JPS58213712A - Pp−1466含有持続性製剤 - Google Patents
Pp−1466含有持続性製剤Info
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- JPS58213712A JPS58213712A JP57096236A JP9623682A JPS58213712A JP S58213712 A JPS58213712 A JP S58213712A JP 57096236 A JP57096236 A JP 57096236A JP 9623682 A JP9623682 A JP 9623682A JP S58213712 A JPS58213712 A JP S58213712A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、2.6−シメチルー3.5−ジメトキシカル
ボニル−4−(o−ジフルオロメトキシフェニル)−1
,4−ジヒドロピリジン(以下PP−1466と称す)
を含有する血管拡張及び血圧降下作用をもつ持続性製剤
に関する。
ボニル−4−(o−ジフルオロメトキシフェニル)−1
,4−ジヒドロピリジン(以下PP−1466と称す)
を含有する血管拡張及び血圧降下作用をもつ持続性製剤
に関する。
PP−1466は、下記の如く、冠及び脳血管拡張作用
、血圧降下作用などを有し、毒性が低いため、脳血管障
害、高血圧及び狭心症の治療薬として開発の期待されて
いる有用な薬物である(特開昭54−122280号公
報参照)。
、血圧降下作用などを有し、毒性が低いため、脳血管障
害、高血圧及び狭心症の治療薬として開発の期待されて
いる有用な薬物である(特開昭54−122280号公
報参照)。
このPP−1468は、麻酔開胸犬において、0.3〜
.30μg/Iqri、ν、で用量依存的に左冠動脈回
旋技血流量、大動脈血流量及び右心房圧を増加し、血圧
を下降させた。PP−1466は、また麻酔穴において
、0.3〜10pHイQ 3.v、で椎骨、大腿及び上
膳間膜動脈血流量を用量依存的に増加し、10μg /
kgで腎動脈血流量を減少した。なかでも、椎骨動脈
血流量増加作用は最も顕著で、この作用はニフェジピン
のそれに比べ同等以上の強さく2) であった。更に、PP−1466は0.03〜1■/
kgi、d、で、大腿動脈血流量をも著明に増加した。
.30μg/Iqri、ν、で用量依存的に左冠動脈回
旋技血流量、大動脈血流量及び右心房圧を増加し、血圧
を下降させた。PP−1466は、また麻酔穴において
、0.3〜10pHイQ 3.v、で椎骨、大腿及び上
膳間膜動脈血流量を用量依存的に増加し、10μg /
kgで腎動脈血流量を減少した。なかでも、椎骨動脈
血流量増加作用は最も顕著で、この作用はニフェジピン
のそれに比べ同等以上の強さく2) であった。更に、PP−1466は0.03〜1■/
kgi、d、で、大腿動脈血流量をも著明に増加した。
pp−1466は、更に、麻酔大の大腿及び椎骨動脈自
己血液潅流標本において、0.1〜10μg i、a
、で両動脈の血流量をほぼ等しく用量依存的に増加した
。PP−1466は、更に、高血圧自然発症ラット及び
腎性高血圧ラットにおいて1〜10■/kg p、o。
己血液潅流標本において、0.1〜10μg i、a
、で両動脈の血流量をほぼ等しく用量依存的に増加した
。PP−1466は、更に、高血圧自然発症ラット及び
腎性高血圧ラットにおいて1〜10■/kg p、o。
でそれらの血圧を用量依存的に下降させ、心拍数を増加
した。
した。
PP−1466の急性毒性については、マウス及びラッ
トにおける経口LDso値がマウス♂1670■/kg
、♀2200 wg/ kg、ラット♂7000w/k
g、♀6320 wtr/ kg゛であり、その値はP
P−1466≧ニフエジピン〉ニカルジピンの順であっ
た。
トにおける経口LDso値がマウス♂1670■/kg
、♀2200 wg/ kg、ラット♂7000w/k
g、♀6320 wtr/ kg゛であり、その値はP
P−1466≧ニフエジピン〉ニカルジピンの順であっ
