JPH02705A - ニカルジピン又はその塩酸塩のβ―シクロデキストリン包接複合体及びそれを含有する医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は製薬工業の技術分野に属するものであり、新規
なニカルジピン（ｎ１ｃａｒｄｉｐｉｐｉｎｅ　）又は
ソ（Ｄ　塩Ｈ塩のβ−シクロデキス）　ＩＪン包接複合
体（１ｎｃｌｕｓｉｏｎ　ｃｏｍｐｌｅｘ　）　、その
製造法及びそれを含有する医薬製剤に関する。

ニカルジピンはその塩酸塩の形で脳血管拡張活性及び冠
状血管拡張活性を有する有用な物質である。

ニカルジピン又はその塩酸塩をβ−シクロデキストリン
で包接してβ−シクロデキストリン包接複合体にするこ
とによって、その水溶性並びにより高い閉値範囲内、例
えばそれが存在している例えば腸管内、でのその溶解速
度及び溶解量が犬きくなる。

ニカルジピン又はその塩酸塩はｐＨ５〜８の生体液中で
の溶解度が小さいために、ニカルジピン又はその塩酸塩
をｐＨｓ〜８の腸液中での溶解度を犬きくした形に変え
る必要が常にあった。また腸液犬きくすれば徐放性医薬
製剤の調剤が可能となる。

ニカルジピンは次式 で表わされる２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミン）
エチル・メチル　２．Ｓ−＞メチル−４＝（ｍ−ニトロ
フェニル）−１，４−＞ヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキンレートの一般名である。

ニカルジピンは有用な脳血管拡張作用及び冠状血管拡張
作用を有する物質として西ドイツ国特許第２４０７１１
５号明細書に初めて開示された。ニカルジピンはその塩
酸塩の形で脳不全の治療に使用され、また抗高血圧症剤
として使用される。

多数の１．４−：）ヒドロピリジン−６，５−ジカルボ
ン酸誘導体が文献Ｃ「Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　Ｊ　第２
０巻第１！１３８〜１３４３３ｉ　（１８８７年）及び
ｒ　Ｊ、　Ａｍ。

Ｃｈｅｍ、　　Ｓｏｃ、　Ｊ　ｉＫ　７１巻第４００３
〜４００７　ｊｉ　（１９４９年）〕から知られている
。これらの誘導体の治療剤用途への使用は米国特許第３
，６４４，６２７号明細書に４−（０−ニトロフェニル
）−２，６−シメチルー１．４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸ジメチルが記載されたのが最初であ
つ念。この４−（０−ニトロフェニル）−２，６−シメ
チルー１，４−ジヒドロピリジン−３，Ｓ−：、５カル
ボン酸ジメチルは一般名二フェジビン（ｎ１ｆｅｄｉｐ
ｉｎｅ　）　　として知られており、冠状血管拡張作用
を有する。

ニフェジピンは水溶性が極めて低く、適当な医薬製剤に
製剤することが困難であることが知られている。その後
に報告された多数の他の１，４−ジヒドロピリジン−６
、Ｓ−：）カルボン酸誘導体についても、それらの水溶
性が低い（ｐｏｏｒ）　　ことがやはり特有の問題であ
る。

西ドイツ国特許第２４０７１１５号明細書（それにニカ
ルジピンが初めて記載された）に記載された１、４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸誘導体類は鉱酸
類と水溶性の塩を形成し得、その点で該誘導体類は前記
の文献に記載された関連化合物と異なることが知られて
いる。低毒性化合物として西ドイツ国特許第２４０７１
１５号明細書に記載されたニカルジピン及びその関連化
合物並びにそれらの化合物の塩はそれらが水溶性である
ので液体医薬製剤（特に注射剤）に適することが知られ
ている。しかしながら、ニカルジピン及びその塩酸塩の
水溶性並びにそれらの徐放性製剤の水溶性はまだ不十分
であり満足できるものではない。

更にまた塩酸ニカルジピンの水溶性は低込−値では良好
であるのに高い一値では極めて低いことが知られている
。従って、塩酸ニカルジピンは胃で及び腸管の上部での
み吸収されるようだ。

水溶性が不十分でまた他の問題を有する治療活性物質か
ら医薬製剤を調剤する場合には種々の障害があることが
周知である。例えば溶解の種々の障害すなわち放出速度
が不十分であり、従って生物有効性（ｂｉｏａｖａｉｌ
ａｂｉｌｉｔｙ　）が不十分であるかあるいけ変動しや
すいという障害がある。

これらの障害を克服するために、水溶性が極めて乏し因
物質を、シクロデキストリンで包接することが行われて
いるけれども、その包接複合体が必らずしも有効である
とは限らない。

シクロデキストリンが適当な大きさと極性をもつ他の分
子と包接複合体を形成することは知られている（　ｒ　
Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、　Ｊ第６４巻ｇ１５８５
ｊｉ。

