CS276944B6 - Pharmaceutical containing 7-isopropoxyisoflavone - Google Patents
Pharmaceutical containing 7-isopropoxyisoflavone Download PDFInfo
- Publication number
- CS276944B6 CS276944B6 CS866535A CS653586A CS276944B6 CS 276944 B6 CS276944 B6 CS 276944B6 CS 866535 A CS866535 A CS 866535A CS 653586 A CS653586 A CS 653586A CS 276944 B6 CS276944 B6 CS 276944B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- cyclodextrin
- ipriflavone
- solubility
- inclusion complex
- isopropoxyisoflavone
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
- A61K31/37—Coumarins, e.g. psoralen
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
- C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
- C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
- C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes
Description
Vynález se týká farmaceutického prostředku s obsahem isopropoxyisoflavonu, který tuto látku obsahuje ve formě inkluzního komplexu 7-isopropoxyisoflavonu s cyklodextrinem. V inkluzním komplexu je možno použít <4- ,β-nebo τ-cyklodextrin, heptakis-2,6-O-dimethyl-nebo heptakis-2,3,6-tri-0-methyl-^-cyklodextrin nebo kterýkoliv ve vodě rozpustný polymer β-cyklodextrinu s molekulovou hmotností přibližně 10 000.
Z farmaceutických prostředků tohoto typu, které byly podány perorálně se vstřebává Ipriflavon (7-isopropoxyisoflavon) v koncentraci, která je farmakologicky účinná v nemotabolisované formě a je možno jej prokázat v krevním oběhu.
Příprava Ipriflavonu je popsána v britském patentovém spisu č. 1 360 461. Tato látka má následující vlastnosti : molekulová hmotnost je 280,3 teplota tání je 112 až 118°C, rozpustnost ve vodě při teplotě 25°C je 1 až 2/ug/ml. Sloučenina je špatně rozpustná v acetonu, dobře se rozpouští v chloroformu a v dimethylformamidu.
Známá tableta Yambolap, která obsahuje 200 mg Ipriflavonu jako účinné složky je užívána pro léčbu osteoporosy a osteomalcie. Avšak vzhledem k velmi špatné rozpustnosti této látky a tím i k nedostatečnému vstřebávání není léčebný účinek uvedeného prostředku dostatečný.
V případě, že byl radioaktivně značený Ipriflavon podáván psům a bylo sledováno množství vylučovaného radioaktivního materiálu, bylo možno pozorovat, že pouze 12 % podané radioaktivní látky se vylučuje v moči. Analýza krve vysokotlakou kapalinovou chromatografii prokázala, že se v krvi objevují metabolity podané účinné látky, hlavním metabolitem je (7-hydroxyisoflavon).
Byla prováděna celá řada pokusů zvýšit vstřebávání Ipriflavonu a také jeho hlavního metabolitu (7-hydroxyisoflavonu). V evropském patentovém spisu č. 0129893 se uvádí, že rozpustnost a vstřebávání farmaceutických prostředků s obsahem této látky s nízkou rozpustností je možno zvýšit v případě, že se tyto prostředky melou společně s inertními nosiči. Je například možno mlýt 2 g Ipriflavonu 10 až 60 minut společně s 2 g aerosiluí nebo s 2 g aktivního uhlí nebo s 2 g aktivované hlinky nebo s 2 g aktivovaného oxidu hlinitého ve vibračním mlýnu při : použití ocelových kuliček. Rozpustnost výsledného produktu, získaného například při použití aerosolu byla 20,4?ug/ml v roztoku v 50 % vodném methanolu po 30 minutách při teplotě 37 °C, kdežto rozpustnost téže směsi bez mletí byla pouze 15,0 /ug/ml, bylo tedy dosaženo in vitro zvýšení rozpustnosti l,36x. V případě, že byly zkoumány hladiny této látky v krvi u psů po perorálnim podání, nebylo možné Ipriflavon v krevním oběhu prokázat. Mletí společně s aerosolem však zvyšuje vstřebávání hlavního metabolitu z původní, hodnoty 0,152 /úg,h/ml na hodnotu 0,485 /ug,h/ml, což znamená, že se vstřebávání7zvýšilo 3,19x.
Je dobře známo, že různé nestálé a těkavé účinné složky různých farmaceutických prostředků a pesticidů je možno stabilizovat a dosáhnout jejich krystalizace v případě, že se vytvoří molekulární kapsle při použití cyklodextrinu. Z farmaceutického hleCS 276944 B6 diska je nejdůležitějším účinkem v tomto případě skutečnost, že inkluzní komplexy různých účinných látek se špatnou rozpustností ve vodě je tímto způsobem možno převést do smáčítelného stavu, takže je možno smáčet je vodou, snadno dispergovat i rozpustit ve vodě. Rozpustnost a vstřebávání se obvykle zvýší 1,3 až 3-krát než v případě volných složek, které nebyly uvedeny do komplexu, jak bylo uvedeno v publikaci W.F. Smolen a L.A. Balí: Controlled drug bioavailability, sv.3, str. 365, John Wiley, New York, 1985.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že v případě, že se podá inkluzní komplex, podle vynálezu stoupne rozpustnost Ipriflavonu in vitro desetkrát a hladina hlavního metabolitu 15 až 20-krát ve srovnání s podáním samotného Ipriflavonu. Je také možno uskutečnit vstřebání samotného Ipriflavonu v nezměněné formě a v koncentraci,která je farmaceuticky účinná.
Předmětem vynálezu je farmaceutický prostředek s obsahem
7-isopropoxyisoflavonu, který obsahuje 7-isopropoxyisoflavon ve formě inkluzního komplexu s </- ,β- nebo gamma-cyklodextrinem nebo jeho derivátem, jako je heptakis-2,6-0-dimethyl-p-cyklodextrin, heptakis-2,3,6-tri-0-methyl-p-cyklodextrin nebo ve vodě rozpustný polymer cyklodextrinu s molekulovou hmotností nižší než 10 000.
