CS227689B2

CS227689B2 - Způsob výroby uzavřených komplexů N-(1-fenyiethyl)-3,3-difenylpropytaminu nebo jeho hydrochloridu s cyklodextrinem

Info

Publication number: CS227689B2
Application number: CS396682A
Authority: CS
Inventors: Jozsef Dr Dipl Ing Szejtli; Agnes Dr Dipl Ing Stadler; Maria Dipl Ing Vikmon; Dezsoe Dr Dipl Ing Korbonits; Sandor Dr Virag
Original assignee: Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date: 1982-05-28
Filing date: 1982-05-28
Publication date: 1984-05-14

Description

Vynález se týká způsobu výroby uzavřených komplexů N-/1-fenylethyl/-3,3-difenylpropylaminu popřípadě jeho hydrochloridu s cyklodextrinem.

N-/l-fenylethyl/-3,3-difenylpropylamin /dále zvaný fendilin/ je účinná látka, rozšiřující věnčité tepny a působící opačně než vápník. Její výroba je popsána v madarském patentním spisu 150 334. Látka představuje olejovitou kapalinu, jejíž sůl, hydrochlorid, je známa jako léčivo pod komerčním názvem Sensit. Pevná medikamentózní forma se dá vyrobit pouze z hydrochloridu. Fendil.inhydrochlorid se jen špatně smáčí vodou. Látka je výrazně hydrofobní. Rychlost resorpce fendilinu jakož i míra resorpce nejsou postačující.

Cílem vynálezu bylo vypracovat takový způsob, pomocí něhož by bylo možné převést fendilin a jeho hydrochlorid ve formu, která by se rychleji a lépe rozpouštěla, čímž by se měla zlepšit rychlost a míra resorpce.

Bylo zjištěno, že v případě, kdy se fendilin nebo jeho hydrochlorid převedou v uzavřený komplex s cyklodextrinem, rozpouští se takto získaný komplex při hodnotě pH odpovídající hodnotě pH žaludeční kyseliny a při její teplotě mnohem rychleji a ve větší koncentraci než původní molekula. '

Jak je známé, mají molekuly cyklodextrinu tvar válcovité molekuly s vnitřním apolárním povrchem a mohou proto vázat hydrofobní molekuly ve formě uzavřeného komplexu. Takovouto hydrofobní molekulou může být molekula fendilinu nebo jeho hydrochloridu, které jsou velmi těžko rozpustné ve vodě.

Bylo zjištěno, že jestliže se nechá zreagovat fendilin s cyklodextrinem, tak vytvoří dvě

molekuly cyklodextrinu s jednou molekulou fendilinu uzavřený komplex, který s překvapením ztratí ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové, odpovídající hodnoty pH jakou má kyselina žaludeční, jednu z cyklodextrinových molekul a přejde velkou rychlosti v molekulární disperzní stav. Tak lze pozorovat lepší rozpustnost a tím také lepší biologickou použitelnost.

Jestliže se cyklodextriny a fendilin míchají intenzívně ve vodném a/nebo ethanolickém prostředí, vytlačí molekula fendilinu molekuly vody, nacházející se ve vnitřní části dutiny cyklodextrinu, dojde k apolární-apolární interakci, čímž vznikne uzavřený komplex.

Tento intenzívní způsob rozpouštění uzavřeného komplexu, který lze vytvořit s cyklodextrinem, kombinovaný s tvorbou soli a částečnou eliminací_; cyklodextrinu, je nový.

Podstata způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se báze N-/1-fenylethyl/-3,3-difenvlpropylaminu nebo jeho hydroch.loridu nechá zreagovat ve vodném a/nebo ethanolickém prostředí za míchání při 4 až 60 °C s 1 άζ. 3 mmoly cyklodextrinu, přepočteno na 1 mmol báze nebo hydrochloridu a pro výrobu hydroch.loridu se získaný komplex popřípadě zpracuje kyselinou chlorovodíkovou.