１９７５　年）。　シクロデキストリンは６個、７個又
は８個のグルコビラノース単位がα−１，４−グリコシ
ド結合で一緒に結合した環状化合物である。

シクロデキストリンは円筒状の構造と水酸基の独特な配
置とをその特徴とし、それによってシクロデキストリン
が形成する環の外面は現水性であり、水溶性を確保し、
これに対し環の内面は親油性であり、それは「ダスト分
子」又はその構成部分として知られている別の分子〔そ
れらは水よりも極性が小さい分子（疎水性分子）であり
また適当な大きさをもつ分子である〕を円筒状のシクロ
デキストリン分子の内部の親油性の空孔（ｃａｖｉｔｙ
　）に浸透することを可能とし、それによって包接複合
体を形成する。

本発明の目的はニカルジピン又はその塩酸塩をそれが存
在する例えば腸管内におけるようなより大きなｐＨ値の
範囲内での溶解速度と溶解量が実質的に増大した形に変
えることである。

上記のような特性は、腸液中での塩酸ニカルジピンの溶
解を確実にする必要がある場合には、徐放性医薬製剤の
調剤と使用を可能にする。

本発明の目的はニカルジピン又はその塩酸塩をシクロデ
キストリン分子の構造中に結合させることによって達成
し得、それによって、増大した水溶性を有する新規な包
接複合体が黄色微結晶性生成物として生成される。

種々のシクロデキストリンの中からα−シクロデキスト
リン、　β−シクロデキストリン及びｒ−シクロデキス
トリンが使用し得るが、β−シクロデキストリンが好ま
しい。本発明の包接複合体はシクロデキストリンの包接
複合体の既知の製造法によって製造することができる。

本発明のニカルジピン又はその塩酸塩のβ−シクロデキ
ストリン包接複合体の製造法は、ニカルジピン又はその
塩酸塩をβ−シクロデキストリンと該成分モル比約１＝
１で水性又はエタノール性媒質中で室温から上記反応混
合物の沸点迄の範囲の温度で撹拌下に反応させ、次いで
得られた反応混合物を冷却し、生成した包接複合体を単
離することによって実施される。

上記のモル比１：１のとり得る許容範囲は多ぐて±１０
％である。すなわち該モル比は１：０．９〜１：１．１
であり得る。

本発明はまた製薬上許容し得る担体及び他の一般的な賦
形剤と共にニカルジピン又はその塩酸塩のβ−シクロデ
キストリン包接複合体の治療有効量を含有してなる徐放
性医薬製剤に関する。

該医薬製剤は経口投与に適する形状例えば錠剤、カプセ
ル剤等に調剤するのが好ましい。調剤する際には包接複
合体中のニカルジピン又はその塩酸塩の含量が１４〜１
８％又は２５〜６１％の範囲にそれぞれなるように考慮
すべきである。得られた包接複合体を経口投与した際、
β−シクロデキストリンは単に可溶化剤として作用し、
活性物質の治療挙動を何ら変えるものではない。

経口用の徐放性医薬製剤（錠剤、カプセル剤）は親水性
基材（ｍａｔｒｉｘ　）　　Ｋニカルジピン又はその塩
酸塩を配合することによって調剤でき、活性物質すなわ
ちニカルジピン又はその塩酸塩は親水性基材を横切って
透過して拡散することを又は基材の緩やかな浸食（ｅｒ
ｏｓｉｏｎ　）によって該基材の外に制御された速度で
出る。

該基材の調製には、アルギン酸ナトリウム〔商品名：　
？　＝　ユニ７−　Ａ／■（Ｍａｎｕｃｏｌ　）　、　
Ｋｅｌｃ。

Ｃｏｍｐａｎｙ製〕を、医薬製剤中に４０〜５６重ｉ％
の債で存在するように使用するか若しくは高分子セルロ
ース例えばメチルセルロース、　ヒドロキシプロピルセ
ルロース又は高粘度等級のヒドロキシプロピル　メチル
セルロース例えば４０００　ｃｐの粘度を有するヒドロ
キシプロピル　メチルセルロース〔商品名：メトセル■
（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ　）　Ｅ４Ｍ　。

Ｄｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、製〕　を医薬製剤中
に１０〜６０重量％の債で存在するように使用する。

錠剤はま友他の成分も含有していてもよい。錠剤又はカ
プセル剤の製造に使用する上記の他の成分としては徐放
性潤滑剤として作用する製薬上許容し得る不活性脂肪物
質としてのグリセロールジトリパルミトステアレート１
〜５％、又は他の潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウ
ム、　ステアリン酸等、溶解度を向上させる界面活性剤
例えばラウリル硫酸ナトリウム〔商品名：テキサポン■
（Ｔｅｘａｐｏｎ　）　Ｋ　１２　〕、　　結合剤、元
ｔＡ剤等カ挙げられる。錠剤及びカプセル剤に含有され
るポリビニルピロリドンの量は５．０〜６．５重量％で
ある。