Cyklodextriny se připravují ze škrobů při použití enzymu cyklodextrin-glukosiltrans na to, že inkluzní komplexy téže látky s různým typem cyklodextrinu mají velmi odlišné vlastnosti. Existuje- také možnost provést modifikaci cyklodextrinové molekuly vhodnou substitucí. Například v případě dimethyl-β-cyklodextrinu (DIMEB) jsou methylovány dvě hydroxylové skupiny každé glukosové jednotky, kdežto v případě trimethylcyklodextrinu (TRIMEB) jsou substituovány všechny hydroxylové skupiny za vzniku methoxyskupin. Rozpustnost těchto sloučenin je ještě lepší a jejich schopnost tvořit komplexy je rovněž poněkud odlišná od schopnosti nesubstituovaného cyklodextrinu.
Obvyklou vlastností cyklodextrinu je skutečnost, že zevní povrch molekuly je hydrofilní, avšak vnitřní povrch je apolární a vzhledem k rozměru štěrbin mezi oběma zevními vrstvami může obsahovat vhodnou hostitelskou molekulu. Tím dochází ke vzniku tak zvané molekulární kapsle.
Důkazem tvorby inkluzního komplexu mezi Ipriflavonem a cyklodextrinem'je skutečnost, že cyklodextrin zvyšuje rozpustní Ipriflavonu ve volném roztoku. Aby bylo možno tyto vlastnosti komplexu prokázat, bylo uvedeno 10/ug Ipriflavonu, různé množství cyklodextrinu a 5 ml destilované vody do zkumavek o objemu 10 ml. Po uzavření byly zkumavky protřepávány 4 dny při teplotě 25 °C a při 325 otáčkách za minutu, načež byly vzorky zfiltrovány přes skleněný filtr G4 a filtráty byly fotometricky analyzovány v 50 % vodném ethanolu. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce I.
Tabulka I
Rozpustnost Ipriflavonu v/ug/ml, stanovená při teplotě 25°C v roztocích různých cyklodextrinů s různou koncentrací.
mg/ml | rt - CD | β- CD | T — CD | DIMEB | TRIMEB |
1 | 2,52 | ||||
7,03 | 22,0 | ||||
5 | 11,44 | 40,6 | |||
7 | 15,93 | 59,1 | |||
9 | 19,51 | 77,5 | |||
11 | 4,12 | 15,22 | 2,02 | 96,2 | 8,23 |
13 | 4,68 | 15,48 | 2,05 | 114,8 | 9,88 |
15 | 5,08 | 15,75 | 2,16 | 191,3 | 11,3 2 |
20 | 6,10 | 13,46 | 2,38 | 284,4 | 14,71 |
30 | 8,19 | 7,59 | 2,74 | 416,8 | 26,82 |
40 | 9,63 | 6,20 | 3,26 | 588,2 | 43,91 |
50 | 10,61 | 5,44 | 3,04 | 761,0 | 61,3 |
70 | 14,77 | 6,08 | 3,64 | 1118 | 96,2 |
90 | 18,24 | 6,93 | 4,51 | 1142 | 127,5 |
100 | 21,63 | 6,64 | 4,76 | 1654 | 179,0 |
110 | 19,02 | 5,98 | 5,12 | 1824 | 218,8 |
120 | 23,65 | 5,66 | 5,48 | 2012 | 269,3 |
150 | 2024 | 435,6 |
Rozpustnost Ipriflavonu v destilované vodě je 1 až 2/ug/ml při teplotě 25°C. Jak je zřejmé z údajů, uvedených v tabulce I, může se zvýšit rozpustnost Ipriflavonu v roztoku β-cyklodextrinu v závislosti na koncentraci β-cyklodextrinu až 15-krát ve srovnání s původní rozpustností v destilované vodě. V případě, že koncentrace β-cyklodextrinu se zvýší až na 1 %, je možno zvýšit rozpustnost Ipriflavonu na 16 až 20 /ug/ml, avšak při dalším zvyšování koncentrace cyklodextrinu zůstává rozpustnost nejprve stálá a pak počne klesat po dosažení koncentrace cyklodextrinu 1,8 %. Rozpustnost dosáhne stálé hodnoty 6/ug/ml v případě, že koncentrace cyklodextrinu přesáhne 4 %. Naruto hodnotu je možno pohlížet jako na mez rozpustnosti pevného inkluzního komplexu, vytvořeného za přítomnosti přebytku Inpriflavonu.
V roztoku -cyklodextrinu nedochází k podstatnému zvýšení rozpustnosti, je možno dosáhnout pouze 3-krát vyšších hodnot
Při použití -cyklodextrinu se zvýší rozpustnost Ipriflavonu až na hodnotu 20 až 22/ug/ml ve 12 % roztoku, překvapující je, že se rovněž mění spektrum Ipriflavonu v ultrafialovém světle.
Při použití TRIMEB nebo DIMEB je možno pozorovat ještě větší zvýšení rozpustnosti. Při zvyšování koncentrace cyklodextrinových derivátů je zvýšení rozpustnosti Ipriflavonu téměř lineární. V 15 % roztoku TRIMEB je možno dosáhnout rozpustnosti 440 /ug/ml, v 15 % roztoku DIMEB je možno dosáhnout rozpustnosti 1700 až. 2000 /ug/ml, což odpovídá zvýšení rozpustnosti 300-krát a 1770-krát. 7
Ze svrchu uvedeného výsledku je možno uzavřít, že rozpustnost inkluzního komplexu Ipriflavonu podle vynálezu je, vztaženo na účinnou látku, 4-krát vyšší než rozpustnost samotného Ipriflavonu a vstřebávání tohoto komplexu po perorálním podání krysám je alespoň ίο-krát vyšší při srovnávání krevní hladiny po podání volné účinné- složky v téže dávce. Hladina nezměněného 7-isopropoxyisoflavonu tvoří alespoň 25 % celkové hladiny.
