
３×20mgの服用量に増量された。再度、最初の高圧状態
にするために10日間の治療期間後、３日間薬剤を休止し
た。続いて実施例４に従った調合剤を１×60mgを用いて
治療が再度行なわれた。投薬は、それぞれの朝に行なわ
れた。
以下の血圧値が測定された。
標準の薬剤を用いての標準の治療に対して、本発明品の
測定された治療効果は新規な薬剤調製の有効性を証明し
た。
測定された治療効果は新規な薬剤調製の有効性を証明し
た。
更に実施例により本発明を詳述する。
実施例11 ニカルジピンヒドロクロライド 18.0g プロピレングリコール 36.0g ポリエチレングリコール （平均分子量6000） 132.0g ステアリルアルコール 36.0g ポリビニルピロリドン 6.0g プロピレングリコールを約75℃に加熱、その中にニカル
ジピンを溶解した。同一の温度でポリエチレングリコー
ルとステアリルアルコールを順々に溶液に入れ、溶解し
た。透明混合物にポリビニルピロリドンが添加された。
融成物は、１カプセル当り59mgのニカルジピンに相当す
る様硬質ゼラチンカプセル、サイズ0-747mg内に充填さ
れた。
ジピンを溶解した。同一の温度でポリエチレングリコー
ルとステアリルアルコールを順々に溶液に入れ、溶解し
た。透明混合物にポリビニルピロリドンが添加された。
融成物は、１カプセル当り59mgのニカルジピンに相当す
る様硬質ゼラチンカプセル、サイズ0-747mg内に充填さ
れた。
実施例12 ニカルジピンヒドロクロライド 18.0g プロピレングリコール 60.0g ポリエチレングリコール （平均分子量6000） 132.0g ステアリルアルコール 72.0g プロピレングリコールは約75℃に加熱され、ニカルジピ
ンがその中に溶解された。この溶液中に同一の温度でポ
リエチレングリコールとステアリルアルコールが次々
に、覚拌混合、溶融された。１カプセル当り47mgニカル
ジピン相当の澄んだ融成物が０〜727mgサイズの硬質ゼ
ラチンカプセル内に充填された。
ンがその中に溶解された。この溶液中に同一の温度でポ
リエチレングリコールとステアリルアルコールが次々
に、覚拌混合、溶融された。１カプセル当り47mgニカル
ジピン相当の澄んだ融成物が０〜727mgサイズの硬質ゼ
ラチンカプセル内に充填された。
試験管内での放出率 調合剤からの作用物質の放出性が1.5の一定pHで試験さ
れた。（各含有作用物質は％で表示） 錠剤No.2 実施例11 実施例12 １時間 47％ 25％ ２時間 68％ 36％ ３時間 80％ 44％ ４時間 87％ 50％ ５時間 92％ 55％ ６時間 95％ 60％ ７時間 97％ 64％ ［発明の効果］ これらの実施例の試験結果から、技術標準体に対して、
ジヒドロピリジン、特に前記の方法で今までに普通行わ
れ得ない様な、一日当りの高い１回服用量（１回服用）
の投与を可能にする。
れた。（各含有作用物質は％で表示） 錠剤No.2 実施例11 実施例12 １時間 47％ 25％ ２時間 68％ 36％ ３時間 80％ 44％ ４時間 87％ 50％ ５時間 92％ 55％ ６時間 95％ 60％ ７時間 97％ 64％ ［発明の効果］ これらの実施例の試験結果から、技術標準体に対して、
ジヒドロピリジン、特に前記の方法で今までに普通行わ
れ得ない様な、一日当りの高い１回服用量（１回服用）
の投与を可能にする。
この一回式服用は高められた治療安全性（患者コンプラ
イスアンス）を与え、副作用頻度を減らし、特に重大な
ことに、調製の単純化により、冠動脈性心疾患及び高血
圧治療用薬剤効果の持続性を長期化する効果がある。
イスアンス）を与え、副作用頻度を減らし、特に重大な
ことに、調製の単純化により、冠動脈性心疾患及び高血
圧治療用薬剤効果の持続性を長期化する効果がある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 シュメルザール ハイン−ウヴェ ドイツ連邦共和国 6479 リメシャルン １ ヘンデルシュトラーセ 36 (56)参考文献 特開 昭54−2316（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−109412（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−34854（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−35324（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−1417（ＪＰ，Ａ) 特表 昭60−501459（ＪＰ，Ａ)
Claims (20)
- 【請求項１】１回の服用量中に、平均分子量20〜35000
のポリエチレングリコール中に溶解された10〜240mgの
作用物質としての１又は複数のジヒドロピリジン及び６
〜30の炭素を有する脂肪族アルコール又は脂肪族アルコ
ール混合物を含有し、上記ジヒドロピリジン：ポリエチ
レングリコールの比が1:2〜1:50で、かつ、ジヒドロピ
リジン：脂肪族アルコールの比が1:0.1〜1:10であるこ
とを特徴とする経口投与用固形調合剤。 - 【請求項２】１回の服用量中のジヒドロピリジンが30〜
120mgである特許請求の範囲第１項記載の固形調合剤。 - 【請求項３】１回の服用量中のジヒドロピリジンが40〜
80mgである特許請求の範囲第１項記載の固形調合剤。 - 【請求項４】ジヒドロピリジンとしてニフェジピンを含
有する特許請求の範囲第１項乃至第３項のいずれかに記
載の固形調合剤。 - 【請求項５】１回の服用量にニフェジピンが30〜120mg
で含有されている特許請求の範囲第４項記載の固形調合
剤。 - 【請求項６】ジヒドロピリジンとしてニモジピン、ニカ
ルジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン及びフェロジ
ピンを含有する特許請求の範囲第１乃至第３項のいずれ
かに記載の固形調合剤。 - 【請求項７】ジヒドロピリジンが非晶質で存在する特許
請求の範囲第１項乃至第６項のいずれかに記載の固形調
合剤。 - 【請求項８】ジヒドロピリジン：ポリエチレングリコー
ルの比が1:4〜1:40である特許請求の範囲第１項乃至第
７項のいずれかに記載の調合剤。 - 【請求項９】溶剤を含有し、ジヒドロピリジン：溶剤の
比が1:0.01〜1:3である特許請求の範囲第１項乃至第８
項のいずれかに記載の調合剤。 - 【請求項１０】顆粒剤、錠剤、丸薬、特に錠剤、カプセ