徐放性の錠剤及びカプセル剤は塩酸ニカルジピンを２５
％含有する塩酸ニカルジピンのβ−シクロデキストリン
包接複合体を用いて調剤される。

すなわち、経口投与用の医薬製剤は他の担体及び賦形剤
と共に塩酸ニカルジピンｔ−６０■の投与量で含有する
。

本発明を以下の実施例により更に詳しく説明するが、実
施例にのみ限定されるものではない。

実施例１ β−シクロデキストリン（５，６０９＃　；　６ミリモ
ル、含水量約６％）を蒸留水（１５ｏｄ）に撹拌下に＠
濁させた。次いでこれに塩酸ニカルジピン（１，５４８
，９；５ミＩＪモル〕を加え、得られ之混合物を室温で
２日間撹拌した。

得られたほぼ透明な溶液を冷蔵庫（温度４℃）中で２時
間保持し、次いで分離した沈澱を１過して除いた。得ら
れた透明溶液を減圧下で蒸発させ乾燥生成物を得、次い
でこれを圧力４００　ミＩ）パール、温度１００°Ｃで
一定重量になる迄乾燥した。

上記のようにして融点２４０〜２４５°Ｃの黄色微結晶
質生成物４．５９３．９　（９３％）を得た。

得られた生成物は水分１．５６　％　（カールフィッシ
ャー法により測定）とＨＰＬＣ（カラム：充填剤ＲＰ−
１８；充填剤粒径１８　μｍ　；　　長き×径１５０ｘ
　４　ｍｍ　：　溶離ｉ：　ＣＨＯＨ：　ＣＨＣＮ　：
　０．０５ＭＭ酸ナトリウム＝８００：２００：３００
の混合液：流ｆ２ｍ／分）で６５０　ｎｍ　で測定した
包接複合体中の純ニカルジピン３１％とを含有していた
。

実施例２ キストＩＪン包接複合体の製造 ニカルジピン（１，５ｇ；　３．１３ミリモル；油状の
塩基として）を９６係エタノール（６０ｒｎｌ）に溶解
し、得られた溶液を５０℃の温度に加熱した１、この溶
液に、蒸留水（１２０ｍｊ）に溶解したβ−シクロデキ
ストリン（！Ｍ７；４．１５ミリモル：含水債６％）を
温度５０°Ｃで部用した。得られた透明浴液（これは後
に濁る）を更に室温で０．５時間撹拌し、次いで得ら　
れた反応混合物を冷凍庫−中で冷却した。２〜３時間後
、淡黄色生成物が分離し、これを１過しまず圧力４００
ミリバール。

温度４０°Ｃで乾燥し、次いで同じ圧力、温度８００Ｃ
で乾燥した。

得られた生成物２Ｓを蒸留水４０ｍ１ｔｌｃ＠濁し、得
られた懸濁液を室温で１２時間撹拌した。次いでこの懸
濁液を温度４°Ｃに冷却し、未溶解部分を？濾過し、得
られた透明溶液を減圧下で蒸発はせ乾燥粉末状生成物を
得た。

上記のようにして融点２５０°Ｃ（分解）の黄色微結晶
質生成物１．９ｇ（２９，２％）ヲ得り。

得られた包接複合体中のニカルジピン（塩基）の含有量
ば３５０　ｎｍで検出したＨＰＬＣ分析で１５．５％で
あった。

実施例６ ニカルジピン及びその塩酸塩それぞれの飽和溶液の透明
ｒ液中に溶解しているニカルジン及びその塩酸塩それぞ
れの室温での濃度を外部標準法を用いて液体クロマトグ
ラフィーで測定した。得られた結果を以下に示す。

＊　塩酸ニカルジピンＦｉ結晶質物質である。

＊＊　ニカルジピン（塩基）は油状物質である。

実施例４ 塩２ニカルジピン（ＮＣ−ＨＣｌ　　と表わす）、β−
シクロデキストリン（β−ＣＤ　　と表わす）、塩酸ニ
カルジピンとβ−シクロデキストリンとの物理的混合物
［（ＮＣ−ＨＣ７＋β−ＣＤ）と表わす］及び塩酸ニカ
ルジピンのβ−シクロデキストリン包接複合体［（ＮＣ
−ＨＣｌ−β−ＣＤ　）と表わす］の粉末Ｘ線回折パタ
ーンの比較を第１図（ａ　Ｈｂ＊　ｃ＋　’）と以下の
表に示す、塩酸ニカルジピンのβ−シクロデキストリン
包接複合体の粉末Ｘ線回折パターンは塩酸ニカルジピン
の粉末Ｘ線回折パターン並びにβ−シクロデキストリン
の粉末Ｘ線回折ハターンとは異なり、塩酸ニカルジピン
のβ−シクロデキストＩＪン包接複合体が単一体である
ことと新規化合物が生成されていることをそれぞれ証明
している。粉末Ｘ線回折パターンを示す場合には、最大
強度（１）を有する格子面の間の３つの面間隔、’　ｓ
ｐａｃｉｎｇ　）　（ｄ）がしばしば挙げられ、それら
け純粋＊ｉについては既に［指紋（ｆｉｎｇｅｒｐｒｉ
ｎｔ　）　Ｊとし十分である。これらの面間隔は次の表
の通りである。

