JP2006525341A - ｒａｓ−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、シクロデキストリンおよびエタノールの複合体 - Google Patents
ｒａｓ−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、シクロデキストリンおよびエタノールの複合体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006525341A JP2006525341A JP2006513402A JP2006513402A JP2006525341A JP 2006525341 A JP2006525341 A JP 2006525341A JP 2006513402 A JP2006513402 A JP 2006513402A JP 2006513402 A JP2006513402 A JP 2006513402A JP 2006525341 A JP2006525341 A JP 2006525341A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- complex
- ethanol
- cyclodextrin
- inhibitor
- ras
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 105
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 title claims abstract description 42
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 239000003528 protein farnesyltransferase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 15
- 229940124226 Farnesyltransferase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- -1 sulfobutyl Chemical group 0.000 claims description 26
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 24
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003287 1H-imidazol-4-ylmethyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[*])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims 2
- GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzodiazepine Chemical compound N1C=CN=CC2=CC=CC=C12 GUJAGMICFDYKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102000007317 Farnesyltranstransferase Human genes 0.000 claims 1
- 108010007508 Farnesyltranstransferase Proteins 0.000 claims 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 12
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 7
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-sulfobutoxy)butane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCCCOCCCCS(O)(=O)=O NZAQRZWBQUIBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- DETXZQGDWUJKMO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxymethanesulfonic acid Chemical compound OCS(O)(=O)=O DETXZQGDWUJKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 2
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N benzocaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 BLFLLBZGZJTVJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 2
- 125000004476 heterocycloamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004470 heterocyclooxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- KJFQITPHGCFLGP-RUZDIDTESA-N (3r)-3-benzyl-4-(4-fluorophenyl)sulfonyl-1-(1h-imidazol-5-ylmethyl)-3,5-dihydro-2h-1,4-benzodiazepine-7-carbonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1S(=O)(=O)N1[C@H](CC=2C=CC=CC=2)CN(CC=2N=CNC=2)C2=CC=C(C#N)C=C2C1 KJFQITPHGCFLGP-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- YDXZCFLYIHUBSR-HXUWFJFHSA-N (3r)-3-benzyl-7-bromo-1-(1h-imidazol-5-ylmethyl)-4-methylsulfonyl-3,5-dihydro-2h-1,4-benzodiazepine Chemical compound CS(=O)(=O)N([C@@H](C1)CC=2C=CC=CC=2)CC2=CC(Br)=CC=C2N1CC1=CNC=N1 YDXZCFLYIHUBSR-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- NSKPFWAAYDFCFS-UHFFFAOYSA-N 2,5-diiodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(I)=CC=C1I NSKPFWAAYDFCFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZZCYNQPHTPPL-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 RTZZCYNQPHTPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 4-iodoaniline Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1 VLVCDUSVTXIWGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 4-iodophenol Chemical compound OC1=CC=C(I)C=C1 VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDLKFOPOAOFWQN-VIFPVBQESA-N Allicin Natural products C=CCS[S@](=O)CC=C JDLKFOPOAOFWQN-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- MGYMHQJELJYRQS-UHFFFAOYSA-N Ascaridole Chemical compound C1CC2(C)OOC1(C(C)C)C=C2 MGYMHQJELJYRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- JXIYGIIFGDBDBW-UHFFFAOYSA-N O.O.