た。
ところで、前記したような通用を有する薬剤は、長期連
用されることが多いため、投与剤型としては、服用回数
が少なくてすみ、また副作用の発現を小さくすることが
できる持続性製剤とすることが望ましい。
用されることが多いため、投与剤型としては、服用回数
が少なくてすみ、また副作用の発現を小さくすることが
できる持続性製剤とすることが望ましい。
従来、持続性製剤を製造する方法としては、高(3)
分子化合物に薬物を吸着又は結合させて薬物を徐々に放
出させる方法、消化管内において崩壊し難い物質を多量
に配合する方法、治水性物質あるいは半透性膜て薬剤を
被覆する方法、薬物の細粒や顆粒を腸溶性物質でコーテ
ィングする方法などが一般に用いられている。しかし、
これらの方法は可溶性の薬物にのみ適用、な方法であり
、PP−1466の如く難溶性である薬物には、バイオ
アベイラビリティ−の低下をまねくため適用が困難であ
る。
出させる方法、消化管内において崩壊し難い物質を多量
に配合する方法、治水性物質あるいは半透性膜て薬剤を
被覆する方法、薬物の細粒や顆粒を腸溶性物質でコーテ
ィングする方法などが一般に用いられている。しかし、
これらの方法は可溶性の薬物にのみ適用、な方法であり
、PP−1466の如く難溶性である薬物には、バイオ
アベイラビリティ−の低下をまねくため適用が困難であ
る。
そのため、まずPP−1466の溶解性を高めた後、持
続性製剤を製造する方法を通用することが考えられる。
続性製剤を製造する方法を通用することが考えられる。
本発明者らはPP−1466の溶解性を高め、バイオア
ベイラビリティ−を向上させる方法について検討を行っ
た結果、PP−1466を結晶セルロースと混合粉砕し
非結晶化する方法及びPP−1466をポリビニルピロ
リドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、メチルセルロース等と共に溶
媒に溶解した後、溶媒を留去し固溶体とする方法が効果
的であることを認めた。
ベイラビリティ−を向上させる方法について検討を行っ
た結果、PP−1466を結晶セルロースと混合粉砕し
非結晶化する方法及びPP−1466をポリビニルピロ
リドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、メチルセルロース等と共に溶
媒に溶解した後、溶媒を留去し固溶体とする方法が効果
的であることを認めた。
(4)
そこで、これらの方法によってPP−1466の溶解性
を高めた製剤組成物を使用して常法により持続化処理を
行えば、バイオアベイラビリティ−の高1.%良好な持
続性製剤が得られるものと期待された。
を高めた製剤組成物を使用して常法により持続化処理を
行えば、バイオアベイラビリティ−の高1.%良好な持
続性製剤が得られるものと期待された。
しかしながら、後述の試験2で具体的に示すように結晶
セルロースとの混合粉砕品を持続化処理して得た製剤は
、予想に反して、犬に経口投与した場合に、混合粉砕品
そのものを経口投・与した場合と比較してバイオアベイ
ラビリティ−の指標となるAUG (血中濃度曲線下面
積)が著しく低下した。また、固溶体を持続化処理して
得た製剤番よ、顕著ではないが、やはりAUGが低下し
、また血中濃度゛の持祷時間も充分とはいえなかった。
セルロースとの混合粉砕品を持続化処理して得た製剤は
、予想に反して、犬に経口投与した場合に、混合粉砕品
そのものを経口投・与した場合と比較してバイオアベイ
ラビリティ−の指標となるAUG (血中濃度曲線下面
積)が著しく低下した。また、固溶体を持続化処理して
得た製剤番よ、顕著ではないが、やはりAUGが低下し
、また血中濃度゛の持祷時間も充分とはいえなかった。
このような状況から、バイオアベイラビリティ−を低下
させることなく、血中濃度を持続できる製剤を開発すべ
く更に研究を重ねた結果、PP−1466をシクロデキ
ストリンと共にボールミル分混合粉砕することにより得
られるPP− 1466含有製剤は水に対する溶解性が
増加し、ノ望イオアベイラビリティーが向上するのみな