β−シクロデキストリンの粉末Ｘ線回折パターンと塩酸
ニカルジピンのβ−シクロデキストリンの包接複合体の
粉末Ｘ線回折パターンとの間の類似性はそれら両者が格
子面間の面間隔についての最大の線が４．５〜５．０の
範囲と６．５〜７．０の範囲にあることを示しているこ
とである。しかしながら、それらは格子面間の面間隔に
関しであるいは強度に関していずれも一致はしない。こ
の類似性はβ−シクロデキストリンの結晶構造と塩酸ニ
カルジピンのβ−シクロデキストリン包接複合体の結晶
構造の推定し得る類似性によって説明することができる
。この類似性はβ−シクロデキストリン分子が核包接複
合体においてもまたその構造の基本的な特徴を保有して
いることから理解できる。

塩酸ニカルジピンとβ−シクロデキストリンの物理的混
合物の粉末Ｘ線回折パターンは両成分の特徴を示し、塩
酸ニカルジピンのβ−シクロデキストリン包接複合体の
粉末Ｘ＃ｉ！回折パターンとは全く異なる。

粉末Ｘ線回折・ξターンと同様に示差走査熱量分析もま
た第２　因（ａ　、　ｂ　、　ｃ　、　ｄ　）に示され
るように塩酸ニカルジピン、　β−シクロデキストリン
、　塩酸ニカルジピンとβ−シクロデキストリンの物理
的混合物及び塩酸ニカルジピンのβ−シクロデキスＩ−
ＩＪン包接複合体の特性を示す。塩酸ニカルジンは１６
０°Ｃで溶融し、その熱分解が約２００°Ｃで開始する
。β−シクロデキストリンは結合水を含み、これは約４
０°Ｃで既に結合水を分離し始めるゆβ−シクロデキス
トリンの脱水ｔＩ約１００°Ｃで完了する。無水β−シ
クロデキストリンは２７０°Ｃ迄安定であり、２７０°
Ｃで熱分解が始まり３００°Ｃで激しくなる。熱分析で
の塩酸ニカルジピンのβ−シクロデキストリン包接複合
体の挙動は全く異なる。１５０°Ｃ以下の温度でわずか
な初期重量減少（これは吸収されていた水分に帰因し得
る）の後に、約２２０８Ｃ迄安定であり、約２２０°Ｃ
で熱分解が始まる。塩酸ニカルジピンと塩酸ニカルジピ
ンのβ−シクロデキストリン包接複合体との間の基本的
な違いは塩酸ニカルジピンのβ−シクロデキストリン包
接複合体が塩酸ニカルジピンの融点１６０°Ｃで溶融し
ないこと及び塩酸ニカルジピンのβ−シクロデキストリ
ン包接複合体が分解の開始によって示されるようにより
安定であり、塩酸ニカルジピンのβ−シクロデキストリ
ン包接複合体の分解の開始が約２０°Ｃ高温側にシフト
することにある。塩酸ニカルジピン。

β−シクロデキストリン、　塩酸ニカルジピンとβ−シ
クロデキス）　ＩＪンの物理的混合物及び塩酸ニカルジ
ピンのβ−シクロデキストリン包接複合体のＤＳＣ（示
差走査熱分析）の走査図は塩酸ニカルジピンのβ−シク
ロデキストリン包接複合体の生成を明確に示している。

すなわち、示差走査熱量分析測定は粉末Ｘ線回折ノセタ
ーンと一致している。

実施例５ キスｌ−ＩＪン包接複合体を使用した。

溶解試験は６７℃±０．５°Ｃの温度で閉１．２の人工
胃液中及びｐｉｆ　６．０　、６．５及びん２０人人工
液中で行なった。上記２種類の人工生体液の使用容量は
１０１００Ｏであった。櫂形撹拌機の回転速度は１００
　ｒｐｍであった。供試試料液中に溶解した塩酸ニカル
ジピンの址を吸光分光分析（λｍａｘ　＝　２４０ｎｍ
）で定量した。