[Na].C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O Chemical compound O.O.[Na].C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O JXIYGIIFGDBDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- WGCOQYDRMPFAMN-ZDUSSCGKSA-N [(3S)-3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxypiperidin-1-yl]-pyrimidin-5-ylmethanone Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)O[C@@H]1CN(CCC1)C(=O)C=1C=NC=NC=1 WGCOQYDRMPFAMN-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JDLKFOPOAOFWQN-UHFFFAOYSA-N allicin Chemical compound C=CCSS(=O)CC=C JDLKFOPOAOFWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010081 allicin Nutrition 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000005140 aralkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005239 aroylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- MGYMHQJELJYRQS-ZJUUUORDSA-N ascaridole Natural products C1C[C@]2(C)OO[C@@]1(C(C)C)C=C2 MGYMHQJELJYRQS-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229960005274 benzocaine Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052743 krypton Inorganic materials 0.000 description 1
- DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N krypton atom Chemical compound [Kr] DNNSSWSSYDEUBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- NQRLPDFELNCFHW-UHFFFAOYSA-N nitroacetanilide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 NQRLPDFELNCFHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Substances [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000020354 squash Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/716—Glucans
- A61K31/724—Cyclodextrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
ras-ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤若しくはその薬学的に許容される塩、置換シクロデキストリン、およびエタノールを含んでなるras-ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤複合体が提供される。該複合剤は予想できないほどにras-ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の水溶性が高く、安定性が改善され、また本質的に粒子状物質を有しない。
Description
本発明は、本質的に粒子状物質を有せず、水溶性と安定性が改良されたras-ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の複合体に関する。該複合体は抗腫瘍剤として有用である。
シクロデキストリンはデンプンから得られる環状のオリゴ糖であって６個のグルコース単位（α-シクロデキストリン）、７個のグルコース単位（β-シクロデキストリン）または８個のグルコース単位（γ-シクロデキストリン）より形成される。これらは、完全にまたは少なくとも部分的には5-8Åのシクロデキストリン内腔にフィットするより小さな分子と包接化合物を形成することが知られている〔Saenger, W.,"研究および産業におけるシクロデキストリン包接化合物", Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19, 344-362(1980)〕。α-シクロデキストリンは、水、メタノール、ポリヨウ素、ヨウ素、クリプトン、n-プロパノール、p-ヨードアニリン、ジメチルスルホキシド、メタノール、m-ニトロフェノール、メチルオレンジ、プロスタグランディンE、および酢酸カリウムと包接体を形成し；β-シクロデキストリンは、水、n-プロパノール、p-ヨードフェノール、2,5-ジヨード安息香酸、およびp-ニトロアセトアニリドと包接体を形成し；そして、γ-シクロデキストリンはプロパノール／水および水と包接体を形成する。β-シクロデキストリンはまた、ベンゾカイン、プロカイン、アトロピン、アスピリン、ニトログリセリン、アリシン、フェニルブタゾン、サリチル酸、アスカリドール、およびチョールムーグラ酸、リノレイン酸およびインドメタシンのエーテルエステルと包接体を形成する。
しかしながら、β-シクロデキストリンは腎毒性および膜不安定化の性質を有している。β-シクロデキストリンに関する安全性の懸念のためこのシクロデキストリンについて多くの化学修飾がなされた。異なるタイプのβ-シクロデキストリンとしては、アルキル化シクロデキストリン、ヒドロキシアルキル化シクロデキストリン、カルボキシメチルシクロデキストリン、およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリンがあり、これには、β-シクロデキストリンの4位、7位の置換度があるスルホブチルエーテル（ＳＢＥ）β-シクロデキストリンが含まれる。そして、具体的には最後のグループにＳＢＥ 7-β-シクロデキストリン（ＳＢＥ-ＣＤ）、Captisol（登録商標）が含まれる。
米国特許No.4,596,795号は性ホルモン、特にテストステロン、プロゲステロン、およびエストラジオールと特定のシクロデキストリン誘導体との包接体若しくは複合体の投与を開示する。ここでは、舌下または口腔内投与により、これらホルモンは効果的に全身循環に移行しその後いずれもゆっくりと包接体若しくは複合体から離脱する。