らず、全く予期しく5) ないことであったが、何等持続化処理を施さなくともそ
のままで良好な血中濃度持、続性を有することを見出し
、本発明を完成するに至った。
させることなく、血中濃度を持続できる製剤を開発すべ
く更に研究を重ねた結果、PP−1466をシクロデキ
ストリンと共にボールミル分混合粉砕することにより得
られるPP− 1466含有製剤は水に対する溶解性が
増加し、ノ望イオアベイラビリティーが向上するのみな
らず、全く予期しく5) ないことであったが、何等持続化処理を施さなくともそ
のままで良好な血中濃度持、続性を有することを見出し
、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、I’P− 1466とシクロデキ
ストリンを含有してなる製剤であって、該製剤が(イ)
PP−1466をシクロデキストリンと共に充分混合
粉砕することにより調製されて成るか、又は(口) P
P−1466とシクロデキストリンとを少量の水と共に
混練することにより調製されて成るPP−1466含有
持続性血管拡張・血圧降下作用製剤である。
ストリンを含有してなる製剤であって、該製剤が(イ)
PP−1466をシクロデキストリンと共に充分混合
粉砕することにより調製されて成るか、又は(口) P
P−1466とシクロデキストリンとを少量の水と共に
混練することにより調製されて成るPP−1466含有
持続性血管拡張・血圧降下作用製剤である。
本発明における持続性製剤はPP−1466 1モル
に対し、シクロデキストリンが約1モル以上、好ましく
は1〜5モル含まれるようにするのが良L1。
に対し、シクロデキストリンが約1モル以上、好ましく
は1〜5モル含まれるようにするのが良L1。
またシクロデキストリンとしては、α−シクロデキスト
リン、β−シクロデキストリン及びT−シクロデキスト
リンの3種があるが、本発明におむ1ては、上記のいず
れのシクロデキストリンも使用することができる。
リン、β−シクロデキストリン及びT−シクロデキスト
リンの3種があるが、本発明におむ1ては、上記のいず
れのシクロデキストリンも使用することができる。
以下、本発明の持続性製剤を製造する方法につ(6)
いて述べる。前述の如く、PP−1466は溶解度が極
めて小さく水に殆ど溶解しないため、薬物とシクロデキ
ストリンとの複合体を造る方法として従来量も普通に用
いられている凍結乾燥法、共沈法などは実用上適用する
ことができない。このため、本発明では粉末状のPP−
1466とシクロデキストリンとを用い、これを乳鉢、
ボールミル、振動ボールミル等で充分混合粉砕するか、
又はPP−1466とシクロデキストリンとを少量の水
を加えてペースト状にし、乳鉢、播漬機等で混練した後
乾燥する方法が用いられる。
めて小さく水に殆ど溶解しないため、薬物とシクロデキ
ストリンとの複合体を造る方法として従来量も普通に用
いられている凍結乾燥法、共沈法などは実用上適用する
ことができない。このため、本発明では粉末状のPP−
1466とシクロデキストリンとを用い、これを乳鉢、
ボールミル、振動ボールミル等で充分混合粉砕するか、
又はPP−1466とシクロデキストリンとを少量の水
を加えてペースト状にし、乳鉢、播漬機等で混練した後
乾燥する方法が用いられる。
このようにして得られた、本発明のPP−1466含有
持続性製剤は、PP−1466とシクロデキストリンと
が密接な相互作用を及ぼし合っている状態、例えばPP
−1466の一部ないし全部がシクロデキストリンと何
らかの複合体を形成しているような状態で存在している
ものと考えられる。従って、目的とする持続性製剤を得
るためには、PP−146619J末とシクロデキスト
リン粉末とを単に混合するだけでは不充分であり、単な
る混合では薬物の溶解性(7) も良くならない。
持続性製剤は、PP−1466とシクロデキストリンと
が密接な相互作用を及ぼし合っている状態、例えばPP
−1466の一部ないし全部がシクロデキストリンと何
らかの複合体を形成しているような状態で存在している
ものと考えられる。従って、目的とする持続性製剤を得