Inkluzní komplex podle vynálezu je možno připravit reakcí 7-isopropoxyisoflavonu s ά ,p-,nebo τ-cyklodextrinem nebo derivátem cyklodextrinu ve směsi vody a organického rozpouštědla. Organickým rozpouštědlem může být alkohol nebo keton. S výhodou se užívá roztoků ve směsi vody a ethanolu, s výhodou se reakce provádí v 50 % ethanolu a získaný krystalický produkt se po zchlazení isoluje
Je také možno postupovat tak, že se obě složky současně hnětou ve vodném acetonu za současného odpařování rozpouštědla. Při použití DIMEB nebo TRIMEB nebo rozpustného polymeru cyklodextrinu je možno isolovat pevný práškovitý produkt z reakčni směsi odpařením, rozprašováním za současného smíšení, lyofilisací nebo v případě DIMEB zahřátim roztoku.
V následujících příkladech bude uveden způsob výroby inkluzních komplexů cyklodextrinu a Ipriflavonu.
Příklad 1
Příprava inkluzního komplexu Ipriflavonu a β-cyklodextrinu v molárnim poměru 1:2
11,0 fg (39,2 mmol) Ipriflavonu a 114,3 g (88,3 mmol) β-cyklodextrinu a obsahem vody 12,36 % se rozpustí ve 2,25 litrech vodného ethanolu o koncentraci 50 % objemových při teplotě 80 °C za energického míchání, načež se reakčni směs nechá zchladnout na teplotu místnosti. Vysrážený krystalický produkt se odfiltruje a suší se 24 hodin při teplotě 60 °C, čímž se získá
96,4 g výsledného produktu ve formě sypkého bílého prášku. Rozměr částic tohoto prášku je menší než 90/um. Obsah Ipriflavonu je
10,8 % hmotnostních. Poměr Ipriflavonuk β-cyklodextrinu je 1 : 2, výtěžek je 94,7 %, vztaženo na účinnou složku.
Aby bylo možno prokázat, že produktem je skutečně inkluzní komplex, byly prováděny různé termoanalytické analýzy, difrakce X-paprsků a analýzy rozpustnosti.
Thermoanalytické chování mechanické směsi a volných složek je téměř totožné, avšak změny v komplexu v průměru zahřívání je možno pozorovat pouze současně s rozkladem cyklodextrinu. V případě, že mechanická směs byla sledována diferenciálním kalorimetrem (DSC) při teplotě 115 °C bylo možno pozorovat endothermický vrchol, který odpovídá teplotě tání pro Ipriflavon, nebylo však možno pozorovat žádný vrchol, který by odpovídal komplexu. Mechanická směs prokazuje kontinuální ztrátu hmotnosti podle obsahu Ipriflavonu v rozmezí 130 až 250°C, v případě komplexu však není možno pozorovat ani tuto ztrátu ani uvolňování organické látky v tomtéž teplotním rozmezí, průkaz byl prováděn analýzou vývoje tepla (TEA).
Při sledování difrakce X-paprsků mechanické směsi byly zkoušky prováděny s práškovanými látkami. Diagramy pro tento komplex obsahovaly menší počet vrcholů a další nové vrcholy (2 0°= 6,7, 7,8, 20,9), které jsou charakteristické pro komplex a jsou odlišné od charakteristických vrcholů pro β-cyklodextrinu (2 0° = 4,5, 10,6, 12,3) a pro samotný Ipriflavon (2 0° = 5,8, 11,5,
15,5, 17,3, 22,0). Údaje potvrzují novou krystalickou strukturu a nepřímo tak ověřují tvorbu inkluzního komplexu.
Při provádění zkoušek rozpustnosti bylo 250 ml destilované vody vloženo do baňky o objemu 500 ml a baňka byla zahřáta na 37°C. Pak byl přidán zkoumaný produkt v množství, které odpovídá 50 mg účinné látky, načež byla vzniklá suspenze míchána při 1000 otáčkách za minutu při použití magnetického míchadla. Ve stanovených intervalech byly odebírány vzorky o objemu 2 až 6 ml, vzorky byly zfiltrovány na skleněném filtru a filtráty byly po zředění měřeny fotometricky ve směsi vody a ethanolu v poměru 1:1.
Výsledky těchto pokusů jsou uvedeny v následující tabulce
II.
Tabulka II
Rozpustnost Ipriflavonu, inkluzního komplexu Ipriflavonu a β-cyklodextrinu,připraveného podle příkladu 1 a směpi Ipriflavonu a β-cyklodextrinu ve 250 ml destilované vody při teplotě 37 °C.
Koncentrace rozpuštěného Ipriflavonu /ug/ml
doba | Ipriflavon | Inkluzní komplex’ | Směs 50,5 mg |
(min) | 51,5 mg | Ipriflavonu a β- | Ipriflavonu |
-cyklodextrinu | + 444,7 mg | ||
471,5 mg | β-cyklodex- |
trinu
0,435
13,21
0,442
•Tabulka | II pokračování | ||
doba (min) | Ipriflavon 51,5 mg | Inkluzní komplex Ipriflavonu a β-cyklodextrinu 471,5 mg | Směs 50,5 mg Ipriflavonu + 444,7 mg β-cyklodextrinu |
2 | 0,327 | 9,26 | 0,462 |
3 | 0,401 | 8,03 | 0,726 |
5 | 0,507 | 7,36 | 1,20 |
10 | 0,882 | 7,62 | 2,28 |
15 | 1,123 | 7,43 | 3,21 |
20 | 1,197 | 7,89 | 4,69 |
30 | 1,432 | 6,89 | 5,86 |
40 | 1,508 | 7,11 | 6,07 |
60 | 1,621 | 6,81 | 6,27 |
90 | 1,525 | 6,89 | 6,34 |
120 | 1,482 | 6,94 | 6,37 |
Rozpustnost volné účinné složky je pozvolná, stupně nasycení Ipriflavonu (přibližně 1,5 /ug/ml) se dosáhne po 40 až 50 minutách. V případě vzorků, které obsahují komplex Ipriflavonu a β-cyklodextrinem je možno maximální koncentrace rozpuštěného Ipriflavonu dosáhnout již po 1 minutě, to znamená, že účinná složka se rozpouští okamžitě, takže již na začátku rozpouštění je koncentrace účinné složky dvojnásobkem původní hodnoty pro nasycený roztok. Rozpustnost směsi Ipriflavonu a β-cyklodextrinu je pomalejší, koncentrace rozpuštěné účinné složky dosahuje hodnoty pro inkluzní komplex až za 30 až 40 minut.