米国特許No.4,727,064号は、それ自体結晶性で水溶性の低い医薬組成物を本質的に非結晶体へと転換させ、薬学的性質を改善する方法を示している。この転換は上記医薬組成物を包接化しシクロデキストリン誘導体の水溶性多成分混合物とすることにより達成される。
米国特許No.4,727,064号は、それ自体結晶性で水溶性の低い医薬組成物を本質的に非結晶体へと転換させ、薬学的性質を改善する方法を示している。この転換は上記医薬組成物を包接化しシクロデキストリン誘導体の水溶性多成分混合物とすることにより達成される。
米国特許No.5,134,127号および5,376,645号は、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体、および非水溶性薬物の経口、鼻腔内および非経口投与における可溶化剤としてのそれらの用途を開示する。
米国特許No.5,602,112号に開示された医薬組成物は、抗潰瘍薬としての量の置換シクロデキストリン、もとより水溶性の細胞毒性抗癌剤、およびマンニトールのような糖アルコールを含む。当該薬物はもとより水溶性なので、ここで開示されるシクロデキストリン誘導体は薬物の抗潰瘍効力を改善するために使用されており、水溶性向上の目的で使用されるのではない。糖アルコールは当該細胞毒性薬物の管外遊出毒性（潰瘍）に及ぼす置換シクロデキストリンの改善効果を増強するために添加される。
米国特許No.5,602,112号に開示された医薬組成物は、抗潰瘍薬としての量の置換シクロデキストリン、もとより水溶性の細胞毒性抗癌剤、およびマンニトールのような糖アルコールを含む。当該薬物はもとより水溶性なので、ここで開示されるシクロデキストリン誘導体は薬物の抗潰瘍効力を改善するために使用されており、水溶性向上の目的で使用されるのではない。糖アルコールは当該細胞毒性薬物の管外遊出毒性（潰瘍）に及ぼす置換シクロデキストリンの改善効果を増強するために添加される。
米国特許No.6,218,375号は、式Ｉの化合物；
を含み、例えばスルホブチルエーテル7-β-シクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンのような置換シクロデキストリンとを組み合わせたras-ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の複合体を開示する。この複合体は癌治療に有用であることが分かるが、この技術分野では非経口投与に適し、溶解度、安定性および溶出特性が改良されたＦＴＩ製剤が求められている。
発明の要約
本発明は、式Ｉの阻害剤
（式中、ｎは０または１；Ｒ１はＣｌ、Ｂｒ、フェニル、ピリジル、またはシアノ；
Ｒ２はアラルキル；Ｒ３は低級アルキル、アリール、置換アリールおよびヘテロシクロから選択され；Ｚ１はＣＯ、ＳＯ２、ＣＯ２またはＳＯ２ＮＲ５；Ｒ５は水素、低級アルキル、および置換アルキルから選択される。）
若しくはその薬学的に許容される塩、エタノール、およびスルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリン若しくは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含み、該阻害剤のシクロデキストリンに対するモル比が約１から２の範囲内にあるras-ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）の複合体を示す。
本発明は、式Ｉの阻害剤
Ｒ２はアラルキル；Ｒ３は低級アルキル、アリール、置換アリールおよびヘテロシクロから選択され；Ｚ１はＣＯ、ＳＯ２、ＣＯ２またはＳＯ２ＮＲ５；Ｒ５は水素、低級アルキル、および置換アルキルから選択される。）
若しくはその薬学的に許容される塩、エタノール、およびスルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリン若しくは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含み、該阻害剤のシクロデキストリンに対するモル比が約１から２の範囲内にあるras-ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ）の複合体を示す。
本発明のある態様は、エタノールが約10％から約40％の範囲内の量で存在する。
本発明のある態様は、エタノールが約15％から約35％の範囲内の量で存在する。
本発明のある態様は、エタノールが約20％から約30％の範囲内の量で存在する。
本発明のある態様は、エタノールが約25％から約30％の範囲内の量で存在する。
本発明の好ましい態様は、エタノールが約30％の量で存在する。
また本発明では、薬学的に許容される担体中に有効量のras-ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、上記のような置換シクロデキストリン、およびエタノールを含む医薬組成物が開示される。
本発明のある態様は、エタノールが約15％から約35％の範囲内の量で存在する。
本発明のある態様は、エタノールが約20％から約30％の範囲内の量で存在する。
本発明のある態様は、エタノールが約25％から約30％の範囲内の量で存在する。
本発明の好ましい態様は、エタノールが約30％の量で存在する。
また本発明では、薬学的に許容される担体中に有効量のras-ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、上記のような置換シクロデキストリン、およびエタノールを含む医薬組成物が開示される。
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉのras-ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤
（式中、ｎは０または１；Ｒ１はＣｌ、Ｂｒ、フェニル、ピリジル、またはシアノ；
Ｒ２はアラルキル；Ｒ３は低級アルキル、アリール、置換アリールまたはヘテロシクロ；Ｚ１はＣＯ、ＳＯ２、ＣＯ２またはＳＯ２ＮＲ５；Ｒ５は水素、低級アルキル、または置換アルキル）
本発明は、式Ｉのras-ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤
Ｒ２はアラルキル；Ｒ３は低級アルキル、アリール、置換アリールまたはヘテロシクロ；Ｚ１はＣＯ、ＳＯ２、ＣＯ２またはＳＯ２ＮＲ５；Ｒ５は水素、低級アルキル、または置換アルキル）
若しくはその薬学的に許容される塩、例えばスルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリン若しくは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンのような置換シクロデキストリン、およびエタノールを含んでなる医薬製剤若しくは複合体を提供する。本発明の製剤は水溶性および安定性を顕著に改善し、また先行技術よりも早い溶出特性を示す。加えて、該製剤はＵＳＰ２６−ＮＦ２１中の注射剤に関する公定書規格で求められるように粒子状物質は含まず、これを参考のために援用する。
定義
定義
「アルキル」の語は、直鎖または分枝鎖を有し、無置換で炭素数１から２０、好ましくは１から７の炭化水素をいう。「低級アルキル」の表現は、炭素数１から４の無置換炭化水素をいう。
