JPS62103077A - シクロデキストリンにより形成された７−イソプロポキシ−イソフラボンの包接複合体、その製造方法および活性成分として該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents

シクロデキストリンにより形成された７−イソプロポキシ−イソフラボンの包接複合体、その製造方法および活性成分として該化合物を含有する医薬組成物

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JPS62103077A JP61210819A JP21081986A JPS62103077A JP S62103077 A JPS62103077 A JP S62103077A JP 61210819 A JP61210819 A JP 61210819A JP 21081986 A JP21081986 A JP 21081986A JP S62103077 A JPS62103077 A JP S62103077A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は任意のタイプのシクロデキストリンにより形成
された７−イツブロボキシーインフラボンの包接複合体
に関する０本発明による包接複合体においては、α、β
またはγ−シクロデキストリン、ヘプタキス−２，６−
０−ジメチルまたはへブタキス−２，３，６−トリー〇
−メチルーβ−シクロデキストリンあるいは分子量が約
１０，０００の全ての水溶性β−シクロデキストリンポ
リマーなどがシクロデキストリン誘導体として使用でき
る。
さらに１本発明は任意のシクロデキストリン誘導体によ
り形成された７−イソプロポキシ−イソフラボンの包接
複合体を活性成分として含有する医薬組成物に関する。
本発明の医薬組成物を経口投与した場合、イブリフラボ
ン（Ｉｐｒｉｆｌａｖｏｎ）　（７−イソプロポキシ−
イソフラボンの別名）は薬理学的に活性な濃度で。
非代謝形で再吸収され、そして、血中から検出できる。
イブリフラボンの製剤は英国特許明細書筒１．３６０，
４６１号に開示されている。この化合物の物性は次のと
おりである０分子量＝２８０．３；融点（ｕｐ）：　１
１２〜１ｕｌｋ℃；水への溶解度（２５℃）：１〜２μ
ｇ／ｖｓ１１　ｍアセトンにはほとんど溶けないが、ク
ロロホルムおよびジメチルホルムアミドにはよく溶ける
。
活性成分としてイブリフラボンを２００Ｂ含有する公知
の錠剤であるヤンボラップ（Ｙａｍｂｏｌａｐ）は骨粗
しよう症および骨軟化症の治療に使用される。
しかし、その低溶解性、低再吸収性のために、その治療
効果は不十分である。
放射性同位元素で標識したイブリフラボンをピーグル犬
に投与し、そして、排泄された放射性物質の量を検出し
たところ、投与した放射性物質のうち、わずか１２％し
か尿中に排泄されていないことが確認された。血液を高
速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）で分析したところ、
代謝産物（主たる代謝産物は７−ヒトロキシーイソフラ
ボン）が血中に存在することが証明された。
イプリフラポンと主代謝産物（７−ヒトロキシーイソフ
ラボン）の再吸収を高めるための別の研究がなされた。
欧州特許明細書第０１２９８９３号には、溶解度の低い
医薬組成物は不活性担体と共に磨砕すると、再吸収性お
よび溶解性が高まることが開示されている１例えば、イ
ブリフラボン２ｇをアエロジル２ｇまたは活性炭２ｇあ
るいは活性粘二２ｇもしくは活性アルミナ２ｇと共に、
鋼球を用いて振動ミル中で１０〜６０分間磨砕する。得
られた生成物の溶解度は、例えばアエロジルの場合、３
７℃の５０％メタノール水溶液で３０分後に２０．４μ
ｇ／ｌｎＱとなる。これに対して、非磨砕混合物の溶解