Rozpustnost účinné složky byla stanovena také při různých hodnotách pH. Křivky rozpustnosti, získané při pH 1,3, které odpovídá žaludeční šťávě s kyselinou chlorovodíkovou a při pH 7,6, které odpovídá hodnotě ve střevní šťávě se podstatně neliší od hodnoty v destilované vodě, což znamená, že rozpustnost účinné složky nezávisí na pH ve zkoumané oblasti pH.
Příklad 2
Způsob výroby inkluzního komplexu Ipriflavonu a τ-cyklodextrinu v molárním poměru 1 : 2
0,5 g (1,78 mmol) Ipriflavonu se rozpustí v 50 ml 96 % ethanolu a takto získaný roztok se po kapkách přidá k roztoku 8,0 g (5,35 mmol) τ-cyklodextrinu s obsahem vody 13,3 % v 50 ml i
destilované vody v průběhu 2 hodin, načež se směs nechá zchladnout na teplotu místnosti. Směs se intenzivně míchá 16 hodin, načež se získaný produkt odfiltruje a suší se 24 hodin při teplotě 60 °C, čímž se získá 5,5 g výsledného produktu s obsahem Ipriflavonu 7,9 % hmotnostních, molárni poměr Ipriflavonu k τ-cyklodextrinu je 1 : 2,29. Výtěžek je 87 %, vztaženo na účinnou slož§ ku. Výsledný produkt obsahuje také volný cyklodextrin.
Příklad 3
Příprava inkluzního komplexu Ipriflavonu a e£ -cyklodextrinu s molárnim poměrem 1 : 2
0,5 g (1,78 mmol) Ipriflavonu se rozpustí v 10 ml acetonu v homogenizátoru a pak se přidá 4,0 g (3,70 mmol) (/-cyklodextrinu s obsahem vody 10 % hmotnostních a 2 ml destilované vody. Takže získaná světlá suspenze se homogenizuje tak dlouho, až se rozpouštědlo odpaří. Takto získaný produkt se pak suší 24 hodin při teplotě 60 °C. Produkt obsahuje 11,1 % účinné složky a také určité množství volného -cyklodextrinu. Molárni poměr Ipriflavonu k -cyklodextrinu. Molárni poměr Ipriflavonu k / -cyklodextrinu je 1 : 2,1.
Dále budou uvedeny příklady složení farmaceutických prostředků s obsahem inkluzních komplexů Ipriflavonu a cyklodextrinu a výsledky biologických zkoušek.
Příklad 4
Byla sledována rozpustnost známých tablet Yambolap, které obsahují 200 mg Ipriflavonu (A), tablet s obsahem 40 mg Ipriflavonu ve formě inkluzního komplexu s β-cyklodextrinem, přípravným způsobem podle příkladu 1 (B) a tablet s obsahem směsi 200 mg Ipriflavonu a 330 mg β-cyklodextrinu. Srovnání bylo provedeno při teplotě 37 °C v 500 ml žaludeční šťávy při použití zařízení Erweka ZT-4. Do zařízení byla vložena vždy 1 tableta a množství rozpuštěného materiálu bylo stanoveno spektrofotometríčky při 247 nm.
Dále bude uvedeno složení jednotlivých tablet: Tableta A (známá tableta Yambolap, K-020484):
Ipriflavon | 200 mg |
Amylum maxdis | 36 mg |
laktosa | 60 mg |
polyvinylpyro1idon | 13 mg |
Esma Spreng | 30 mg |
mastek | 7 mg |
stearan hořečnatý | 4 mg |
350 mg
Tableta B:
Inkluzní komplex podle příkladu 1
s obsahem 40 mg Ipriflavonu | 370 mg |
polyvinylpyrolidon | 15 mg |
Tableta C: | 385 mg |
Ipriflavon | 200 mg |
β-cyklodextrin | 330 mg |
polyvinylpyrolidon | 20 mg |
550 mg
Výsledky zkoušek rozpustnosti jsou shrnuty v následující tabulce III
Tabulka III
Množství účinné látky, rozpuštěné z různých tablet
Doba Množství rozpuštěné účinné složky v mg (min) A B C
2 | 0,80 | ||
5 | 0,21 | 1,05 | 0,27 |
10 | 0,45 | 1,10 | 0,50 |
15 | 0,58 | 1,15 | 0,60 |
30 | 0,56 | 1,15 | 0,65 |
60 | 0,61 | 1,30 | 0,75 |
120. | 0,60 | 1,30 | 1,00 |
180 | 0,62 | 1,40 | 1,15 |
Výsledky ukazují, že se ze známých tablet rozpouští pouze 0,62 mg Ipriflavonu, avšak v případě tablety, která obsahuje pětinu účinné složky ve formě inkluzního komplexu s β-cyklodextrinem ve srovnání s množstvím účinné složky ve známé tabletě je množství rozpuštěné účinné složky dvojnásobné a množství rozpuštěného materiálu přesahuje o 30 % maximální hodnotu, kterou je možno získat při použití známých tablet po 2 minutách. V případě tablet, které obsahují Ipriflavon a β-cyklodextrin ve formě mechanické směsi je rozpouštění o něco pomalejší, ale i v tomto
CS 273944 B6 případě je množství rozpuštěné účinné složky vyšší ve srovnání se známou tabletou.
K pokusům na vstřebávání účinné látky bylo užito krysích samců CFY o hmotnosti 170 až 200 g. Po 16 hodinách na lačno byl podán Ipriflavon v dávce 25 mg/kg (skupina A), inkluzní komplex Ipriflavonu s β-cyklodextrinem, připravený podle příkladu 1 (skupina B) a směs Ipriflavonu a β-cyklodextrinu (skupina C),skupina B a C obsahovala β-cyklodextrin v ekvimolárním množství k účinné složce, načež byla krysám podávána voda a potrava podle libosti.