るためには、PP−146619J末とシクロデキスト
リン粉末とを単に混合するだけでは不充分であり、単な
る混合では薬物の溶解性(7) も良くならない。
本発明のPP−1466含有持続性製剤は、PP−14
66の薬効を発現し得る量(通當1.成人1日1〜2回
、1回2〜100■)とシクロデキストリンとを含有し
、所望により通常使用される各種添加剤、賦形剤等を加
えて、以後常法により、散剤、カプセル剤、顆粒剤、錠
剤等の剤型にして用いられる。
66の薬効を発現し得る量(通當1.成人1日1〜2回
、1回2〜100■)とシクロデキストリンとを含有し
、所望により通常使用される各種添加剤、賦形剤等を加
えて、以後常法により、散剤、カプセル剤、顆粒剤、錠
剤等の剤型にして用いられる。
この際、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピ
ロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチ
ルセルロース等を添加剤として用いることにより、薬物
の溶解性を更に高めることができる。また、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセ
テートフタレート、メタアクリル酸−メタアクリル酸エ
ステル共重合体等の腸溶性物質を加えるか又はコーティ
ングすることにより、薬効を更に持続化することができ
る。
ロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチ
ルセルロース等を添加剤として用いることにより、薬物
の溶解性を更に高めることができる。また、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセ
テートフタレート、メタアクリル酸−メタアクリル酸エ
ステル共重合体等の腸溶性物質を加えるか又はコーティ
ングすることにより、薬効を更に持続化することができ
る。
次に、本発明により得られた持続性製剤の溶出試験及び
血中濃度測定試験を行った結果を示す。
血中濃度測定試験を行った結果を示す。
なお、試験に使用した検体は対照品を除き後述の(8)
実施例により製造したものである。
試験l (溶出試験)
第10改正日本薬局方、溶出試験法第2法により試験を
行った。すなわち、試験液として蒸留水(但し実施例8
は第1O改正日本薬局方、崩壊試験法の第2液)250
mj+を用い、液温を37±。
行った。すなわち、試験液として蒸留水(但し実施例8
は第1O改正日本薬局方、崩壊試験法の第2液)250
mj+を用い、液温を37±。
0.5°Cに保ち、各検体をP、P−1466として3
.75■相当量入れ、パドルを10 Or、p、m、で
回転し、一定時間毎に採取した試料について分光光度針
により360 nmの吸光度を測定し、PP−1466
の溶出量を求めた。結果を第1表に示す。
.75■相当量入れ、パドルを10 Or、p、m、で
回転し、一定時間毎に採取した試料について分光光度針
により360 nmの吸光度を測定し、PP−1466
の溶出量を求めた。結果を第1表に示す。
以下余白
(9)
第1表
検体 溶 出 量(μg/m1)
5分 10分 15分 20分 30分実施例1 6
.2 5.8 5.6 5.8 5.6’
2 6.1 5.9 6.2 6.0 6.1”
3 4.6 5.0 5.0 5.2 5.
5#4 5.4 5:5 5.8 e、o
a、。
.2 5.8 5.6 5.8 5.6’
2 6.1 5.9 6.2 6.0 6.1”
3 4.6 5.0 5.0 5.2 5.
5#4 5.4 5:5 5.8 e、o
a、。
#5 5.5 5.7 5.7 5.8 5.9
“ 6 4.8 5.0 4.9 5.3 5.
6″7 7.2 7.5 7.3 7.2 7.
3” 8 7.5 7.0 6.7 6.6
7.0対照品1 0.2 G、4 0.6 0
.8 1.1“’2 0.9 1.2 1.7
1.9 2.4〔脚註〕 1)対照品1 PP−1466をボールミルを用いて24時間粉砕(l
O) した製剤。
“ 6 4.8 5.0 4.9 5.3 5.