度はわずか１５μｇ７ｍｍであった。従って、試験管内
における溶解性は１．３６倍増大したことになる。犬に
経口投与した後、血中濃度を分析したが、イブリフラボ
ンは血中から検出できなかった。アエロジルと共に磨砕
すると、主代謝産物の再吸収性は０．１５２μｇ−ｈｒ
／＋ｆｆｉから０．４８５　ｐ　ｇ−ｈｒ／ａＱに増大
する。
これｉｉ３．１９倍増大したことに相当する。
様々な医薬組成物や殺虫剤の様々な不安定で揮発性の活
性成分はシクロデキストリンで゛９分子カプセル′″化
すると、安定になり、しかも結晶質になることは周知で
ある。薬剤学的観点から見た最も重要な効果は、水溶性
の低い様々な活性成分の包接複合体は水で湿潤性になり
、容易に分散させることができ、その結果、水に容易に
溶解することである。一般的に、包接複合体の溶解度お
よび再吸収性は遊離の非包接活性成分の溶解度および再
吸収性よりも１．３〜３倍高い（Ｗ、Ｆ、　Ｓｍｏｌｅ
ｎおよびり、Ａ、　Ｂａ１ｌ：“制御された薬物生体有
効性”、第３巻、３６５頁、　Ｊｏｈｎ　Ｖｉｌｅｙ出
版、ニューヨーク。
１９８５年参照）。
驚ろくべきことに、本発明の包接複合体を投与した後、
イブリフラボンの試験管内溶解度は、イプリフラボン自
体を投与したときの値に比べて。
１０倍も高く、また、主代謝産物の血中濃度も１５〜２
０倍高まることが発見された。非代謝形のままで、およ
び、薬理学的に有効な濃度でのイブリフラボンの再吸収
も同様に実現できる。
シクロデキストリンはシクロデキストリン−グリコジル
転移酵素を用いてデン粉から製造される。
三種類の異なったタイプのシクロデキストリン、即ち、
α−２β−およびγ−シクロデキストリンが存在する。
α−シクロデキストリンはα−１，４グリコシド結合に
より結合された６個のグルコビラノース単位からなり、
β−は７個また、γ−は８個のグルコビラノース単位か
らなる。これらのシクロデキストリンは互いに分子量、
水溶性および空洞直径が異なる。従って、これらのシク
ロデキストリンはほとんどの種類の化合物と包接複合体
を形成できるが、同一の化合物を別々の種類のシクロデ
キストリンで形成させた包接複合体は著しく異なった特
性を有する。適当な置換基を有するシクロデキストリン
分子に別の変更修正をほどこすこともできる６例えば、
ジメチル−β−シクロデキストリン（ＤＩＭＩＩ！Ｂ）
の場合、各ブドウ糖単位の２個のヒドロキシ基をメチル
化する。一方、トリメチル−シクロデキストリン（ＴＲ
ＩＭＥＢ）の場合、ヒドロキシ基全部をメトキシで置換
する。これらの化合物の溶解度はさらに一層良好となり
、また。
複合体形成能も非置換シクロデキストリンの複合体形成
能と異なる。
シクロデキストリンは一般的に、分子の外表面は親水性
であるが、内表面は疎水性であり、また。
外部空間の大きさにより、適当な“ゲスト分子″を包み
込み、あるいは、取り込むことができるという特徴を有
する。いわゆる、６分子のカプセル化”はこのようにし
て実現できる。
イプリフラポンとシクロデキストリンとの間で包接複合
体が形成されている証拠の一つは、シクロデキストリン
がイブリフラボンの水溶液への溶解度を高めることであ
る。この性質を測定するために、イブリフラボン１０１
１ｇと、異なった量のシクロデキストリンと、蒸留水５
−とを容量１０ｍＱの試験管に充てんした。密栓後、こ
の試験管を２５℃で４日間３２５ｒｐｍで攪拌した。そ
の後、この検体を６４ガラス濾過器で濾過し、そして、
濾液を５０％エタノール水溶液中で光度計により分析し
た。結果を下記の表Ｉに示す。
表１ １　　　２．５２ ３　　　７．０３　　２２．０ ５　　　１１．４４　　４０．６ ？　　　　１５，９３　　５９．１ ９　　　１９．５１　　７７．５ １１　４．１２１５．２２２．０２９６．２　　ｇ、２