溶解速度に対するβ−シクロデキストリン包接複合体中
のニカルジピン又はその塩酸塩の包接脩の影響を調べる
ために、種々の一値の人工生体液中のニカルジピン及び
その塩酸塩並びにそれらのβ−シクロデキストリン包接
複合体の溶解速度をＵＳＰ　ＸＸＩ　［米国薬局方会議
、　１２４５〜１２４４　（１９８５年）〕による装置
２のパドル法（Ｐａｄｄｌｅ　Ｍｅｔｈｏｄ　）で測定
した。

塩酸ニカルジピンの４０，９又はそれに均等の量として
の１６７ａＰのニカルジピンのβ−シクロデ第１表から
塩酸ニカルジピンＦｉ胃液中に急速に且つ完全に溶解す
ることがわかる。種々の州値の腸液（腸管に沿ったシミ
ュレーション）中では溶解速度及び溶解量が異なること
が認められる。有効成分を包接することによって、人工
腸液中への溶解速度と溶解量が本質的に大きくなる。溶
解速度が大きくなることは包接した塩酸ニカルジピンの
水溶性の増大、結晶化度の減少及び湿潤性の増大による
と考えられる。

実施例６ 毒性試験において、塩酸ニカルジピン及びそのβ−シク
ロデキストＩＪン包接複合体の急性毒性（ＬＤ５ｏ）は
マウスとラットで測定した。上記の包接複合体は塩酸ニ
カルジピン２６．８％を含！していた。

雌雄の体Ｍ１Ｂ〜２４ｇの白子（ａｌｂｉｎｏ　）　　
実験マウスと体重１８０〜２４０！ｊの白子実験ラット
を使用した。塩酸ニカルジピンは以下の投与量で投与し
次。

一マウス：　１５００．　３０００．　４Ｙｌｌ１００
．　５０００及び６０００　ｒＩｑ／ｋｌｉ　； 一ラット：　２０００．　２５００．　３０００．　３
５００゜４０００、　５０００及び６０００岬／　ｋｇ
　。

投与した懸濁液の容量はマウスでは０．２〜０．４ｍｌ
　／体重２０．９であり、ラットでは０．８〜２．４　
ｍｌ／体重２００ｇであった。

塩酸ニカルジピンのβ−シクロデキストリン包接複合体
は以下の投与量で投与した。

−マウス：　１８５００　ｒｎ９／体重ｋｇ（塩酸ニカ
ルジピンａ９５８ｑ／体重ｋｇニ相当） 一うツ）　：　５０００　ｑ／体重稽　（塩酸ニカルジ
ピンＬ５４０　ｗ／体ＺｔＷ　に相当） １１１００η／体重匈（塩酸ニカルジピン２９７５■／
体重−に相当） １ａｓｏｏｑ／体重ｋｇ（塩酸ニカルジピン４９５８　
＋１９７体１ｉｋｐ　ＫＪｆｌ当）投与した懸濁液の容
量はマウスでは０．６ｄ／体重２ＯＮであり、ラットで
はＬ２〜４．４ｍ７／体重２００Ｓ′″Ｃあった。供試
動物は投与前１８時曲は食グ（を抜いておいた。投与後
、供試動物は観１１丁におき、中拘症状又は挙動変化を
１５日間配録した。供試期間中は供試動物には任意量の
餌と水を与えた。結果はリッチフィールドーウイルコキ
ソン法（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｃｏｘｏｎ　ｍ
ｅｔｈｏｄ　）　Ｃｒ　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒａｐ、　Ｊ
第９６巻第９９負（１９４９年））　　によって統計的
に求めた。

結果 塩酸ニカルジピンについては投与後約６０分で供試動物
の雌雄両方に呼吸困難と不全麻痺が認められた。２４時
間後に生存している供試動物を取り出した。

塩酸ニカルジピンのβ−シクロデキストリン包接複合体
については投与後にマウスに呼吸困難。

不全麻痺及び震えが認められ、一方ラットでは呼吸困難
及び不全麻痺が認められた。２４時間後に供試動物を取
り出した。

得られた死亡率を第２表、第６表及び第４表に示す。

急性毒性試験結果の快約 ／　経口投与後のマウス（雄）における塩＃／−：、カ
ー：。ンのしＤ５ｏ　　は３７５６　（２８１５〜５０
１２　）　％’体Ｎｋｇである。

ユ　経口投与後のマウス（雌）にかける塩酸ニカルジピ
ンのＬＤ５ｏ　　は３６３９　（２６３７〜５０２２　
）　”Ｆ／体重ゆである。

３　経口投与後のラット（雄）における塩酸ニカルジピ
ンのＬＤ５ｏ　　ば２９００　（１６３５〜５１４５　
）　ｑ／体重ゆである。

グ　経口投与後のラット（雌）における塩酸ニカルジピ
ンのＬＤ５ｏ　　は４７９１　（４２０６〜５４５８　
）η／体重ｋｇである。

Ｓ　経口投与後のマウス（雌及び雄）における塩酸ニカ
ルジピンのβ−シクロデキストリン包接複合体のしＤ５
ｏ　　はそれぞれ（１８５００η／体重り（〈塩酸ニカ
ルジピン４９５８■／体重時）である。