6″7 7.2 7.5 7.3 7.2 7.
3” 8 7.5 7.0 6.7 6.6
7.0対照品1 0.2 G、4 0.6 0
.8 1.1“’2 0.9 1.2 1.7
1.9 2.4〔脚註〕 1)対照品1 PP−1466をボールミルを用いて24時間粉砕(l
O) した製剤。
2)対照品2
対照品lの製剤にPP−1466:β−シクロデキスト
リンがモル比で1:2となるようにβ−シクロデキスト
リンを添加混合して得た製剤。
リンがモル比で1:2となるようにβ−シクロデキスト
リンを添加混合して得た製剤。
第1表の結果より、本発明の持続性製剤は対照製剤に比
較して熔解性が格段に良いこと、ヒト占キシプロピルセ
ルロースを更に添加したもの(実施例7)は溶解性が更
に良くなること、PP−1466とシクロデキストリン
とを単に混合するだけ(対照品2)では熔解性は良くな
らないこと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レートで腸溶性処理を施した製剤(実施例8)は腸内で
の熔解性の指標となる第2液中で良く溶けることが明ら
かである。
較して熔解性が格段に良いこと、ヒト占キシプロピルセ
ルロースを更に添加したもの(実施例7)は溶解性が更
に良くなること、PP−1466とシクロデキストリン
とを単に混合するだけ(対照品2)では熔解性は良くな
らないこと、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レートで腸溶性処理を施した製剤(実施例8)は腸内で
の熔解性の指標となる第2液中で良く溶けることが明ら
かである。
試験2(血中濃度測定試験)
一夜絶食させた体重9〜15kgのピーグル大5頭♂4
頭及び91頭)に実施例に示した内から代表例として実
施例7及び8を選び1頭当りPP−1466としてlO
■/ kg相当量を経口投与し、経時的に採血して血清
を分離後、PP−1466の血中濃度を高速液体クロマ
トグラフを用いて測定した。結果を第2表に示す。なお
、対照品として結晶セルロースとの混合粉砕品及びポリ
ビニルピロリドン固溶体とすることにより溶解性を高め
た製剤、更にそれぞれを持続化する目的で腸溶性皮膜を
施した顆粒の合計4種類の製剤を用い同様に試験した。
頭及び91頭)に実施例に示した内から代表例として実
施例7及び8を選び1頭当りPP−1466としてlO
■/ kg相当量を経口投与し、経時的に採血して血清
を分離後、PP−1466の血中濃度を高速液体クロマ
トグラフを用いて測定した。結果を第2表に示す。なお
、対照品として結晶セルロースとの混合粉砕品及びポリ
ビニルピロリドン固溶体とすることにより溶解性を高め
た製剤、更にそれぞれを持続化する目的で腸溶性皮膜を
施した顆粒の合計4種類の製剤を用い同様に試験した。
これらの結果も第2表に示す。
対照品3(混合粉砕品)
PP −146669,6gと結晶セルロース430.