Cizí molekula se v uzavřeném komplexu, vytvořeném z cyklodextrinu a neiontové cizí molekuly ionizuje, načež vznikne v důsledku iontové vazby velká nábojová intenzita a hydratovaný stav, načež se cyklodextrinový povlak odrazí od cizí-molekuly, Jestliže se uzavřený komplex neiontové cizí molekuly, těžko rozpustné ve vodě a vykazující krystalickou mřížkovou strukturu, převede v iontový stav, rozpadne se explozivně granule krystalu a přejde v molekulární disperzní stav a tedy celkové množství se rozpustí.

Takto vytvořená molekulární struktura je relativně dobře rozpustná, neboť jeden konec molekuly je v důsledku ionizace hydratovaný a druhý konec “ který je ostatně silně apolární a vyvolává těžkou rozpustnost molekuly - je zvnějšku povlečen hydrofilním cyklodextrinovým prstencem.

Fendilin je ve vodě nerozpustný, avšak i jeho hydrochlorid je mimořádně těžko rozpustný. Jestliže se volná báze zpracuje kyselinou chlorovodíkovou, tak silně hydrofóbní hydrochlorid, vytvořený na povrchu olejových kapek báze, zabraňuje rozpouštění a dokonce další tvorbě soli. Jestliže molekula fendilinu tvoří se dvěma molekulami cyklodextrinu uzavřený komplex, získá se krystalická báze, relativně těžce rozpustná ve vodě.

Jestliže se ale tento uzavřený komplex dostane, do kyselého prostředí /například do žaludeční kyseliny/, pak se dusíkový atom fendilinu ionizuje přijetím protonu a odrazí od sebe cyklodextrinový prstenec, nacházející se v blízkosti atomu dusíku. Jako výsledek vznikne taková struktura, ve které iontová fenylethylaminová část fendilinu se nachází volná a z největší části hydratovaná a apolární difenylpropylová skupina tvoří s molekulou cyklodextrinu komplex. Tedy z komplexu 2:1 vznikne v kyselém prostředí komplex 1:1, tedy komplex fendilinu s cyklodoxtrinem přechází v kyselém stavu velmi rychle v molekulární disperzní stav, to znamená, že se komplex rozpouští.

Komplex cyklodextrinu s fendilinem, jakož i jeho hydrochlorid se rozpouští dobře ve vodě. Komplex s molárním poměrem 2:1 formy báze jakož i komplex s molárním poměrem 1:1 hydrochloridu /obsah účinné látky průměrně 11 %, popřípadě 21 %/se rozpouští mnohem lépe než fendilinhydrochlorid a i biologická aktivita je mnohem silnější, a je vhodný pro výrobu léčiv.

Pro určení biologické účinnosti se zkoušelo jak dalece je ovlivněno uvolňování a resorpce fendilinu a fendilinhydrochloridu za podmínek in vitro uzavřením účinné látky s cyklodextrinem do uzavřeného komplexu.

Provedení zkoušek in vitro bylo odůvodněno tím, že takto prováděná měření se dají lépe reprodukovat a rozptyl je menší, než kdyby se měření prováděla in vivo.

Uvolňování a resorpce jsou za sebou následující, ve velké míře a vzájemně na sobě závislé procesy. Za fyziologických podmínek je resorpce silně ovlivněna jednak poměry pH, panujícími na místě resorpce, jednak na době zdržení se farmaka na místě resorpce.

Průměrná doba zdržení léku a hodnota pH na několika úsecích systému žaludku a střev jsou následující:

v žaludku v počátečním úseku tenkého střeva v dalších úsecích tenkého střeva

0-30 minut	pH	= 1,2
30-60 minut	PH	= 5-6.
60-360 minut	PH	= 6-7

Podle toho byly prováděny pokusy.

Zkoušky resorpce byly prováděny s resorpčním modelovým nástrojem Sartorius SM 16750, pomocí něhož se resorpce probíhající v žaludku a střevech dá velmi dobře modelovat pomocí použitých membrán. Na základě výsledku provedených zkoušek byly vypočteny difúzní rychlostní konstanta /K^/ a resorpční rychlostní konstanta /K^/ na zkoušenou látku. Výsledky jsou uvedeny v tabulce.