３１３　４．６８１５．４ｇ　２．０５１１４．８　９
．８ｇ１５　５．０８１５．７５２．１６１９１．３１
１．３２２０　６．１０１３．４６２．３８２Ｂ４．４
１４．７１３０　８．１９　７．５９２．７４４１６．
８２６．８２４０　９．６３　６．２０３．２６５８８
．２４３．９１５０　１０．６１　５．４４３．０４７
６１．０６１．３７０　１４．７？　　６．０８３．６
４１１１８　９６．２９０　１８．２４　６．９３４．
５１１１４２　１２７．５１０Ｇ　　２１，６３　６，
６４４．７６１６５４　１７９．０１１Ｇ　　１９．０
２　５．９８５．１２１８２４　２１８．８１２０　２
３．６５　５．６６５．４８２０１２　２６９．３イブ
リフラボンの蒸留水への溶解度は２５℃で１〜２μｇ／
ＩＩＱである０表Ｉのデータから明らかなように、イブ
リフラボンの溶解度は、β−シクロデキストリンの濃度
に依存するが、蒸留水で測定した場合の溶解度の１５倍
まで高めることができる。
β−シクロデキストリン濃度を１％まで高めると、イブ
リフラボンの溶解度は約１６〜２０μｇ／−まで増大す
る。しかし、シクロデキストリン濃度をさらに高めると
、溶解度の値は最初一定値のままであるが、シクロデキ
ストリン濃度が１．８％の値を超えたときから減少しは
じめる。懸濁液中のシクロデキストリン濃度が４％を超
えると、溶解度は６μｇ／ｍＱの一定値に達する。この
値は過剰量のイブリフラボンの存在下で形成された固体
包接複合体の溶解度の限度とみなすことができる。
γ−シクロデキストリン溶液の場合、溶解度はさほど顕
著には増大しない、たった３倍径度しか増大させること
ができない。
α−シクロデキストリンの場合、イブリフラボンの溶解
度は１２％溶液中で２０〜２２μｇ／ｌＱの値にまで増
大する。また、驚ろくべきことに、この溶液中でもイブ
リフラボンの紫外線（ＵＶ）スペクトルが変化する。
ＴＲＩ肛ＢおよびＤＩＭＥＢを使用すると、　溶解度を
さらに一層増大させることができる。シクロデキストリ
ン誘導体の濃度が増大すると、イブリフラボンの溶解度
もほとんど直線的に増大する。　ＴＲＩＭＥＢの１５％
溶液においては、溶解度は４４０μｇ７ｍ（１となり、
　　ＤＩＭＥＢの１５％溶液においては溶解度は１７０
０〜２０００μｇｌＩｌｆｆｉとなる。これらの値は、
溶解度がそれぞれ３００倍および１７７０倍に増大した
ことに相当する。
前記の結果を要約すれば、本発明によるイブリフラボン
包接複合体の溶解度は、活性成分に関してみれば、イソ
フラボン自体の溶解度よりも４倍大きく、また、ラット
に経口投与した後の包接複合体の再吸収性は、遊離の活
性成分を同じ投与量だけ投与した後に測定した血中濃度
に比較して最小でも１０倍良好である。未変化の７−イ
ツプロボキシーイソフラボンの血中濃度は再吸収可能な
物質の総量の少なくとも２５％である。
本発明による包接複合体は、７−イソプロポキシ−イソ
フラボンを任意のシクロデキストリン誘導体と、水性の
有機溶剤媒体中で反応させることにより製造できる。有
機溶剤として、アルコールまたはケトンを使用できる。
好ましくはイソフラボンのエタノール水溶液（好ましく
は、エタノール濃度が５０％の水溶液）を反応させ、次
いで、得られた結晶質生成物を冷却して単離する。
別法によれ、ば、シクロデキストリンとイソフラボンの
二成分をアセトン水溶液中で混練し、この混練中同時に
溶剤を蒸発させることによっても製造できる。　　ＤＩ
ＭＥＢまたはＴＲＩＭＥＢあるいは可溶性シクロデキス
トリンポリマーを使用すれば、蒸発。
噴霧乾燥、凍結乾燥によって、あるいはＤＩＭＥＨの場
合には溶液を加熱することによって、反応混合物から固
体の粉末様生成物を単離できる。
以下、実施例をあげて本発明をさらに詳細に説明する。
しかし、下記の実施例は本発明を限定するものではない
。