ル、袋又は、多層状錠剤形である特許請求の範囲第１項
乃至第９項のいずれかに記載の調合剤。 - 【請求項１１】１回の服用量中に、平均分子量20〜3500
0のポリエチレングリコール中に溶解された10〜240mgの
作用物質としての１又は複数のジヒドロピリジン及び６
〜30の炭素を有する脂肪族アルコール又は脂肪族アルコ
ール混合物を含有し、上記ジヒドロピリジン：ポリエチ
レングリコールの比が1:2〜1:50で、かつ、ジヒドロピ
リジン：脂肪族アルコールの比が1:0.1〜1:10であるこ
とを特徴とする冠動脈性心疾患及び／又は高血圧治療用
調合剤。 - 【請求項１２】１回の服用量中のジヒドロピリジンが30
〜120mgである特許請求の範囲第11項記載の冠動脈性心
疾患及び／又は高血圧治療用調合剤。 - 【請求項１３】１回の服用量中のジヒドロピリジンが40
〜80mgである特許請求の範囲第１項記載の冠動脈性心疾
患及び／又は高血圧治療用調合剤。 - 【請求項１４】ジヒドロピリジンとしてニフェジピンを
含有する特許請求の範囲第11項乃至第13項のいずれかに
記載の冠動脈性心疾患及び／又は高血圧治療用調合剤。 - 【請求項１５】１回の服用量にニフェジピンが30〜120m
gで含有さてれいる特許請求の範囲第14項記載の冠動脈
性心疾患及び／又は高血圧治療用調合剤。 - 【請求項１６】ジヒドロピリジンとしてニモジピン、ニ
カルジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン及びフェロ
ジピンを含有する特許請求の範囲第11乃至第13項のいず
れかに記載の冠動脈性心疾患及び／又は高血圧治療用調
合剤。 - 【請求項１７】ジヒドロピリジンが非晶質で存在する特
許請求の範囲第11項乃至第16項のいずれかに記載の冠動
脈性心疾患及び／又は高血圧治療用調合剤。 - 【請求項１８】ジヒドロピリジン：ポリエチレングリコ
ールの比が1:4〜1:40である特許請求の範囲第11項乃至
第17項のいずれかに記載の冠動脈性心疾患及び／又は高
血圧治療用調合剤。 - 【請求項１９】溶剤を含有し、ジヒドロピリジン：溶剤
の比が1:0.01〜1:3である特許請求の範囲第11項乃至第1
8項のいずれかに記載の冠動脈性心疾患及び／又は高血
圧治療用調合剤。 - 【請求項２０】顆粒剤、錠剤、丸薬、特に錠剤、カプセ
ル、袋又は、多層状錠剤形である特許請求の範囲第11項
乃至第19項のいずれかに記載の冠動脈性心疾患及び／又
は高血圧治療用調合剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3636123.2 | 1986-10-23 | ||
| DE19863636123 DE3636123A1 (de) | 1986-10-23 | 1986-10-23 | Arzneizubereitungen zur oralen verabreichung, die als einzeldosis 10 bis 240 mg dihydropyridin enthalten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63104921A JPS63104921A (ja) | 1988-05-10 |
| JPH0737384B2 true JPH0737384B2 (ja) | 1995-04-26 |
Family
ID=6312339
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62259847A Expired - Lifetime JPH0737384B2 (ja) | 1986-10-23 | 1987-10-16 | 経口投与用調合剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5071642A (ja) |
| EP (1) | EP0265848B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0737384B2 (ja) |
| AT (1) | ATE67677T1 (ja) |
| DE (2) | DE3636123A1 (ja) |
| ES (1) | ES2040232T3 (ja) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU203041B (en) * | 1989-03-14 | 1991-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin |
| CA2056032A1 (en) * | 1990-11-29 | 1992-05-30 | Minoru Aoki | Hard capsule preparation |
| US5436011A (en) * | 1993-04-16 | 1995-07-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Solid pharmaceutical dosage form and a method for reducing abrasion |
| US5683716A (en) * | 1993-06-30 | 1997-11-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Encapsulated medicine |
| US5662933A (en) * | 1993-09-09 | 1997-09-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Controlled release formulation (albuterol) |
| US5773025A (en) | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
| US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| US6726930B1 (en) | 1993-09-09 | 2004-04-27 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
| GB2281697A (en) * | 1993-09-14 | 1995-03-15 | Euro Celtique Sa | Laxative compositions in capsules |