「置換アルキル」の語は、例えばハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロオキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、二つのアミノ置換基がアルキル、アリールおよびアラルキルから選択される二置換アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アラルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、スルホンアミド例えばＳＯ２ＮＨ２、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル例えばＣＯＮＨ２、置換カルバミル例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアラルキル、またはアルキル、アリールおよびアラルキルから選択される二つの置換基が窒素原子上にある場合；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、およびヘテロシクロ（例えばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル等）のような１個から４個の置換基を有するアルキル基をいう。上記の場合で置換基がさらに置換される場合は、ハロゲン、アルキル、アルコキシまたはアラルキルで置換される。
「アリール」の語は、環を構成する炭素数が６個から１２個の単環性若しくは二環性の芳香族炭化水素をいい、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、およびジフェニルであっていずれも置換されていてもよい。
「アラルキル」の語は、アルキル基を介して直接結合したアリール基をいい、例えばベンジルである。
「置換アリール」の語は、例えばアルキル、置換アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アルキルスルホニルスルホンアミド、アリールオキシ等の１個から４個の置換基で置換されたアリール基をいう。これら置換基はさらに、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール置換アルキルまたはアラルキルで置換されてもよい。
「アラルキル」の語は、アルキル基を介して直接結合したアリール基をいい、例えばベンジルである。
「置換アリール」の語は、例えばアルキル、置換アルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロオキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アルキルスルホニルスルホンアミド、アリールオキシ等の１個から４個の置換基で置換されたアリール基をいう。これら置換基はさらに、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリール、置換アリール置換アルキルまたはアラルキルで置換されてもよい。
「ヘテロシクロ」の語は、任意で置換された、完全飽和若しくは不飽和の芳香族若しくは非芳香族環状基であって、例えば、単環の４員から７員環、二環の７員から１１員環、三環の１０員から１５員環であり、少なくとも１個の炭素原子を含む環内に少なくとも１個のヘテロ原子を有するものをいう。ヘテロ原子を含むヘテロシクロ基の各環は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子より選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含み、窒素および硫黄のヘテロ原子は任意で酸化されていてもよく、また窒素ヘテロ原子は任意で四級化されていてもよい。ヘテロシクロ基はいずれのヘテロ原子または炭素原子上で結合してもよい。ヘテロシクロ基はまたアルキルまたはアリールに関して記載したいずれの置換基で置換されていてもよい。
「シクロデキストリン」の語は、スルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリンおよび2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含む。
エタノールのパーセントはｗ／ｖで表される。
式ＩのＦＴ阻害剤は、種々の有機および無機の酸と塩を形成し得る。これら塩には、塩酸、ヒドロキシメタンスルホン酸、臭化水素、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびその他種々の酸と形成する塩が含まれ、例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩等がある。これらの塩は阻害剤Ｉと当量の酸を塩が析出するような溶媒中または水性溶媒中で反応させてから溶媒の留去をすることにより形成することができる。通常、薬学的および生理学的に許容される塩が好ましいが、その他の塩も例えば本発明の阻害剤（化合物Ｉ）またはその塩の単離若しくは精製に用いるなど有用である。
エタノールのパーセントはｗ／ｖで表される。
式ＩのＦＴ阻害剤は、種々の有機および無機の酸と塩を形成し得る。これら塩には、塩酸、ヒドロキシメタンスルホン酸、臭化水素、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびその他種々の酸と形成する塩が含まれ、例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩等がある。これらの塩は阻害剤Ｉと当量の酸を塩が析出するような溶媒中または水性溶媒中で反応させてから溶媒の留去をすることにより形成することができる。通常、薬学的および生理学的に許容される塩が好ましいが、その他の塩も例えば本発明の阻害剤（化合物Ｉ）またはその塩の単離若しくは精製に用いるなど有用である。
好ましいＦＴ阻害剤としては、
(R)-7-シアノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-3-フェニルメチル)-4-(2-チエニルスルホニル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン、またはその塩；
(R)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-4-フェニルスルホニル)-3-(フェニルメチル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-7-カルボニトリル、またはその塩；
(R)-7-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-4-(メチルスルホニル)-3-(フェニルメチル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン、またはその塩；
(R)-7-シアノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-1H-イミダゾール-4-イルメチル)-3-(フェニルメチル)-4-(プロピルスルホニル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン、またはその塩；および
(R)-7-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-(1H-イキダゾール-4-イルメチル)-3-(フェニルメチル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン、またはその塩が含まれる。
(R)-7-シアノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-3-フェニルメチル)-4-(2-チエニルスルホニル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン、またはその塩；
(R)-2,3,4,5-テトラヒドロ-l-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-4-フェニルスルホニル)-3-(フェニルメチル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン-7-カルボニトリル、またはその塩；
(R)-7-ブロモ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-4-(メチルスルホニル)-3-(フェニルメチル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン、またはその塩；