シクロデキストリンーイプリフラボン包接複合体の製造
に関する実施例 叉爽員上 分子比が１対２のイブリフタボン−β−シクロデキスト
リン包接複合体の製造 イブリフラボン１１．０ｇ（３９，２ミリモル）とβ−
シクロデキストリン（含水率１２．３６％）Ｌ１２．３
巴（８８，３ミリモル）を８０℃の５０容量％のエタノ
ール水溶液２．２５Ｑに激しく攪拌しながら溶解させ、
そして、室温になるまで放冷した。沈殿した結晶質生成
物を濾過し、６０℃で２４時間乾燥させ、バラバラの白
色粉末状の生成物を９６．４ｇ得た０粒径は９０μｍ未
満である。イソフラボン含量：　１０．８重量％；イソ
フラボン：　β−シクロデキストリン比＝１対２；活性
成分に関する収率：　９４．７％。
前記生成物が実際に包接複合体であることを証明するた
めに、様々な熱分析、Ｘ線回折および溶解分析を実施し
た。
機械的混合物と遊離成分類との熱分析挙動はほとんど同
一であるが、加熱による複合体中の変化は、同時にシク
ロデキストリンの分解をともなうものとしてのみ認めら
れる。示差走査熱量法（ＯＳＣ）により１１５℃で試験
した場合、吸熱ピークはイプリフラボンの融点に対応し
て呪われたが、複合体の場合にはピークは全く認められ
ない０機械的混合物は１３０℃〜２５０℃の間の温度で
、イブリフラボン含量に従って、連続的な質量減少を示
すが、複合体の場合、同じ温度範囲で質量減少あるいは
有機物の放出は全く認められない（放熱分析、　ＴＥＡ
）。
機械的混合物のＸ線回折粉末線図は成分類の粉末線図の
相加合計からなる。しかし、複合体の粉末線図は弱いピ
ークと新たなピーク（２θ’＝６．７；７．８；　２０
．９）を含有している。これらは複合体の特徴的ピーク
であり、β−シクロデキストリンの特性ピーク（２θ”
＝４．５；　１０．６；　１２．３）およびイブリフラ
ボンの特性ピーク（２θ”＝５．８：　１１．５；　１
５．５；１７．３；　２２．０）と明らかに異なり、新
規な結晶構造を裏付けるものである。従って、包接複合
体の生成を間接的に証明している。
溶解試験を行なうために、蒸留水２５０＋ｍΩを容量５
０（ｈａＱのフラスコに充てんし、３７℃にまで加熱し
た。その後、活性成分５０ｍｇに相当する量の生成物を
添加し、次いで、得られた懸濁液を磁気攪拌器で１００
０ｒｐ−で攪拌した。所定の時間間隔で、２〜６ｖＱの
サンプルを採取し、ガラス濾過器で濾過し。
そして、希釈後、濾液を水対エタノール１：１混液中で
光度計により測定した。
得られた結果を下記の表■に要約する。
遊離活性成分の溶解は比較的ゆっくりである。
４０〜５０分後にイブリフラボンの飽和点（約１．５μ
ｇｌ園Ｑ）に達する。イブリフタボン−β−シクロデキ
ストリン複合体を含有するサンプルの場合、溶解される
イブリフラボンの最大濃度は１分後に得られてしまう、
即ち、活性成分は即座に溶解し、また。
−瞬の溶解も進行する。さらに、活性成分の最初の濃度
の段階で既に飽和値の２倍も高い、イプリフラボンとβ
−シクロデキストリンとの混合物の溶解はさらにゆっく
りである。溶解される活性成分の濃度は、３０〜４０分
後にやっと、包接複合体を溶解させたときに測定された
値に近づく。
活性成分の溶解を様々なｐＨ値についても測定した。　
ｐＨ＝１．３（この値は胃液の酸度に相当する：　ＨＣ
Ｉ）およびｐＨ＝７．６（この値は腸管のｐＨ値に相当
する；リン酸塩緩衝液）で得られた溶解曲線は蒸留水で
得られた溶解曲線とさほど異ならない、従って、活性成
分の溶解は試験した範囲内のｐＨ値と無関係である。
実施例２ モル比１対２のイブリフラボンーγ−シクロデキストリ
ン包接複合体の製造 イブリフラボン０．５ｇ（１，７８ミリモル）を９６％
エタノール５０■Ωに溶解させた。このようにして得ら
れた溶液を、含水率１３．３％のγ−シクロデキストリ
ン８．Ｏｇ（５，３５ミリモル）の蒸留水５０■Ω溶液