4gをボールミルを用いて24時間混合粉砕する。
4gをボールミルを用いて24時間混合粉砕する。
得られた混合粉砕品145gと白1579 gを混合し
、ヒドロキシプロピルセルロース3gをエチルアルコー
ルに熔解した液を加え、20メツシユ篩で造粒し、顆粒
剤とする。
、ヒドロキシプロピルセルロース3gをエチルアルコー
ルに熔解した液を加え、20メツシユ篩で造粒し、顆粒
剤とする。
対照品4(混合粉砕品の持続化処理製剤)対照品3の製
剤727gにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート118g、グリセリン脂肪酸エステル12g、タ
ルク35gをエチルアルコール:塩化メチレン(6:
4)の溶液に溶解、懸濁させ、流動層コーテイング機に
て腸溶性皮膜を施した製剤。
剤727gにヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート118g、グリセリン脂肪酸エステル12g、タ
ルク35gをエチルアルコール:塩化メチレン(6:
4)の溶液に溶解、懸濁させ、流動層コーテイング機に
て腸溶性皮膜を施した製剤。
対照品5(固溶体)
PP −146641gとポリビニルピロリドン122
gのエチルアルコール溶液をグラニユー糖738gに流
動層コーテイング機を用いてコーティングする。その上
にヒドロキシプロピルメチルセルロース99gをエチル
アルコール:塩化メチレン(6: 4)の溶液に溶解さ
せ、流動層コーテイング機でコーティングした製剤。
gのエチルアルコール溶液をグラニユー糖738gに流
動層コーテイング機を用いてコーティングする。その上
にヒドロキシプロピルメチルセルロース99gをエチル
アルコール:塩化メチレン(6: 4)の溶液に溶解さ
せ、流動層コーテイング機でコーティングした製剤。
対照品6(固溶体の持続化処理製剤)
対照品5の製剤729gにヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート194g、グリセリン脂肪酸エステ
ル19g、タルク58gをエチルアルコール:塩化メチ
レン(6: 4)の溶液に溶解、懸濁させ、流動層コー
テイング機にて腸溶性皮膜を施した製剤。
ルロースフタレート194g、グリセリン脂肪酸エステ
ル19g、タルク58gをエチルアルコール:塩化メチ
レン(6: 4)の溶液に溶解、懸濁させ、流動層コー
テイング機にて腸溶性皮膜を施した製剤。
以下余白
(13)
第2表に示したように、結晶セルロースとの混合粉砕品
(対照品3)゛及びポリビニルピロリドンとの固溶体(
対照品5)は、吸収も早いが消失も早く速効性である。
(対照品3)゛及びポリビニルピロリドンとの固溶体(
対照品5)は、吸収も早いが消失も早く速効性である。
これらに腸溶性皮膜を施した対照品4及び6は持続化の
傾向はあるもののバイオアベイラビリティ−の指標とな
る血中濃度曲線上面積が低下している。これに対し、本
発明製剤であるシクロデキストリンとの混合粉砕品(実
施例7)は対照品と比較して持続性及び血中濃度曲線上
面積の両面で優れている。また、本発明製剤は腸溶性基
剤であるヒドロキシプロピルメチルセルローろフタレー
トを結合剤として細粒とする(実施例8)ことにより、
血中濃度曲線上面積を低下させることなく、更に持続化
することができた。
傾向はあるもののバイオアベイラビリティ−の指標とな
る血中濃度曲線上面積が低下している。これに対し、本
発明製剤であるシクロデキストリンとの混合粉砕品(実
施例7)は対照品と比較して持続性及び血中濃度曲線上
面積の両面で優れている。また、本発明製剤は腸溶性基
剤であるヒドロキシプロピルメチルセルローろフタレー
トを結合剤として細粒とする(実施例8)ことにより、
血中濃度曲線上面積を低下させることなく、更に持続化
することができた。
以下に本発明の実施例を示す。
尤膨九上
PP−146679,4gとα−シクロデキストリン4
20.6gをボールミルを用いて24時間混合粉砕する
ことにより、PP−1466:α−シクロデキス(15
) トリノのモル比1:2の製剤を得た。
20.6gをボールミルを用いて24時間混合粉砕する
ことにより、PP−1466:α−シクロデキス(15
) トリノのモル比1:2の製剤を得た。
430、4 gをボールミルを用いて24時間混合粉砕
することにより、PP−1466:β−シクロデキスト
リンのモル比1:2の製剤を得た。
することにより、PP−1466:β−シクロデキスト
リンのモル比1:2の製剤を得た。
実施例3
PP−1466122,2gとβ−シクロデキストリン
377.8 gをボールミルを用いて24時間混合粉砕
することによりPP−1466:β−シクロデキストリ
ンのモル比l:1の製剤を得た。
377.8 gをボールミルを用いて24時間混合粉砕
することによりPP−1466:β−シクロデキストリ
ンのモル比l:1の製剤を得た。
実施例4
PP −146630,4gとβ−シクロデキストリン
469、6 gをボールミルを用いて24時間混合粉砕
することにより、PP−1466:β−シクロデキスト
リンのモル比1:5の製剤を得た。
469、6 gをボールミルを用いて24時間混合粉砕
することにより、PP−1466:β−シクロデキスト