(R)-7-シアノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-1H-イミダゾール-4-イルメチル)-3-(フェニルメチル)-4-(プロピルスルホニル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン、またはその塩；および
(R)-7-シアノ-4-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-(1H-イキダゾール-4-イルメチル)-3-(フェニルメチル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピン、またはその塩が含まれる。
本発明で有用な、これらのそして追加的なＦＴ阻害剤およびそれらを製造する方法は米国特許No.6,011,029号に記載されていて、その全部をここで援用する。
一般的には、本発明の複合体はＦＴＩおよびシクロデキストリンをモル比約１：２若しくはそれ以上でエタノールまたは水の溶液中で含んでなる。該複合体は、シクロデキストリンとエタノールの水溶液を調製しras-ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の遊離塩基若しくはその塩を撹拌しながら加え、適切な酸若しくは良く知られた緩衝水溶液で所望のpHに調節して得ることができる。
一般的には、本発明の複合体はＦＴＩおよびシクロデキストリンをモル比約１：２若しくはそれ以上でエタノールまたは水の溶液中で含んでなる。該複合体は、シクロデキストリンとエタノールの水溶液を調製しras-ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の遊離塩基若しくはその塩を撹拌しながら加え、適切な酸若しくは良く知られた緩衝水溶液で所望のpHに調節して得ることができる。
本発明の一態様に従うと、クエン酸0.155ｇおよびクエン酸ナトリウム0.076gを含むpH４の緩衝水溶液を調製して該複合体を製造する。この緩衝液70mLを撹拌しながら、スルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリン10gを加え、次いでエタノール30gを加えて混合する。この溶液にras-ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、(R)-7-シアノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-3-(フェニルメチル)-4-(2-チエニルスルホニル)-lH-1,4-ベンゾジアゼピン1gを加え、阻害剤を加えた後、室温下で溶液を30分間追加的に撹拌する。それから溶液を0.22ミクロンのフィルターで濾過する。
本発明の製剤は水溶性および安定性を改善し、先行技術に比べて早い溶出特性を有する。例えば、阻害剤、(R)-7-シアノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-3-(フェニルメチル)-4-(2-チエニルスルホニル)-lH-1,4-ベンゾジアゼピンの水溶性は、スルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリンとエタノールの存在で顕著に改善される。この阻害剤の溶解度はＭＳＡ塩として1.7mg／mL（水）であるが、それが13mg／mL（10%w/v SBE-CD）に増加した。該溶解度はさらに14mg／mL（10%w/v SBE-CDおよび25%w/v エタノール）、20mg／mL（10%w/v SBE-CDおよび30%w/v エタノール）、そして28mg／mL（10%w/v SBE-CDおよび40%w/v エタノール）まで増加した。このように、10% w/v SBE-CD溶液中のエタノール濃度に依存して、この阻害剤の水溶性は50％を超えて増加することが分かる。
好ましい複合体の増加した溶解度と安定性、希釈可能特性と粒状物質の不存在によりその他の可能な製剤にもましてこの製剤は非経口投与に適したものとなる。例えば、SBE-CDと式Ｉの化合物および、ツウィーン80、ＰＥＧ、ＰＶＰまたはクレモフォール等の添加物を含む複合体は、本発明の好ましい特性の一部しか有しない。
本発明はまた、式Ｉのras-ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤と、例えばスルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリンのような置換シクロデキストリン、およびエタノールを含み、さらに薬学的に許容される担体および他の任意の治療用若しくは予防用の成分を含んでなる医薬組成物を提供する。医薬組成物の担体成分としては、必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、香料、結合剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤等が含まれる。担体は該製剤の他の成分と混合可能なものでなければならず、患者に有害であってはならない。
本発明の複合体の好ましい投与経路は非経口投与であり、皮下注射、静脈内、筋肉内または嚢内注射若しくは注入が含まれる。マウス、ラット、イヌ、ネコ、etcの温血動物の治療に加えて本発明の複合体はヒトの癌治療にも有効である。
以下の実施例は本発明の好ましい態様を示すものであって、本発明の範囲を限定する意図はない。
本発明はまた、式Ｉのras-ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤と、例えばスルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリンのような置換シクロデキストリン、およびエタノールを含み、さらに薬学的に許容される担体および他の任意の治療用若しくは予防用の成分を含んでなる医薬組成物を提供する。医薬組成物の担体成分としては、必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、香料、結合剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤等が含まれる。担体は該製剤の他の成分と混合可能なものでなければならず、患者に有害であってはならない。
本発明の複合体の好ましい投与経路は非経口投与であり、皮下注射、静脈内、筋肉内または嚢内注射若しくは注入が含まれる。マウス、ラット、イヌ、ネコ、etcの温血動物の治療に加えて本発明の複合体はヒトの癌治療にも有効である。
以下の実施例は本発明の好ましい態様を示すものであって、本発明の範囲を限定する意図はない。
特に示さない限り、温度はすべて摂氏で表す。スルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリン（ＳＢＥ−ＣＤ）はＣｙＤｅｘ（商標）社よりCaptisol（登録商標）の商品名で販売されている。
実施例１
ＳＢＥ−ＣＤ、エタノール、および化合物１のＭＳＡ塩を含む250mL複合体（非緩衝液系）の調製
注射用水140mLをビーカーに入れ、室温で撹拌しながらCaptisol（登録商標）25.0gを加えて溶解させた。撹拌を続けながら、エタノール75.0gを加え、さらに2.97gの化合物Ｉを加えて混合物を室温でさらに30分間撹拌し化合物Ｉを完全に溶解させた。得られた溶液のpHは4.0から4.3の間である。注射用水を追加して溶液の体積を250mLとした。該溶液をよく撹拌して0.22μmのフィルターで濾過した。化合物Ｉを10mg／mL（10%w/v SBE-CDおよび30%w/v エタノール）含む透明な濾液を得た。
実施例１
ＳＢＥ−ＣＤ、エタノール、および化合物１のＭＳＡ塩を含む250mL複合体（非緩衝液系）の調製