Tabulka

Látka	2 — 1 /cm min / ze žaludku	Κ_χ /min ¹/ ze střeva
fendilin	6.9x10	5.lxlO^-3
komplex fendilinu s beta-cyklodextrinem	1.42X1O^-3	1.24xlO^-2
fendilinhydrochlorid	6.7xlO^-4	4,9xlO^-3
komplex fendilinhydrochloridu s beta-cyklodextrinem	1.71X1O^-3	1.52xlO^-2

Při resorpci ze střeva se hodnota jakož i hodnota zvýší vytvořením komplexu o více než 100 %.

Určení rozpuštěného /M^/ a resorbovaného /M^/ množství účinné látky bylo provedeno s rozpouštěcím modelovým nástrojem typu Sartorius SM 16751 /H. Stricker: Pharm. Ind. 22' 157 /1971/) H. Stricker: Drugs in Germany 14, 93 /1971//.

Časová závislost uvolňování fendilinu a komplexu fendilinu s cyklodextrinem v jednotlivých úsecích systému žaludek-střevo je znázorněna v diagramu č. 1, kde F ukazuje uvolňování fendilinu, F-CD uvolňování komplexu fendilinu s cyklodextrinem.

Základní množství fendilinu, uvolněné ze střeva ve sté minutě je 75 mg, zatímco množství komplexu fendilinu s cyklodextrinem je 150 mg.

Resorbované množství fendilinu, popřípadě komplexu fendilinu s cyklodextrinem a fendilinhydrochlorldem a komplexu fendilinhydrochloridu s cyklodextrinem z traktu žaludek-střevo je znázorněno na diagramu č. 2, kde se F vztahuje na resorbované množství fendilinu, F-CD na množství komplexu fendilinu s cyklodextrinem, FHCl na množství fendilinhydrochloridu a FHCl-CD na množství komplexu fendilinhydrochloridu s cyklodextrinem.

V souhlasu s hodnotami uvolňování se zvýšilo i množství účinné látky resorbované ze střevního traktu v případě báze jakož i soli na téměř dvojnásobek jakožto výsledek tvorby komplexu. Pro dosažení stejného účinku je tedy nutné použít asi poloviční dávku.

Během toxikologických pokusů byla zjišťována akutní toxicita fendilinu popřípadě komplexu fendilinu s cyklodextrinem a fendilinhydrochloridu popřípadě komplexu fendilinhydroohloridu s cyklodextrinem intraperitoneálně na myších.

Látky, které se měly zkoušet, byly podávány za pomoci 5% Tween 80 vždy 10 samčím a 10 samičím myším v každé skupině. V případě, že se používaly komplexy, byly dávky přepočítány na účinnou látku fendilinu. Výsledky jsou shrnuty v tabulce, uvedené dole:

• Intraperitoneální použití

	doba pozorování	LD₅₀/mg/kg/
fendilin	24 hodin	47,54
komplex fendilinu s cyklodextrinem	24 hodin	157,47
fendilinhydrochlorid	1 hodina	81,14
komplex fendilinhydrochloridu s cyklodextrinem	1 hodina	160,55
Perorální použití
fendilin’	72 hodin	512,41
komplex fendilinu s cyklodextrinem	72 hodin	624,65
fendilinhydrochlorid	24 hodin	522,24
komplex fendilinhydrochloridu s cyklodextrinem	24 hodin	954,88

Komplexy fendilinu s cyklodextrinem vyrobené podle vynálezu jsou bílé, práškovité mikrokrystalické látky, které se mohou používat jako účinné látky farmaceutických preparátů. Tyto preparáty obsahuji kromě účinného množství komplexu fendilinu s cyklodextrinem jako účinnou látku, popřípadě i farmaceuticky použitelné anorganické a organické nosiče.