ム　経口投与後のラット（雌）における塩酸ニカルジピ
ンのβ−シクロデキストリン包接複合体のしＤ５ｏ　　
は＞　１１１００　ＩＩｖ／体重ゆ及び＜　１８５００
４／体重に９（〉塩酸ニカルジピン２９７５キ／体重層
及びく塩酸ニカルジピン４９５８■／（４４ｋｇ）であ
る。

得られたしＤ５ｏ　　値から塩酸ニカルジピンとそのβ
−シクロデキス）　＋Ｊン包接複合体それぞれの急性毒
性には統計学的には有意な程の違いはないと結論を下す
ことができる。ニカルジピン及びその塩酸塩が低毒性で
あることは西独国特許第２４０７１１５号公報から既に
知られている。

実施例７ 徐放性錠剤からの塩酸ニカルジピン放出速度をＵＳＰ　
（米国薬局方）ＸＸＩによる装ｆ１の回転バスケット（
ｂａｓｋｅｔ　）　　法で測定した。

試験は６７°Ｃ±０．５°Ｃの温度でｐ）１１．２の人
工胃液中で（１，５時間）及び１）８６．０の人工Ｊｋ
液液中（７時間迄）行なった。

人工生体液の使用容量け１０００ｒｎｌであった。バス
ケットの回転速度ば１００　ｒｐｍであった。人工胃液
でのサンプリング時間は試験開始後肌５時間目、１時間
目及び１．５時間目であり、人工ｊ揚液でのサンプリン
グ時間は試験開始後０．５時間口。

１．５時間−，３，５時間目及び５．５時間目であつ几
。

徐放性錠剤は実施例９に示した塩酸ニカルジピンのβ−
シクロデキストリン包接複合体２４０岬（塩酸ニカルジ
ピン６０ｍ９に対応する）を含有する錠剤を使用し友。

試験溶液中の塩酸ニカルジピン含有槍は分光光度分析で
、すなわち試料の吸光度と既知濃度の塩（９＝カルシビ
ン標準溶液の吸光度とを波長６５４ｎｍで測定すること
によって定量した。

第５表は温度６７°Ｃ±０．５°Ｃでの人工生体液中へ
の徐放性錠剤からの塩酸ニカルジピンの経時的な放出経
過を示す。

第　　５ 表 得られた結果は、胃中に留まっている間に既に塩酸ニカ
ルジピンの約２０％が放出され、投与量の残りが腸液中
で放出されることを示している。

実施列８ 較 塩酸ニカルジピンのβ−シクロデキストリン包接複合体
２４０〜（塩酸ニカルジピン６０〜に相当する）を含有
する徐放性錠剤を塩酸ニカルジピン２０ワを含有する即
時放出性製剤（錠剤）と比較して生体内（ｉｎ　ｖｉｖ
ｏ　）で試験した。両方の製剤を７人の男性健常者に８
時間毎に投与した。徐放性錠剤については投与後０．５
，１，１．５，２．。

２．５，３，３．５，４，６，８．１２及び２４時間間
口、また即時放出性製剤（錠剤）につ込ては投与後２０
分、４０分、１時間、１時間２０分、１時間４０分、２
時間、３時間、４時間、６時間。

８時間及び１２時間間口それぞれ全被験者から血液試料
を採取した。採取した血液試料は血液血漿を急速に分離
し、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）法で血鏝
中の薬剤濃度の分析を行なう迄−１８°Ｃに保った。

ＨＰＬＣ分析条件は次の通りである。

カラム：充填剤リクロンルプ（Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ　
）Ｓｉ−６０，充填剤粒径５μｍ；　　長さ１５０ｍ次
、径４．５ｍｍ。

溶離液：ｎ−ヘキサン：メタノール：　ＴＨＦ　＝３２
１］　：　２０　：　２５　（Ｖ／Ｖ／Ｖ）　１７）混
合溶液 流　ｔ：１．５ｍＪ／分、　ＵＶ検出３５０　ｎｍ内部
標準水溶液〔１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー４
−〔３−ニトロフェニル）−！１．５−ピリジンー（２
−メトキシエチルクージカルボキシレートｆ１０１’ｌ
ｉ／を含有する〕５０μｔと２゜係酊酸エチルトルエン
溶液（Ｖ／Ｖ）　　５ｍｌとを血漿３　ｍｌに加えた。