注射用水140mLをビーカーに入れ、室温で撹拌しながらCaptisol（登録商標）25.0gを加えて溶解させた。撹拌を続けながら、エタノール75.0gを加え、さらに2.97gの化合物Ｉを加えて混合物を室温でさらに30分間撹拌し化合物Ｉを完全に溶解させた。得られた溶液のpHは4.0から4.3の間である。注射用水を追加して溶液の体積を250mLとした。該溶液をよく撹拌して0.22μmのフィルターで濾過した。化合物Ｉを10mg／mL（10%w/v SBE-CDおよび30%w/v エタノール）含む透明な濾液を得た。
実施例２
ＳＢＥ−ＣＤ、エタノール、および化合物１のＭＳＡ塩を含む100mL複合体（10mM クエン酸緩衝液）の調製
注射用水50mLをビーカーに入れ、室温で撹拌しながらクエン酸0.155gおよびクエン酸ナトリウム0.076gを加えた。撹拌を続けながら、Captisol（登録商標）10.0gを加えて溶解させた。さらに撹拌しながらエタノール30.0gを加え、1.19gの化合物Ｉ（ＭＳＡ塩として）を加えて混合物を室温でさらに30分間撹拌した。得られた溶液のpHは4.0である。その後、注射用水を追加して溶液の体積を100mLとした。該溶液をよく撹拌して0.22μmのフィルターで濾過した。化合物Ｉを10mg／mL（10mM クエン酸緩衝液中、10%w/v SBE-CDおよび30%w/v エタノール）含む透明な濾液を得た。
ＳＢＥ−ＣＤ、エタノール、および化合物１のＭＳＡ塩を含む100mL複合体（10mM クエン酸緩衝液）の調製
注射用水50mLをビーカーに入れ、室温で撹拌しながらクエン酸0.155gおよびクエン酸ナトリウム0.076gを加えた。撹拌を続けながら、Captisol（登録商標）10.0gを加えて溶解させた。さらに撹拌しながらエタノール30.0gを加え、1.19gの化合物Ｉ（ＭＳＡ塩として）を加えて混合物を室温でさらに30分間撹拌した。得られた溶液のpHは4.0である。その後、注射用水を追加して溶液の体積を100mLとした。該溶液をよく撹拌して0.22μmのフィルターで濾過した。化合物Ｉを10mg／mL（10mM クエン酸緩衝液中、10%w/v SBE-CDおよび30%w/v エタノール）含む透明な濾液を得た。
実施例３
ＳＢＥ−ＣＤ、エタノール、および化合物１のＭＳＡ塩を含む500mL複合体（10mM クエン酸緩衝液）の調製
注射用水250mLをビーカーに入れ、室温で撹拌しながらクエン酸一水和物0.775gおよびクエン酸ナトリウム二水和物0.380gを加えた。撹拌を続けながら、Captisol（登録商標）50.0gを加えて溶解させた。さらに撹拌しながら無水エタノール150.0gを加え、さらに5.94gの化合物Ｉ（ＭＳＡ塩として）を加えて混合物を室温でさらに30分間撹拌し化合物Ｉを完全に溶解させた。得られた溶液のpHは4.0から4.3の間である。注射用水を追加して溶液の体積を500mLに調節した。該溶液をよく撹拌して0.22μmのフィルターで濾過した。化合物Ｉを10mg／mL（10mM クエン酸緩衝液中、10%w/v SBE-CDおよび30%w/v エタノール）含む透明な濾液を得る。
ＳＢＥ−ＣＤ、エタノール、および化合物１のＭＳＡ塩を含む500mL複合体（10mM クエン酸緩衝液）の調製
注射用水250mLをビーカーに入れ、室温で撹拌しながらクエン酸一水和物0.775gおよびクエン酸ナトリウム二水和物0.380gを加えた。撹拌を続けながら、Captisol（登録商標）50.0gを加えて溶解させた。さらに撹拌しながら無水エタノール150.0gを加え、さらに5.94gの化合物Ｉ（ＭＳＡ塩として）を加えて混合物を室温でさらに30分間撹拌し化合物Ｉを完全に溶解させた。得られた溶液のpHは4.0から4.3の間である。注射用水を追加して溶液の体積を500mLに調節した。該溶液をよく撹拌して0.22μmのフィルターで濾過した。化合物Ｉを10mg／mL（10mM クエン酸緩衝液中、10%w/v SBE-CDおよび30%w/v エタノール）含む透明な濾液を得る。
Claims (17)
- 下式Ｉ
Ｒ１はＣｌ、Ｂｒ、フェニル、ピリジル、またはシアノ；
Ｒ２はアラルキル；
Ｒ３は低級アルキル、アリール、置換アリールおよびヘテロシクロから選択され；
Ｚ１はＣＯ、ＳＯ２、ＣＯ２およびＳＯ２ＮＲ５から選択され、Ｒ５は水素、低級アルキル、および置換アルキルから選択される。）
若しくはその薬学的に許容される塩の阻害剤と、スルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリン若しくは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、およびエタノールを含み、シクロデキストリンに対する阻害剤のモル比が約１から２若しくはそれ以上の範囲である、ras-ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤複合体。 - 該置換シクロデキストリンがスルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリンである、請求項１の複合体。
- エタノールが約10% w/v から約40% w/v エタノールの範囲で存在する請求項２の複合体。
- 該阻害剤が(R)-7-シアノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-3-(フェニルメチル)-4-(2-チエニルスルホニル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項３の複合体。
- エタノール量が約15％から約35％の範囲にある、請求項４の複合体。
- エタノール量が約20％から約30％の範囲にある、請求項４の複合体。
- エタノール量が約25％から約30％の範囲にある、請求項４の複合体。
- エタノール量が約30％である、請求項３の複合体。
- 請求項１の複合体の有効量と薬学的に許容される担体を含んでなる、ras-ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤の組成物。
- 液状である、請求項９の組成物。
- 担体がクエン酸緩衝液である、請求項９の組成物。
- 電解質または非電解質をさらに含む、請求項９の組成物。
- (R)-7-シアノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1-(1H-イミダゾール-4-イルメチル)-3-(フェニルメチル)-4-(2-チエニルスルホニル)-1H-1,4-ベンゾジアゼピンまたはその薬学的に許容される塩、スルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリン、およびエタノールを含み、スルホブチルエーテル-7-β-シクロデキストリンに対する阻害剤のモル比が約１から２の範囲である、ras-ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤複合体。
- 約10%から約40%のエタノールを含む、請求項１３の複合体。
- 約20%から約30%のエタノールを含む、請求項１３の複合体。
- 約30%のエタノールを含む、請求項１３の複合体。
- 必要とする患者に請求項１の複合体の有効量を投与することを含む、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害に感受性のある腫瘍の治療方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US46728703P | 2003-05-02 | 2003-05-02 | |
| PCT/US2004/013114 WO2004098501A2 (en) | 2003-05-02 | 2004-04-27 | Complex of ras-farnesyltransferase inhibitor, a cyclodextrin, and ethanol |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2011248458A Division JP2012072161A (ja) | 2003-05-02 | 2011-11-14 | ｒａｓ−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、シクロデキストリンおよびエタノールの複合体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2006525341A true JP2006525341A (ja) | 2006-11-09 |