Zkoumané látky byly míšeny 5 minut ve 2 ml 1 % roztoku methylcelulózy a byly podány žaludeční sondou. Vzorky plasmy byly odebrány 10 minut, 30 minut a 1, 2 a 4 hodiny po podání po přerušení stehenní žíly u zvířat, anestetisovaných etherem. Vzorky krve byly přeneseny do heparinizovaných zkumavek, odstředěny, zfiltrovány na nuči a skladovány zmrazené do dalšího použití.
Aby bylo možno odebírat vzorky moči, byla zvířata po ošetření umístěna po jednom do metabolických klecí a moč a výkaly byly odděleně shromažďovány 24 hodin. Vzorky moči byly skladovány ve hluboce zmrazeném stavu do dalšího použití. Koncentrace nezměněného Ipriflavonu a jeho hlavního metabolitu 7-hydroxyisoflavonu ve vzorcích moči a plasmy bylo prováděno vysokotlakou kapa1inovou chromatograf i í.
Vysokotlaká kapalinová chromatografie byla prováděna na sloupci pro kapalinovou chromatografií typu RP-18 s náplní LiCHrosorb v· reversní fázi (rozměr částic pro analýzu plasmy 10 /um a pro analýzu moči 5 /um). Rychlost průtoku elučniho činidla 1,5 ml/min., sledování bylo prováděno v ultrafialovém světle při nm, rychlost papíru 0,2 cm/min.
V případě vzorku plasmy byla užita směs 0,05 M acetátového pufru o pH 3 a acetonitrilu v poměru 60 : 40, v případě vzorku moči byla užita směs acetátového pufru a acetonitrilu v poměru 55 : 45 jako elučniho činidla. Jako vnitřní standard byl užit ethanolový roztok 2-methyl-7-methoxy-4-nitroisoflavonu v množství 100/ug/ml, ke kalibraci byly užity roztoky s obsahem 100 a 10yug/ml 7-hydroxyisoflavonu v methanolu.
7 Při analýze vzorku plasmy se přidá k 1 ml plasmy celkem 1 ¢1 acetátového pufru o pH 5 a 100 FU β-glukuronidasy(arylsulfonázy), zředěné na 1/10 koncentrace přidáním 10 yul destilované vody a směs se inkubuje 24 hodin při teplotě 37OCZ. Po inkubaci se přidá 50/ul hydroxidu sodného o koncentraci 2N, směs se extrahuje benzenem a odstředí. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se okýselí 400 ml IN kyseliny chlorovodíkové a po přidání 50 yul vnitřního standardu se opakovaně extrahuje 8 ml benzenu. Organická fáze se odstředí, odpaří a získaný odparek se rozpustí ve 100 /ul elučniho činidla, 50 /Ul tohoto roztoku se užije k měření.
Rovnice pro kalibrační křivku je y = 8.2x - 0,08.
Korelační koeficient je 0,9999
Při analýze vzorku moči se k 0,5 ml moči přidá 0,5 ml octanového pufru o pH 5 a 10 /ul (1000 FU β-glukuromidázy(arylsulfatázy) a směs se extrahuje 8 ml benzenu a pak se odstředí. Organická fáze se oddělí, vodná fáze se okyselí 400 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci IN, přidá se 50 ?ul vnitřního standardu a směs se extrahuje ještě.8 ml benzenu. Organická fáze se odstředí, odpaří a získaný odparek se rozpustí ve 100 /ul elučniho činidla, v
10/ul tohoto roztoku se pak užije ke kapalinové chromatografií.
Rovnice pro kalibrační křivku je y = 0,911x - 0,09.
Korelační koeficient je 0,9995.
Následující tabulka IV uvádí hodnoty koncentrace nezměněného Ipriflavonu, v tabulce V jsou uvedeny hodnoty této koncentrace pro hlavní metaboly v krvi pokusných zvířat. Skupině A byl podáván Ipriflavon jako takový, skupině B byl podáván inkluzní komplex, získaný způsobem podle vynálezu a skupině C byla podávána směs Ipriflavonu a β-cyklodextrinu.
Tabulka IV
Hodnoty v plasmě v yug/ml pro nezměněný Ipriflavon jako funkce času po perorálním podání ekvivalentních dávek.
čas (h) | A Ipriflavon | B Inkluzní komplex podle příkladu 1 | C Směs Ipriflavonu a β-cyklodextrinu |
0,17 | 0 | 0,065 | 0,479 |
0 . | 0,055 | 0 | |
, o | 0,073 | 0 | |
0,5 | 0 | 0,468 | 0 |
0 | 0,149 | 0 | |
0 | 0,194 | 0 | |
1 | 0 | 0,271 | 0 |
0 | 0,354 | 0 | |
0 | 0,293 | 0 | |
2 | 0,078 | 0,514 | 0,081 |
0 | 0,502 | 0 | |
0,095 | 0,214 | 0 | |
4 | 0,041 | 0/148 | 0 |
0 | 0,363 | 0 | |
0 | 0,054 | 0 | |
24 | 0 | 0 | 0 |
0 | 0 | 0 | |
0 | 0 | 0 |
Tabulka V
Hodnoty v plasmě v/ug/ml pro hlavní metabolit(7-hydroxyisoflavon) jako funkce času po perorálním podání ekvivalentních dávek.
čas (h) | A Ipriflavon | B Inkluzní komplex podle příkladu 1 | C Směs Ipriflavonu a β-cyklodextrinu |
0,17 | 0,156 | — | 2,080 |
0,265 | 2,450 | 0,457 | |
0,195 | 3,650 | 0,767 | |
0,5 | 0,860 | 12,270 | 0,304 |
0,591 | 4,840 | 0,374 | |
0,365 | - | 0,358 | |
1 | 0,239 | 12,190 | 0,306 |
0,790 | 4,330 | - | |
0,340 | 3,870 | 0,274 | |
2 | 1,218 | 22,040 | 0,270 |
0,715 | - | 0,358 | |
1,093 | 3,780 | 0,826 | |
4 | 0,220 | 1,740 | - |
0,237 | - | 0,130 | |
0,235 | 2,520 | 0,330 | |
24 | 0 | 0 | 0 |
• | 0 | 0 | 0 |
0 | 0 | 0 |
.....- .......... -·- ----- - -- - -.....— -- ------------------------------ -- ......... ... .