に２時間かけて情態した。その後、室温まで放冷した。
さらに１６時間激しく攪拌した後、得られた生成物を濾
過し、そして、６０℃で２４時間乾燥させ、生成物を５
．５ｇ得た。イブリフラボン含量ニア、９重量％；イブ
リフラボン対γ−シクロデキストリンの分子比＝　１　
：　２．２９；活性成分に関する収率：８７％；この生
成物は遊離のシクロデキストリンも含有している。
ス】１１１ モル比１対２のイブリフタボン−α−シクロデキストリ
ン包接複合体の製造 イブリフラボン０．５　ｇ　（１，７８ミリモル）をバ
ルブ（ｐｕｌｇ）モーター中のアセトン１ｏｔＱに溶解
させ、そして、含水率１０重量％のα−シクロデキスト
リン４．０　ｇ（３，７ミリモル）と蒸留水２ｍＱを添
加した。このようにして得られた淡い懸濁液を、溶剤が
蒸発されるまで固定式摩擦機でホモジナイズした。その
後、斯くして得られた生成物を６０℃で２４時間乾燥さ
せた。これは活性成分を１１％と、遊離のα−シクロデ
キストリンを含有している。イブリフラボン対α−シク
ロデキストリンのモル比＝１対２．１゜活性成分として
イブリフラボンーシクロデキストリン包接複合体を含有
する医薬組成物の製剤例およびその生物学的試、改例を
次に説明する。
叉凰菫土 イブリフラボン２００ｍｇを含有する公知のヤンボラッ
プ（Ｙａｍｂｏｌａｐ）錠剤（Ａ）、実施例１により製
造されたβ−シクロデキストリン包接複合体の形をした
イブリフラボン４０ｗ＋ｇを含有する錠剤（Ｂ）、およ
びイブリフラボン２００ｍｇとβ−シクロデキストリン
３３０ｍｇとの混合物を含有する錠剤（Ｃ）の溶解特性
をＥｒｖａｋａ　ＺＴ−４装置により３７℃の胃液５０
０ｍｆｌで比較した０錠剤１錠を装置内に置き、そして
、溶解した物質の量を２４７ｎｍの波長で分光光度計に
より測定した。
試験した錠剤は下記の組成を有していた。
錠剤Ａ（公知の錠剤ヤンボラップ、Ｋ−０２０４８４）
：イプリフラボン　　　　　　　　２００ｍｇコーンス
ターチ　　　　　　　　　３６ｍｇ乳糖　　　　　　６
０ｍｇ Ｐ　Ｖ　Ｐ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１３麿ｇエスマスプレング　　　　　
　　３０ｍｇタルク　　　　　　　　　　　　　　７ｍ
ｇステアリン酸マグネシウム　　　　４ｍｇ３５０＋ａ
ｇ 簾度且 イブリフラボンを４０＋＋＋ｇ含有する　゛本発明によ
る包接複合体　　　３７０ｓ＋ｇＰＶＰ　　　　　　　
　　　　　　　１５ｍｇ８５ｍｇ 萩五ｑ イブリフラボン　　　　　　　　２００＋＋＋ｇβ−シ
クロデキストリン　　　　３３０＋ｗｇＰ　Ｖ　Ｐ　　
　　　　　　　　　　　　２０ｍｇ！８０芦Ｊ 溶解試験の結果を下記の表■に要約して示す。
表■ 各錠剤から溶けだした活性成分の量 ２　　　　　　　　　　０．８０ Ｓ　　　　　Ｏ，２１１，０５０，２７１００，４５１
，１００，５０ １５０，５８１，１５０，６０ ３００，５６１，１５０，６５ ６００，６１１，３００，７５ １２００，６０１，３０１，００ １８００，６２１，４０１，１５ 前記の結果から明らかなように、常用の錠剤からは、た
ったの０．６２ｍｇシかイブリフラボンが溶は出さない
のに、この常用の錠剤中に配合された活性成分の量に比
較して５分の１の量の活性成分をβ−シクロデキストリ
ン包接複合体として含有する錠剤の場合、溶は出した活
性成分の量は倍であリ、また。溶けだした物質の量は２
時間後に常用の錠剤により得られた最大値を３０％も土
建る。イソフラボンとβ−シクロデキストリンを機械的
混合物の形で含有する錠剤の場合、溶解は若干緩慢では
あるが、溶は出した活性成分の量は錠剤（Ａ）に比べて
多かった。
再吸収試験には、体重１７０〜２００ｇのＣＦＹ雄ラフ
ラット用した。１６時間絶食させた後、イブリフラボン