| JP2006525341A5 JP2006525341A5 (ja) | 2006-12-21 |
Family
ID=33435047
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2006513402A Pending JP2006525341A (ja) | 2003-05-02 | 2004-04-27 | ｒａｓ−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、シクロデキストリンおよびエタノールの複合体 |
| JP2011248458A Pending JP2012072161A (ja) | 2003-05-02 | 2011-11-14 | ｒａｓ−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、シクロデキストリンおよびエタノールの複合体 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2011248458A Pending JP2012072161A (ja) | 2003-05-02 | 2011-11-14 | ｒａｓ−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、シクロデキストリンおよびエタノールの複合体 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7157446B2 (ja) |
| EP (1) | EP1622628A4 (ja) |
| JP (2) | JP2006525341A (ja) |
| IS (1) | IS8102A (ja) |
| NO (1) | NO20055128L (ja) |
| WO (1) | WO2004098501A2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20210145816A1 (en) * | 2019-11-15 | 2021-05-20 | Cyclolab Cyclodextrin Research And Development Laboratory Ltd. | Pharmaceutical formulation of lonafarnib with a sulfobutylether beta-cyclodextrin |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62103077A (ja) * | 1985-09-10 | 1987-05-13 | キノイン・ジョージセル・エーシュ・ヴェジェーセティ・テルメーケク・ジャーラ・エルテー | シクロデキストリンにより形成された７−イソプロポキシ−イソフラボンの包接複合体、その製造方法および活性成分として該化合物を含有する医薬組成物 |
| JPH02705A (ja) * | 1988-01-18 | 1990-01-05 | Lek Tovarna Farmacevtskih | ニカルジピン又はその塩酸塩のβ―シクロデキストリン包接複合体及びそれを含有する医薬製剤 |
| JPH06506500A (ja) * | 1991-10-04 | 1994-07-21 | フラレール エッセ．ア．ファーマシューティカル ファイン ケミカルズ | 肺気腫に対して抗エラスターゼ活性を有するベルベノン |
| JPH10508836A (ja) * | 1994-11-11 | 1998-09-02 | キノイン・ジヨージセル・エーシユ・ベジエーセテイ・テルメーケク・ジヤーラ・エル・テー | 新規複合体およびこれらの組成物 |
| JP2002535253A (ja) * | 1999-01-21 | 2002-10-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼインヒビターおよびスルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリンまたは２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの複合体、ならびにその製造方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3459731A (en) | 1966-12-16 | 1969-08-05 | Corn Products Co | Cyclodextrin polyethers and their production |
| US4371673A (en) * | 1980-07-21 | 1983-02-01 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Water soluble forms of retinoids |
| US4596795A (en) * | 1984-04-25 | 1986-06-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Dept. Of Health & Human Services | Administration of sex hormones in the form of hydrophilic cyclodextrin derivatives |
| US4727064A (en) * | 1984-04-25 | 1988-02-23 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Pharmaceutical preparations containing cyclodextrin derivatives |
| US6407079B1 (en) * | 1985-07-03 | 2002-06-18 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Pharmaceutical compositions containing drugs which are instable or sparingly soluble in water and methods for their preparation |
| US5002935A (en) * | 1987-12-30 | 1991-03-26 | University Of Florida | Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery |
| KR0166088B1 (ko) * | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
| US5376645A (en) * | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
| US5602112A (en) | 1992-06-19 | 1997-02-11 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulation |
| IT1263831B (it) * | 1993-01-29 | 1996-09-04 | Paolo Chiesi | Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo basico, un acido ed una ciclodestrina |