| KR100321489B1 (ko) | 1996-07-08 | 2002-10-09 | 에드워드 멘델 컴파니 인코포레이티드 | 고용량의불용성약물용서방성매트릭스 |
| US5837379A (en) * | 1997-01-31 | 1998-11-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
| US5922352A (en) * | 1997-01-31 | 1999-07-13 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily calcium channel blocker tablet having a delayed release core |
| US6056977A (en) * | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
| SE9704401D0 (sv) * | 1997-11-28 | 1997-11-28 | Astra Ab | Matrix pellets for greasy, oily or sticky drug substances |
| US6485748B1 (en) | 1997-12-12 | 2002-11-26 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
| US7919109B2 (en) | 1999-02-08 | 2011-04-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles |
| US7258869B1 (en) * | 1999-02-08 | 2007-08-21 | Alza Corporation | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle |
| NZ513441A (en) * | 1999-02-08 | 2004-01-30 | Alza Corp | Stable non-aqueous single phase viscous drug delivery vehicles comprising a polymer a solvent and a surfactant |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| CN1399542A (zh) * | 1999-09-27 | 2003-02-26 | 美国氰胺公司 | 药用载体制剂 |
| US6831079B1 (en) * | 1999-09-27 | 2004-12-14 | American Cyanamid Company | Vasopressin agonist formulation and process |
| IL143375A0 (en) * | 1999-09-30 | 2002-04-21 | Penwest Pharmaceuticals Co | Sustained release matrix systems for highly soluble drugs |
| US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
| WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| JP2007070344A (ja) * | 2005-08-11 | 2007-03-22 | Tsukioka:Kk | 内服薬 |
| ES2351527T3 (es) | 2006-05-30 | 2011-02-07 | Intarcia Therapeutics, Inc | Modulador de flujo en dos piezas con conducto interno para un sistema osmótico de administración. |
| NZ574524A (en) | 2006-08-09 | 2011-07-29 | Intarcia Therapeutics Inc | Piston assembly for positioning lumen of a reservoir for an osmotic delivery having a columnar body and a spring |
| US9101544B2 (en) | 2006-08-30 | 2015-08-11 | Jagotec Ag | Controlled release nisoldipine compositions |
| EP2157967B1 (en) | 2007-04-23 | 2013-01-16 | Intarcia Therapeutics, Inc | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
| WO2009102467A2 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
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| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
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| JPS591417A (ja) * | 1982-06-28 | 1984-01-06 | Toyo Jozo Co Ltd | 持続性セフアレキシン錠およびその製造法 |
| DE3318649A1 (de) * | 1983-05-21 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Zweiphasenformulierung |
| DE3437917A1 (de) * | 1984-10-17 | 1986-04-17 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Kombination von dihydropyridinen mit ace-hemmern sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
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