を２５■ｇ／ｋｇの投与量で（Ａ群）、実施例１により
調製されたイブリフタボン−β−シクロデキストリン包
接複合体（Ｂ群）およびイブリフタボン−β−シクロデ
キストリン混合物（０群）Ｃ８群および０群とも活性成
分に対して等モル比のβ−シクロデキストリンを含有し
ている）を投与した。その後。
ラットには好きなだけ食物と水を摂取させた。
試験すべき物質は１％メチルセルロース溶液ｚＩＩＱ中
で５分間混合し、そして、胃チューブにより投与した。
血漿サンプルは、エーテルで麻酔したラットの大腿静脈
を横方向に切断した後、致死性出血を起こさせることに
より、投与から１０．３０分間および１，２ならびに４
時間経過後に採集した。
血液サンプルはヘパリン化管中に充てんし、遠心分離し
、濾過し、そして、以後使用するまで、冷凍庫内で貯蔵
した。
尿サンプルを集めるために、投与後、ラットを個別の代
謝容器内に入れ、そして、２４時間にわたって尿と糞を
別々に集めた。尿サンプルは以後使用するまで冷凍貯蔵
した。尿および血漿サンプル中の未変化イブリフラボン
およびその主代謝産物（７−ヒトロキシーイソフラボン
）の濃度は）ＩＰＬＣにより追跡した。
ＩｆＰＬＣを行なうために、　　ＲＰ−１８型の液体ク
ロマトグラフおよびＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ逆相カラム（
血漿サンプルの場合のグレインサイズ＝１０μｍ１：尿
サンプルの場合のグレインサイズ＝５μｍ）を使用した
。溶離剤の流速：　１．５＋ａＱ／分、　ＵＶ検出器の
波長：　２５４ｎ＋ｍ：紙送り速度：　０．２ｃｍ／分
。
血漿サンプルの場合、０．０５Ｍ酢酸塩緩衝液（ｐＨ＝
３）とアセトニトリルの６０対４０混液を溶離剤として
使用し、尿サンプルの場合、酢酸塩緩衝液とアセトニト
リルの５５対４５混液を溶離剤として使用した。
内部標準は２−メチル−７−メドキシー４′−ニトロ−
イソフラボン（１００μｇ／ｍＱ）のエタノール溶液で
あった。
較正には７−ヒトロキシーイソフラボンをｌＯＯμｇ／
ａＱおよび１０μｇ／＋＊Ｑ含有するメタノール溶液を
使用した。
血漿サンプルを分析する場合、血漿１ｍＧに対して、酢
酸塩緩衝液（ρ１（＝５）　１■ρと、蒸留水１０μｇ
で１０倍に希釈されたβ−グルクロニダーゼ（アリール
スルホナーゼ）酵素（１００ＦＵ）を添加し、そして、
３７℃で２４時間培養した。培養後、　　２Ｎ　ＮａＯ
Ｈ５０μｇを添加し、そして、この混合物をベンゼンで
抽出し、そして、遠心分離した。有機相を分離し、水相
をＩＮ　ＨＣＩ　４００■Ｑで酸性にし、そして、内部
標準溶液５０μＱを添加後、ベンゼン８ｍｇで繰りかえ
し抽出した。有機相を遠心分離し、蒸発させ、残留物を
溶離剤１００μ息に溶解させ、そして、この溶液５０μ
Ｑをカラムに注入し、そして測定した。
検量線方程式：　ｙ　＝８．２ｘ　−０，０８；相関係
数＝０．９９９９ 尿サンプルを分析する場合、尿０．５＋ａＱに対して、
酢酸塩緩衝液（ｐｉ（＝５）　０．５■ａと、β−グル
クロニダーゼ（アリールスルファターゼ酵素（１００Ｏ
ＦＵ）を添加し、この混合物をベンゼン８ｒｍＱで抽出
し、そして、遠心分離した。有機相を分離し、水相をｌ
ＮＨＣｌ　４０ＣｈａＱで酸性化し、そして、内部標準
溶液５０μａを添加し、これをベンゼン８ｗ＋Ｑで更に
抽出した。有機相を遠心分離し、蒸発させ、残留物を溶
離剤１００μΩに溶解させ、そして、この溶液１０μＱ
を液体クロマトグラフカラムに注入した。
検量線方程式：　ｙ　＝０．９１１　ｘ　−０，０９：
相関係数：０．９９９５ 表■にはラットの血中で測定された未変化イブリフラボ
ンの濃度の値が、また、表■にはラットの血中で測定さ
れた主代謝産物の濃度の値が示されている。Ａ群に対し
てはイソフラボン自体を、Ｂ群に対しては本発明による