リンのモル比1:5の製剤を得た。
実施例5−
PP −14660,7gとβ−シクロデキストリン4
.3gに少量の水を加え、常にペースト状にしなから掴
漬機を用いて20時間混練した後、50℃(16) で16時間減圧乾燥することにより、PP−1466:
β−シクロデキ°ストリンのモル比1:2の製剤を得た
。
.3gに少量の水を加え、常にペースト状にしなから掴
漬機を用いて20時間混練した後、50℃(16) で16時間減圧乾燥することにより、PP−1466:
β−シクロデキ°ストリンのモル比1:2の製剤を得た
。
実施例6
PP −14660,6gとT−シクロデキストリン4
.4gに少量の水を加え常にペースト状にしながら、描
漬機を用いて20時間混練した後、50℃で16時間減
圧乾燥することにより、PP−1466:γ−シクロデ
キストリンのモル比l:2の製剤を得た。
.4gに少量の水を加え常にペースト状にしながら、描
漬機を用いて20時間混練した後、50℃で16時間減
圧乾燥することにより、PP−1466:γ−シクロデ
キストリンのモル比l:2の製剤を得た。
実施例7
実施例2の製剤 90gヒドロキシプ
ロピルセルロース log上記成分を混合し散剤とし
た。
ロピルセルロース log上記成分を混合し散剤とし
た。
実施例8
実施例2の製剤 96.5 gヒドロ
キシプロピルメチル セルロースフタレート 3.5g上記成分を
常法により細粒剤とする。すなわち実施例2の製剤にヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート溶液を加
え、32メツシユ篩で造粒し、送風下50℃で乾燥後、
150.、メツシュ篩で分級して微粉を取り除き細粒剤
とした。
キシプロピルメチル セルロースフタレート 3.5g上記成分を
常法により細粒剤とする。すなわち実施例2の製剤にヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート溶液を加
え、32メツシユ篩で造粒し、送風下50℃で乾燥後、
150.、メツシュ篩で分級して微粉を取り除き細粒剤
とした。
実施例9
実施例1の製剤 63g結晶セルロー
ス 100gステアリン酸マグネシウム
1g上記成分を混合後、i64■を3号カプ
セルに充填し、カプセル剤とした。
ス 100gステアリン酸マグネシウム
1g上記成分を混合後、i64■を3号カプ
セルに充填し、カプセル剤とした。
実施例1O
実施例2の製剤 72g結晶セルロー
ス 34gカルボキシメチル セルロースカルシウム 12g軽質無水ケイ酸
165gステアリン酸マグネシウ
ム 0.5g上記成分を混合後、直接打錠法に
て1錠120■に打錠して錠剤とした。
ス 34gカルボキシメチル セルロースカルシウム 12g軽質無水ケイ酸
165gステアリン酸マグネシウ
ム 0.5g上記成分を混合後、直接打錠法に
て1錠120■に打錠して錠剤とした。
手続補正書(自発)
昭和57年8月3Q日
特許庁長官 若杉 和夫殿
1、事件の表示
昭和57年 特許願第96236号
2、発明の名称
pp−1466含有持続性製剤
3、補正をする者
事件との関係 特許出願人
名称 日研化学株式会社
(外1名)
4、代理人
住所 東京都港区虎ノ門−丁目8番10号〒105 電
話(504)0721 〕 天 5、補正の対象 1)明細書の「発明の詳細な説明」の欄6、補正の内容 ■)明細書第14頁第2表最上“段中欄「血中濃度(、
ug/m1)Jをr血中濃度(ng/ml1)jに補正
する。
話(504)0721 〕 天 5、補正の対象 1)明細書の「発明の詳細な説明」の欄6、補正の内容 ■)明細書第14頁第2表最上“段中欄「血中濃度(、
ug/m1)Jをr血中濃度(ng/ml1)jに補正
する。
以上
Claims (1)
- 1.2.6−シメチルー3.5−ジメトキシカルボニル
−4−(o−ジフルオロメトキシフェニル)−1,4−
ジヒドロピリジン(以下PP−1466と称す)とシク
ロデキストリンを含有してなる製剤であって、該製剤が
(イ) PP−1466をシクロデキストリンと共に充
分混合粉砕することにより調製されたものであるか、又
は(ロ) PP−1466とシクロデキストリンとを少
量の水と共に混練することにより調製されたものである
ことを特徴とするPP−1466含有持続性血管拡張・
血圧降下作用製剤。 2、PP−14661モルに対しシクロデキストリンを
1〜5モル含有してなる特許請求の範囲第1項に記載の
製剤。 曽3.前記製剤が経口的に投与される剤型として調製さ
れたものである特許請求の範囲第1項又は第2項に記載
の製剤。 (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57096236A JPS58213712A (ja) | 1982-06-07 | 1982-06-07 | Pp−1466含有持続性製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57096236A JPS58213712A (ja) | 1982-06-07 | 1982-06-07 | Pp−1466含有持続性製剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS58213712A true JPS58213712A (ja) | 1983-12-12 |