V každém období je možno prokázat nezměněný # Ipriflavon v množství 50 až 500 mg/ml pouze v případě skupiny Β. V případě skupiny A je možno obdobně jako u skupiny C prokázat nezměněný Ipriflavon pouze v období mezi 2 až 4 hodinou. Protože množství hlavního metabolitu je v každém období v plasmatu 10 až 20-krát vyšší u skupiny B ve srovnání se skupinou A a C ve stejném období, to znamená, že hodnoty pro skupinu B jsou v rozmezí 3 až 20 /ug/ml,kdežto v případě skupin A a C leží v rozmezí 0,2 až 1,0 /ug/ml. Ve všech případech se nachází v křivce pro krevní plasmu druhý vrchol po obdobích 2 hodin, který může být výsledkem intensivního enterohepatického cyklu a výsledkem lepšího vstřebávání z tenkého střeva.
V následující tabulce VI jsou uvedeny výsledky analýzy vysokotlakou kapalinovou chromatografii pro vzorky moči. Ve vzorcích v rozmezí 0 až 24 hodin není možno pozorovat žádný nezměněný Ipriflavon. Je však možno poukázat ve všech případech hlavní metabolit. Průměrná hodnota pro 7-hydroxyisoflavon je 952/ug, což je trojnásobek ve srovnání s ostatními skupinami. Podle7 těchto údajů je množství hlavního metabolitu zřejmě 50 až 55 % celkového množství metabolitů, takže celkové množství, vylučované moči je ve skutečnosti 2-krát vyšší než množství stanovené pro hlavní metabolit. V důsledku toho se v případě skupiny B močí vylučuje 40 % podané dávky, kdežto u skupin A a C pouze 10 až 14 % podané dávky.
Vzhledem k tomu, co již bylo uvedeno, je možno považovat za prokázané, že po podání inkluzního komplexu Ipriflavonu a β-cyklodextrinu krysám je možno dosáhnout 10 až 15-krát vyšší hladiny v plasmě a přibližně trojnásobného vylučování močí ve srovnání s kontrolními zvířaty.
Tabulka VI
Množství hlavního metabolitu (7-hydroxyisoflavonu),vylučovaného močí, měřeno po perorálním podání ekvivalentních dávek.
Počet celkové zvířat množství vylučovaného materiálu yug množství 0 % vyloučeného materiálu v % dávky %
Ipriflavon | 1 | 236,1 | 9,44 |
2 | 344,4 | 13,77 | |
3 | 270,4 | 10,81 | |
Inklusní kom- | 4 | 925,4 | 37,01 |
plex podle příkladu 1 | 5 | 978,9 | 39,16 |
směs Ipriflavonu | 6 | 341,6 | 13,66 |
a β-cyklodextrinu | 7 | 494,3 | 19,77 |
8 | 163,9 | 6,56 |
13,33
Claims (7)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek s obsahem 7-isopropoxyisoflavonu, vyznačující se tím, že obsahuje 7-isopropoxyisoflavon ve formě inkluzního komplexu s «6-, β- nebo gamma-cyklodextrinem nebo jeho derivátem,jako je heptakis-2,6-0-dimethyl-p-cyklodextrin, heptakis-2,3,6-tri-0-methyl-p-cyklodextrin nebo ve vodě rozpustný polymer cyklodextrinu s molekulovou hmotností nižší než 1000.
- 2. Farmaceutický prostředek podle bodu 1, vyznačující se tím, že obsahuje 7-isopropoxyisoflavon ve formě inkluzního komplexu s gí -cyklodextrinem.
- 3. Farmaceutický prostředek podle bodu 1, vyznačující se tím,že obsahuje 7-isopropoxyisoflavon ve formě inkluzního komplexu s β-cyklodextrinem.
- 4. Farmaceutický prostředek podle bodu 1, vyznačující se tím, že obsahuje 7-isopropoxyisoflavon ve formě inkluzního komplexu s gamma-cyklodextrinem.
- 5. Farmaceutický prostředek podle bodu 1, vyznačující se tím, že obsahuje 7-isopropoxyisoflavon ve formě inkluzního komplexu s heptakis-2,6-0-dimethyl^-cyklodextrinem.
- 6. Farmaceutický prostředek podle bodu 1, vyznačující se tím, že obsahuje 7-isopropoxyisoflavon ve formě inkluzního komplexu s heptakis-2,3,6-tri-0-methyl^-cyklodextrinem.