次いで得られた溶液を１分間振盪し、３５０　ｒｐｍで
５分間遠心分離し、次すで上澄有機層を分離し、コニカ
ルフラスに移した。溶媒全減圧乾燥機中で蒸発はせた。

コニカルフラスコの壁をクロロホルム０．５−で洗浄し
た。溶媒を再び減圧で蒸発させ、フラスコの壁を若干量
のクロロホルムで洗浄し友。溶媒を再び減圧で蒸発させ
た。このようにして得た乾燥抽出物をヘキサン：クロロ
ホルムノ１：１（ｖ／ｖ）混合物６０μｔＶｃ溶解し、
内部標準と検量線を用いて高速数本タロマ）・グラフに
かけた。

得られ友結果を第６表及び第３図に示す。

対照として用いた塩酸ニカルジピンを含有する即時放出
性錠剤の各成分は以下の通りである。

塩酸ニカルジピン　　　　　　　　　　　２０．Ｏｒｒ
ｑ微結晶質セルロース 〔商品名：アビセル（ＡＶＩＣＥＬ）ｐＨ１０１）　　
　　　４５．０〜ラクトース　　　　　　　　　　　　
　　６５．６１ｑコーンスターチ　　　　　　　　　　
　　１１．０■ポリビニルピロリドン　　　　　　　　
　２．［］　ｗｉタ　　ル　　り　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　４．５ツステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　　　１．２ηシリカ〔商品
名：アエロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）２００３　　　　［
１，８ｍ９第６表と第６図から塩酸ニカルジピンの徐放
性錠剤の相対生体利用度は即時放出性製剤（錠剤）の相
対生体利用度のほぼ２倍高いことがわかる。

塩酸ニカルジピンの経口用徐放性医薬製剤の調剤側全以
下の実施例９〜１４により説明する。

実施例９ β−シクロデキストリン包接複合体中に塩酸ニカルジピ
ン６０ｖＩｇを含有する錠剤 錠剤１００００錠の製造法 塩酸ニカルジピンのβ−シクロデキストリン包接複合体
２．４００　ｋｇとアルギン酸ナトリウム５．０００ゆ
と微結晶質セルロース１．３８５ｋｇとを網目の大きさ
０．５ｍｍの振動篩を通してグラニユレータ−（Ｌｏｄ
ｉｇｅ　）　　に入れ得られた混合物をエタノール１．
０００　ｋ１９にポリビニルピロリドン０．４８０　ｋ
ｌ？溶解したｍ液と共に脂粉化した。得られた湿潤顆粒
は網目の大きさ２．５玉の篩を通し、得られた顆粒を６
０°Ｃ〜７０°Ｃの空気取入口温度で１．５時間〔ブラ
ット（Ｇｌａｔｔ　）　ＷＳＧ　−１５乾燥機で〕乾燥
した。

次いで得られた乾燥顆粒全網目の大きさ肌７５朋の篩を
通し、それにステアリン酸０．１５３ｋｇとステアリン
酸マグネシウム０．０３２ｋｌ？とを加え、得られた混
合物を均質に配合した。得られた顆粒は回転錠剤成形機
で打錠し、１錠当りＮ量７４５．０　ａ７及び直径１３
朋を有する錠剤１００００錠を得た。

実施例１０ 塩酸ニカルジピン６０〜を含有する錠剤ａ結晶質セルロ
ース０．０７５　ｋｇをグリセロールジトリパルミトス
テアレート［商品名ニブレジロール　アト（Ｐｒｅｃｉ
ｒｏｌ　Ａｔｏ　）　５　］　０．０７５　ｋｇ　（１
，０％）Ｋ代えた以外は実施例９の操作を反復し、塩酸
ニカルジピン６０ｍ９を含有する錠剤を得た。

実施例１１ 微結晶質セルロース０．０３７ｋｇをラウリル硫酸ナト
リウム〔商品名：テギサポン（Ｔｅｘａｐｏｎ　）　Ｋ
１２．１　（１，０５７匈（０，５％）に代えた以外は
実施例９の操作を反復し錠剤を得た。

実施例１２ β−シクロデキストリン包接複合体中に塩酸ニカルジピ
ン６０りを含有するカプセル削成　　　分　　　　　　
ｍ９／カプセル　　　組成比アルギン酸ナトリウム　　
　　　　　３５０．０■　　　　５５．５０％ポリビニ
ルピロリドン　　　　　　　　３７．Ｏｗ　　　　　５
．９０％ステアリン酸マグネシウム　　　　　　３．０
　Ｗ　　　　　０．５０　％６６０．０η 得られた顆粒全カプセルに充填しカプセル剤を得友。