包接複合体を、また、０群に対してはイブリフラボンと
β−シクロデキストリンの混合物を投与した。
全ての期間において未変化イブリフラボンを検出できた
のはＢ群だけである。これは５０〜５００ｎｇ／ｍＱの
量に達する。Ａ群の場合、６群と同様に、未変化イプリ
フラボンが検出できたのは極くわずかな期間（２時間口
と４時間口）だけであった、主代謝産物に関しては、Ｂ
群では全ての期間において、血漿中濃度が、同じ期間に
ついて測定されたＡ群および６群の血漿中濃度に比べて
、　１０〜２０倍高かった。即ち、Ｂ群の値は３〜２０
μｇ／ｌＩＱの範囲内であったのに対し、Ａ群および６
群の場合、０．２〜１．０μｇ／ｗｒ（１の範囲内であ
った。全ての事例において、第２ピークが２時間口の血
漿曲線中にあられれた。これは激しい腸肝炎循環および
小腸からの一層良好な再吸収の結果であろう。
表■には尿サンプルの）ＩＰＬｃ分析の結果が示されて
いる。０〜２４時間の尿サンプル中には未変化のイブリ
フラボンが検出されない、しかし、主代謝産物は全ての
事例について追跡できる。７−ヒトロキシーイソフラボ
ンの平均値は９５２μｇであった。
この値は、他の基に比べて３倍高い値に相当する。
本発明者らの経験によれば、主代謝産物の量は代謝産物
の総量の５０〜５５％である。従って、尿中に排泄され
た総量は事実上、本発明者らによって測定された量より
も２倍高い、このことを考慮すれば、Ａ群および６群の
場合、投与された投与量のたった１０〜１４％しか尿中
に排泄されないのに対して、Ｂ群の場合、４０％も尿中
に排泄される。
前記の結果によれば、ラットにイブリフタボン−β−シ
クロデキストリン包接複合体を投与した後、対照に比べ
て、血漿中濃度を１０〜１５倍増大させ。
また、尿中に排泄される物質の量を３倍高めることがで
きるという事実が立証される。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、任意の種類のシクロデキストリンまたはその誘導体
    により形成された７−イソプロポキシ−イソフラボンの
    包接複合体。 ２、特許請求の範囲第１項に記載の包接複合体であって
    、α−シクロデキストリンにより形成された７−イソプ
    ロポキシ−イソフラボンの包接複合体。 ３、特許請求の範囲第１項に記載の包接複合体であって
    、β−シクロデキストリンにより形成された７−イソプ
    ロポキシ−イソフラボンの包接複合体。 ４、特許請求の範囲第１項に記載の包接複合体であって
    、γ−シクロデキストリンにより形成された７−イソプ
    ロポキシ−イソフラボンの包接複合体。 ５、特許請求の範囲第１項に記載の包接複合体であって
    、ヘプタキス−２，６−Ｏ−ジメチル−β−シクロデキ
    ストリンにより形成された７−イソプロポキシ−イソフ
    ラボンの包接複合体。 ６、特許請求の範囲第１項に記載の包接複合体であって
    、ヘプタキス−２，３，６−Ｏ−トリメチル−β−シク
    ロデキストリンにより形成された７−イソプロポキシ−
    イソフラボンの包接複合体。 ７、分子量が１０，０００を超える水溶性シクロデキス
    トリンポリマーにより形成された７−イソプロポキシ−
    イソフラボンの包接複合体。 ８、７−イソプロポキシ−イソフラボンを水性の有機溶
    剤媒体中でシクロデキストリンと反応させることからな
    る、任意のシクロデキストリンにより形成された７−イ
    ソプロポキシ−イソフラボンの包接複合体の製造方法。 ９、任意のシクロデキストリンにより形成された７−イ
    ソプロポキシ−イソフラボンの包接複合体を活性成分と
    して含有する医薬組成物。
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