- 7. Farmaceutický prostředek podle bodu 1, vyznačující se tím, že obsahuje 7-isopropoxyisoflavon ve formě inkluzního komplexu s ve vodě rozpustným polymerem cyklodextrinu s molekulovou hmotností nižší než 10 000.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU853415A HU199444B (en) | 1985-09-10 | 1985-09-10 | Process for producing 7-isopropoxy-isoflavone-cyclodextrene inclusion complex and pharmaceutical compositions therefrom |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS653586A3 CS653586A3 (en) | 1992-10-14 |
CS276944B6 true CS276944B6 (en) | 1992-10-14 |
Family
ID=10963942
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS866535A CS276944B6 (en) | 1985-09-10 | 1986-09-10 | Pharmaceutical containing 7-isopropoxyisoflavone |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US4826963A (cs) |
EP (1) | EP0214647B1 (cs) |
JP (1) | JPH0688993B2 (cs) |
KR (1) | KR900000542B1 (cs) |
CN (1) | CN1006889B (cs) |
AT (1) | ATE87319T1 (cs) |
CA (1) | CA1288424C (cs) |
CS (1) | CS276944B6 (cs) |
DD (1) | DD254939A5 (cs) |
DE (1) | DE3688114D1 (cs) |
FI (1) | FI86958C (cs) |
HU (1) | HU199444B (cs) |
PL (1) | PL261349A1 (cs) |
RU (1) | RU2022970C1 (cs) |
SU (1) | SU1757472A3 (cs) |
UA (1) | UA19813A (cs) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5221695A (en) * | 1987-12-22 | 1993-06-22 | Glaxo Group Limited | Aqueous formulation containing a piperidinylcyclopentylheptenoic acid derivative and beta-cyclodextrin |
SI8810082A8 (en) * | 1988-01-18 | 1995-12-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing new inclusion complex of nicardipine or its hydrochloride with beta-cyclodextrine |
DE3809808A1 (de) * | 1988-03-23 | 1989-10-05 | Hexal Pharma Gmbh & Co Kg | Feste, insbesondere festorale und rektale, etofenamat enthaltende arzneimittel |
MY106598A (en) * | 1988-08-31 | 1995-06-30 | Australian Commercial Res & Development Ltd | Compositions and methods for drug delivery and chromatography. |
JPH02142709A (ja) * | 1988-11-24 | 1990-05-31 | Kurita Water Ind Ltd | 有害生物防除剤 |
EP0491812A4 (en) * | 1989-09-14 | 1992-11-04 | Australian Commercial Research & Development Limited | Drug delivery compositions |
IT1241673B (it) * | 1989-10-09 | 1994-01-27 | Istituto Biochimico Italiano | Complessi di inclusione di silibinina con ciclodestrina, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |
EP0518930A4 (en) * | 1990-03-02 | 1993-09-15 | Australian Commercial Research & Development Limited | Cyclodextrin compositions and methods for pharmaceutical and industrial applications |
IT1241079B (it) * | 1990-03-23 | 1993-12-29 | Chiesi Farma Spa | Composizioni farmaceutiche contenenti ipriflavone,procedimento per la loro preparazione e relativo impiego terapeutico |
US5221735A (en) * | 1991-02-25 | 1993-06-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cyclodextrin-polyene inclusion complexes |
JPH06248193A (ja) * | 1993-02-25 | 1994-09-06 | Ensuiko Sugar Refining Co Ltd | クロセチン含有着色料 |
HU212932B (en) * | 1993-08-02 | 1996-12-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Parmaceutical composition containing ipriflavone, hydroxyapatit and tricalciumphosphate for treating lack of bones and process for producing the composition |
RU2135176C1 (ru) * | 1993-12-14 | 1999-08-27 | Эли Лилли Энд Компани | Водорастворенный комплекс включения соединений бензотиофена с водорастворимым циклодекстрином, способ его получения и фармацевтическая композиция |
US5506211A (en) * | 1994-05-09 | 1996-04-09 | The Uab Research Foundation | Genistein for use in inhibiting osteroclasts |
US6298558B1 (en) * | 1994-10-31 | 2001-10-09 | The Gillette Company | Skin engaging member |
HUT73844A (en) * | 1994-11-11 | 1996-09-30 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | New taxol complexes and pharmaceutical compositions containing them |
WO1996040262A2 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | The Procter & Gamble Company | Process for preparing encapsulated water soluble beta-carotene |
US5847108A (en) * | 1996-03-21 | 1998-12-08 | Fujicco Co., Ltd. | Clathrate of isoflavone derivatives and edible composition comprising the same |
WO1999044621A1 (fr) * | 1998-03-06 | 1999-09-10 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Agents pour prevenir/traiter l'osteoporose |
JP4006133B2 (ja) | 1999-05-17 | 2007-11-14 | 松谷化学工業株式会社 | 可溶性イソフラボン組成物及びその製造方法 |
US7182972B2 (en) * | 1999-12-17 | 2007-02-27 | Quercegen Pharma, Llc | Water-soluble bean-based extracts |
JP4413464B2 (ja) | 1999-12-17 | 2010-02-10 | 光則 小野 | 水溶性の豆ベース抽出物 |
US6541062B2 (en) | 1999-12-17 | 2003-04-01 | Mitsunori Ono | Water-soluble soybean extracts |
JP4585074B2 (ja) * | 2000-03-28 | 2010-11-24 | ライオン株式会社 | 薬剤組成物の製造方法 |
CA2304906A1 (en) * | 2000-04-07 | 2001-10-07 | 1411198 Ontario Limited | 13-hode, a regulator of vascular biocompatibility and an inhibitor of cell hyperplasia |
DE10211192A1 (de) * | 2002-03-14 | 2003-09-25 | Beiersdorf Ag | Isoflavanoide gegen Hautalterung und Akne |
EP1560503A4 (en) * | 2002-11-15 | 2006-04-05 | Cargill Inc | COMPOSITIONS BASED ON SOLUBLE ISOFLAVIUM |
US7157446B2 (en) * | 2003-05-02 | 2007-01-02 | Bristol Myers Squibb Company | Complex of ras-farnesyltransferase inhibitor, a cyclodextrin, and ethanol |
US6960300B2 (en) * | 2003-09-08 | 2005-11-01 | Sami Labs Limited | Process for preparing water soluble diterpenes and their applications |
KR100847225B1 (ko) | 2003-10-24 | 2008-07-17 | (주)아모레퍼시픽 | 사이클로 덱스트린의 분자 인식 기능을 이용한이소플라본의 추출방법 |
AU2007317429B2 (en) * | 2006-11-03 | 2013-03-28 | Corn Products Development Inc. | Encapsulated soy extracts and process for preparing same |
JP4978209B2 (ja) * | 2007-01-22 | 2012-07-18 | 株式会社イヅツみそ | フリーズドライ味噌の製造方法 |