実施例１ 塩酸ニカルジピン６０Ｉ＋ｖを含有する錠剤錠剤２００
００錠の製造法 塩酸ニカルジピンのβ−シクロデキストリン包接複合体
４．８００　ｋｇとヒドロキシプロピル　メチルセルロ
ース１．４００Ｋｙと微結晶質セルロース２．９５０ゆ
とを網目の大きさ０．５Ｈの振動篩を通してプレンダー
（コレット型）に入れ、その混合物を１０分間混合した
。次いでこれにグリセロール　ジトリパルミトステアレ
ート０．５００　ｋｇ′と、シリカ０．０９６ゆとステ
アリン酸マグネシウム０．０４９　ｋｇとを加え、混合
物を均質に混合した。得られた顆粒を回転錠剤成型機で
打錠し１錠当り重量４８０■及び直径１１鉗全有する錠
剤２００００錠を得た。

実施例１４ 塩酸ニカルジピン６０■を含有するカプセル剤 酸ニカルジピンの血漿中濃度の経時変化２表わす。

得た。

【図面の簡単な説明】

第１ａ図、第１ｂ図、第１ｃ図及び第１ｄ図はそれぞれ
塩酸ニカルジピン、　β−シクロデキストリン、　塩酸
ニカルジピンとβ−シクロデキストリンとの物理的混合
物及び塩酸ニカルジピンのβ−シクロデキストリン包接
複合体それぞれの粉末Ｘ勝スはクトル図であり、第２図
は示差走査熱」分析図でありａ）　＊　ｂ）　、　ｃ）
　　及びｄ）はそれぞれ塩酸ニカルジピン、　β−シク
ロデキストリン。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ニカルジピン又はその塩酸塩のβ−シクロデキスト
   リン包接複合体。 ２、ニカルジピン又はその塩酸塩とβ−シクロデキスト
   リンのモル比が約１：１である請求項１記載の包接複合
   体。 ３、ニカルジピン又はその塩酸塩とβ−シクロデキスト
   リンのモル比が１：０．９〜１：１．１である請求項１
   記載の包接複合体。 ４、一般的な製薬上許容し得る担体及び他の賦形剤と共
   にニカルジピン又はその塩酸塩のβ−シクロデキストリ
   ン包接複合体の治療有効量を有効成分として含有してな
   る脳血管拡張活性及び冠状血管拡張活性を有する医薬製
   剤。 ５、ニカルジピン又はその塩酸塩をβ−シクロデキスト
   リンと該成分モル比１：０．９〜１：１．１で混合し、
   水性又はエタノール性媒質中で室温近辺の温度から上記
   反応混合物の沸点迄の範囲の温度で撹拌しながら混合し
   、次いで得られた反応混合物を０℃〜５℃に冷却し、生
   成した包接複合体を単離することを特徴とするニカルジ
   ピン又はその塩酸塩のβ−シクロデキストリン包接複合
   体の製造法。 ６、治療活性剤としてニカルジピン又はその塩酸塩のβ
   −シクロデキストリン包接複合体の３０〜８０重量％と
   、製薬上許容し得る親水性基材としてアルギン酸ナトリ
   ウムの４０〜５６重量％又はヒドロキシプロピルメチル
   セルロースの１０〜３０重量％と、更に必要ならば製薬
   上許容し得る不活性脂肪物質としてグリセロールジトリ
   パルミトステアレートの１〜５重量％と、ポリビニルピ
   ロリドンの５．０〜６．５重量％又はラウリル硫酸ナト
   リウムの０．１〜３重量％と他の一般的な製薬上許容し
   得る賦形剤とを含有する経口投与用の徐放性医薬製剤。 ７、ニカルジピン又はその塩酸塩のβ−シクロデキスト
   リン包接複合体が２５〜３１重量％の医薬有効成分を含
   有することを特徴とする請求項６記載の経口投与用の徐
   放性医薬製剤。 ８、ニカルジン又はその塩酸塩のβ−シクロデキストリ
   ン包接複合体が医薬有効成分の６０ｍｇを一回の投与量
   単位として含有することを特徴とする請求項６記載の経
   口投与用の徐放性医薬製剤。 ９、治療活性剤としてニカルジピン又はその塩酸塩のβ
   −シクロデキストリン包接複合体の３０〜８０重量％と
   、製薬上許容し得る親水性基材としてアルギン酸ナトリ
   ウムの４０〜５６重量％又はヒドロキシプロピルメチル
   セルロースの１０〜３０重量％と、更に必要ならば製薬
   上許容し得る不活性脂肪物質としてグリセロールジトリ
   パルミトステアレートの１〜５重量％と、ポリビニルピ
   ロリドンの５．０〜６．５重量％又はラウリル硫酸ナト
   リウムの０．１〜３重量％と他の一般的な製薬上許容し
   得る賦形剤とを混和して顆粒化し、得られた顆粒を圧縮
   成型し錠剤にするか又はカプセルに充填することを特徴
   とする塩酸ニカルジピンのβ−シクロデキストリン包接
   複合体を含有してなる経口投与用の徐放性医薬製剤の製
   造法。