JPH0231691B2 JPH0231691B2 (ja) | 1990-07-16 |
Family
ID=14159589
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57096236A Granted JPS58213712A (ja) | 1982-06-07 | 1982-06-07 | Pp−1466含有持続性製剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS58213712A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0327766A2 (en) * | 1987-12-30 | 1989-08-16 | University Of Florida | Redox systems for brain-targeted drug delivery |
EP0335545A2 (en) * | 1988-03-29 | 1989-10-04 | University Of Florida | Pharmaceutical formulations for parenteral use |
JPH02705A (ja) * | 1988-01-18 | 1990-01-05 | Lek Tovarna Farmacevtskih | ニカルジピン又はその塩酸塩のβ―シクロデキストリン包接複合体及びそれを含有する医薬製剤 |
US5017566A (en) * | 1987-12-30 | 1991-05-21 | University Of Florida | Redox systems for brain-targeted drug delivery |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54122280A (en) * | 1978-01-11 | 1979-09-21 | Inst Organicheskogo Sinteza Ak | 2*66dimethyll3*55dimethoxycarbonyll44 *00difluoromethoxyphenyl**1*44dihydropyridine |
-
1982
- 1982-06-07 JP JP57096236A patent/JPS58213712A/ja active Granted
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS54122280A (en) * | 1978-01-11 | 1979-09-21 | Inst Organicheskogo Sinteza Ak | 2*66dimethyll3*55dimethoxycarbonyll44 *00difluoromethoxyphenyl**1*44dihydropyridine |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0327766A2 (en) * | 1987-12-30 | 1989-08-16 | University Of Florida | Redox systems for brain-targeted drug delivery |
US5017566A (en) * | 1987-12-30 | 1991-05-21 | University Of Florida | Redox systems for brain-targeted drug delivery |
US5024998A (en) * | 1987-12-30 | 1991-06-18 | University Of Florida | Pharmaceutical formulations for parenteral use |
JPH02705A (ja) * | 1988-01-18 | 1990-01-05 | Lek Tovarna Farmacevtskih | ニカルジピン又はその塩酸塩のβ―シクロデキストリン包接複合体及びそれを含有する医薬製剤 |
JPH0780849B2 (ja) * | 1988-01-18 | 1995-08-30 | レツク・トバルナ・フアルマセブトスキー・イン・ケミクニー・イジエルコブ・エヌ・ソル・オー. | ニカルジピン又はその塩酸塩のβ―シクロデキストリン包接複合体及びそれを含有する医薬製剤 |
EP0335545A2 (en) * | 1988-03-29 | 1989-10-04 | University Of Florida | Pharmaceutical formulations for parenteral use |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0231691B2 (ja) | 1990-07-16 |
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