KR100929920B1 (ko) * | 2007-09-05 | 2009-12-04 | 주식회사 마크로케어 | 사이클로덱스트린 및 이의 유도체에 소수성 생리활성성분이 포접된 포접체의 제조방법 및 이로써 제조된포접체의 용도 |
EP2106786A1 (de) * | 2008-04-04 | 2009-10-07 | Roewer, Norbert, Univ.-Prof. Dr. med. | Pharmazeutische Zubereitung mit permethyliertem Cyclodextrin |
WO2010058242A1 (en) * | 2008-11-24 | 2010-05-27 | Giovanni Nicolao Berta | New formulations with anti-neoplastic activity |
CN101757640B (zh) * | 2009-06-09 | 2011-08-31 | 东华大学 | 一种鹰嘴豆异黄酮与环糊精包合物的制备 |
US9925274B2 (en) | 2012-11-15 | 2018-03-27 | Sapiotec Gmbh | Delphinidin complex as an antiphlogistic or immunosuppressive active ingredient |
EP2931287B1 (de) | 2012-12-11 | 2017-10-04 | Sapiotec GmbH | Delphinidin zur bekämpfung von melanomzellen |
CN110325217B (zh) | 2017-01-09 | 2023-08-08 | 塞法姆公司 | 制备水溶性毛喉萜的新工艺 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3949085A (en) * | 1970-05-27 | 1976-04-06 | Chinoin Gyogyszer-Es Vegyeszeti Termakek Gyara Rt | Anabolic-weight-gain promoting compositions containing isoflavone derivatives and method using same |
JPS5920230A (ja) * | 1982-07-19 | 1984-02-01 | チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト | ピルプロフエン含有薬剤 |
HU194858B (en) * | 1982-12-03 | 1988-03-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing dibenzo/b,d/pirane derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
DE3485000D1 (de) * | 1983-06-28 | 1991-10-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Gemahlene mischung. |
-
1985
- 1985-09-10 HU HU853415A patent/HU199444B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-09-09 UA UA4028162A patent/UA19813A/uk unknown
- 1986-09-09 SU SU864028162A patent/SU1757472A3/ru active
- 1986-09-09 JP JP61210819A patent/JPH0688993B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-09 CN CN86106889A patent/CN1006889B/zh not_active Expired
- 1986-09-09 DE DE8686112466T patent/DE3688114D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-09 EP EP19860112466 patent/EP0214647B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-09 AT AT86112466T patent/ATE87319T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-09 DD DD86294265A patent/DD254939A5/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-09 CA CA000517755A patent/CA1288424C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-10 PL PL1986261349A patent/PL261349A1/xx unknown
- 1986-09-10 FI FI863652A patent/FI86958C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-10 US US06/905,837 patent/US4826963A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-10 CS CS866535A patent/CS276944B6/cs unknown
- 1986-09-10 KR KR1019860007655A patent/KR900000542B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-01-16 RU SU874028810A patent/RU2022970C1/ru active
-
1989
- 1989-11-27 US US07/442,490 patent/US5043326A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
SU1757472A3 (ru) | 1992-08-23 |
ATE87319T1 (de) | 1993-04-15 |
HU199444B (en) | 1990-02-28 |
FI86958C (fi) | 1992-11-10 |
UA19813A (uk) | 1997-12-25 |
HUT41759A (en) | 1987-05-28 |
CN86106889A (zh) | 1987-07-15 |
CA1288424C (en) | 1991-09-03 |
FI863652A (fi) | 1987-03-11 |
US5043326A (en) | 1991-08-27 |
EP0214647A3 (en) | 1987-09-30 |
DD254939A5 (de) | 1988-03-16 |
PL261349A1 (en) | 1987-06-29 |
EP0214647B1 (de) | 1993-03-24 |
CN1006889B (zh) | 1990-02-21 |
RU2022970C1 (ru) | 1994-11-15 |
FI863652A0 (fi) | 1986-09-10 |
JPS62103077A (ja) | 1987-05-13 |
KR900000542B1 (ko) | 1990-01-31 |
JPH0688993B2 (ja) | 1994-11-09 |
US4826963A (en) | 1989-05-02 |
FI86958B (fi) | 1992-07-31 |
CS653586A3 (en) | 1992-10-14 |
DE3688114D1 (de) | 1993-04-29 |
EP0214647A2 (de) | 1987-03-18 |
KR870002842A (ko) | 1987-04-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS276944B6 (en) | Pharmaceutical containing 7-isopropoxyisoflavone | |
JPS6360007B2 (cs) | ||
HUT64961A (en) | Inclusion complexes of clavulanic acid with hydrophylic and hydrophobic beta-cyclodextrin derivatives and method for producint them | |
CN101296694A (zh) | 药物镓组合物和方法 | |
JP3296847B2 (ja) | プルロムチリン複合体 | |
EP0324982B1 (en) | Inclusion complex of nicardipine or its hydrochloride with beta-cyclodextrin, a process for preparing the same and a sustained release pharmaceutical preparation containing the same | |
CA2150135A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising cyclodextrin inclusion complexes of the compound ci-979 | |
EP0422497B1 (en) | Inclusion complexes with silybinin, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
US4952565A (en) | Inclusion complex of ibuproxam with beta-cyclodextrin, a process for preparing the same and a pharmaceutical preparation containing the same | |
US4113744A (en) | Microcrystalline 3-(alpha-acetonylbenzyl)-4-hydroxycoumarin (warfarin) and methods of making | |
EP0689844A1 (en) | Complexes of vinpocetine formed with cyclodextrins, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
SK278519B6 (en) | Water soluble inclusive complex of silybinine together with cyclodextrine, preparation method thereof and pharmaceutical composition contaning that complex | |
JPH0536413B2 (cs) | ||
EP1109806A1 (en) | Complexes of paroxetine, with cyclodextrins or cyclodextrin derivates | |
KR890003624B1 (ko) | 경구용 피페라실린 피발로일옥시메틸 에스테르의 제조방법 | |
JPH0672095B2 (ja) | 喘息予防剤及びその製剤法 | |
CS227689B2 (cs) | Způsob výroby uzavřených komplexů N-(1-fenyiethyl)-3,3-difenylpropytaminu nebo jeho hydrochloridu s cyklodextrinem | |
Anitha | Stidies on Physicochemical Characterization & Dissolution Properties of Ziprasiclone HCI Cyclodeytrin Solid Binary System | |
PL171167B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych kompleksów pochodnych pleuromutyliny |