| US5646131A (en) * | 1994-02-22 | 1997-07-08 | The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) | Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids |
| US6011029A (en) * | 1996-02-26 | 2000-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of farnesyl protein transferase |
-
2004
- 2004-04-20 US US10/827,952 patent/US7157446B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-04-27 JP JP2006513402A patent/JP2006525341A/ja active Pending
- 2004-04-27 WO PCT/US2004/013114 patent/WO2004098501A2/en active Application Filing
- 2004-04-27 EP EP04750821A patent/EP1622628A4/en not_active Withdrawn
-
2005
- 2005-10-28 IS IS8102A patent/IS8102A/is unknown
- 2005-11-02 NO NO20055128A patent/NO20055128L/no not_active Application Discontinuation
-
2011
- 2011-11-14 JP JP2011248458A patent/JP2012072161A/ja active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62103077A (ja) * | 1985-09-10 | 1987-05-13 | キノイン・ジョージセル・エーシュ・ヴェジェーセティ・テルメーケク・ジャーラ・エルテー | シクロデキストリンにより形成された７−イソプロポキシ−イソフラボンの包接複合体、その製造方法および活性成分として該化合物を含有する医薬組成物 |
| JPH02705A (ja) * | 1988-01-18 | 1990-01-05 | Lek Tovarna Farmacevtskih | ニカルジピン又はその塩酸塩のβ―シクロデキストリン包接複合体及びそれを含有する医薬製剤 |
| JPH06506500A (ja) * | 1991-10-04 | 1994-07-21 | フラレール エッセ．ア．ファーマシューティカル ファイン ケミカルズ | 肺気腫に対して抗エラスターゼ活性を有するベルベノン |
| JPH10508836A (ja) * | 1994-11-11 | 1998-09-02 | キノイン・ジヨージセル・エーシユ・ベジエーセテイ・テルメーケク・ジヤーラ・エル・テー | 新規複合体およびこれらの組成物 |
| JP2002535253A (ja) * | 1999-01-21 | 2002-10-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ｒａｓファルネシルトランスフェラーゼインヒビターおよびスルホブチルエーテル−７−β−シクロデキストリンまたは２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンの複合体、ならびにその製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IS8102A (is) | 2005-10-28 |
| WO2004098501A2 (en) | 2004-11-18 |
| US20040235790A1 (en) | 2004-11-25 |
| WO2004098501A3 (en) | 2005-03-17 |
| NO20055128D0 (no) | 2005-11-02 |
| NO20055128L (no) | 2005-12-01 |
| EP1622628A4 (en) | 2010-03-03 |
| JP2012072161A (ja) | 2012-04-12 |
| EP1622628A2 (en) | 2006-02-08 |
| US7157446B2 (en) | 2007-01-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100708360B1 (ko) | 라스-파르네실트란스퍼라제 억제제와술포부틸에테르-7-β-시클로덱스트린 또는2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린과의 착물 및 방법 | |
| JP3579060B2 (ja) | アリール―複素環式化合物塩の包接錯体 | |
| TWI432425B (zh) | 包含匹莫苯坦（ｐｉｍｏｂｅｎｄａｎ）之液體製劑 | |
| TW200800270A (en) | Factor Xa inhibitor formulation and method | |
| LT4167B (en) | N-morpholino-n-nitrosaminoacetonitril cyclodextrin inclusion compexes | |
| JP2012072161A (ja) | ｒａｓ−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、シクロデキストリンおよびエタノールの複合体 | |
| JP2005521712A (ja) | 弱塩基の可溶化 | |
| AU777763B2 (en) | Formulations for parenteral use of estramustine phosphate with improved pharmacological properties | |
| MXPA01007291A (en) | COMPLEX OF RAS-FARNESYLTRANSFERASE INHIBITOR AND SULFOBUTYLETHER-7-&bgr;-CYCLODEXTRIN OR 2-HYDROXYPROPYL-&bgr;-CYCLODEXTRIN AND METHOD | |
| CZ145696A3 (en) | Estramustine formulations exhibiting improved pharmaceutical properties | |
| JP2005527615A (ja) | ナトリウムチャンネルブロッカーの非経口適用のための新規な製剤 | |
| MXPA98009888A (en) | Pharmaceutical compositions of droloxif |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061024 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20061024 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100518 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20100818 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20100825 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100917 |
|
| RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20100917 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20110712 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111114 |