Preparáty se mohou podávat ve formě tablet, dražé, kapslí, nebo sirupu atd. Preparáty obsahují účinnou látku smíšenou se zřečfovadly, laktózou, dextrózou, sacharózou, glyclnem a/nebo kluznými ^prostředky např, křemelinou, talkem, kyselinou stearovou a jejími solemi s polyethylenglykolem, pojivý, plnidly, barvivý, prostředky zlepšujícími chuť atd. Preparáty mohou obsahovat/popřípadě další biologicky účinné látky. Preparáty se mohou vyrábět známými tabletovacími, granulovacími a homogenizačními metodami. Obsah účinné látky činí asi 10 až 40 %. Dávkování závisí na různých faktorech jako například na druhu podávání, na stavu a stáří pacientů.

Další podrobnosti, týkající se vynálezu, lze seznat z níže uvedených příkladů.

Příklad 1 g /7,5 mmol/ beta-cyklodextrinu, obsahujícího 15 % vody se suspenduje při teplotě místnosti ve 40 ml vody a za intenzivního míchání se přikape 0,96 g /3 mmol/ fendllinu ve 2 ml 96% obj. ethanolu. Suspenze se míchá dalších 5 hodin, zfiltruje se a usuší.

Získá se 9,2 g komplexu fendilinu s beta-oyklodextrinem obsahujícím 9,7 % hmot. fendillnu. Produkt je bílý prášek, který nevykazuje žádnou charakteristickou teplotu tání.

«

Stanovení obsahu fendilinu v komplexu:

Rozpustí se 0,05 g produktu ve 25 ml 50% /obj. %/ ethanolu a produkt se fotometruje při vlnové délce 258 nm proti 50% /obj. %/ ethanolu. Obsah fendilinu se stanoví pomocí kalibrační křivky..

Příklad 2

26.8 g beta-cyklodextrinu /20 mmol/, obsahujícího 15 % vody se rozpustí ve směsi sestávající ze 350 ml vody a 50 ml 96% /obj. %/ ethanolu při 60 °C a během půl hodiny se za inten zívního míchání přidá směs sestávající ze. 3,15 g /10 mmol/ fendilinu a 40 ml 96% /obj. %/ ethanolu. Směs se během 6 hodin ochladí na teplotu místnosti a nechá se stát přes noc při +4 °C. Vyloučený krystalický produkt se odfiltruje a usuší na vzduchu. Získá se 28,4 g komplexu fendilinu s beta-cyklodextrinem, který obsahuje 10,7 % hmot. fendilinu.

Příklad3

13,3 g /10 mmol/ beta-cyklodextrinu, obsahujícího 15 % vody se suspenduje v 10 ml dešti lované vody v třecí misce. Přidá se roztok 1,55 g /5 mmol/ fendilinu v 5 ml 96% ethanolu. Získá se zředěná suspenze, která se homogenizuje nepřetržitou triturací. Asi po 30 minutách získá suspenze konzistenci masti, která se rozprostře v exikátoru a suší 24 hodin nad kyslič níkem fosforečným. Komplex prostý rozpouštědla a vody se práškuje.

Získá se 12,5 g komplexu fendilinu s beta-cyklodextrinem. Obsah fendilinu: 11,8 % hmotn

Příklad 4

2,1 g /1,4 mmol/ gama-cyklodextřinu, obsahujícího 15 % vody se rozpustí v 15 ml vody př 40 °C. Za míchání se přikape směs 0,158 g /0,5 mmol/ fendilinu v 1 ml ethanolu. Vylučování krystalů lze pozorovat již během přidávání. Suspenze se během 2 hodin ochladí na teplotu místnosti a nechá se stát přes noc při +4 °C. Po zfiltrování a usušení na vzduchu se získá 0,66 g komplexu fendilinu s gama-cyklodextrinem, obsah fendilinu: 11,3 % hmotn.

Příklad 5

1,0 g /1,0 mmol/ alfa-cyklodextrinu, obsahujícího 3,3 % vody se rozpustí při 40 °C v 7 ml destilované vody. Za míchání se přikape směs sestávající z 0,158 g /0,5 mmol/ fendilinu v 1 ml 96% /°bj. %/ ethanolu. Během přidávání se vylučují pevné krystaly. Suspenze se ochladí během 2 hodin na teplotu místnosti a nechá se stát přes noc při +4 °C. Směs se zfilt ruje a usuší.

Získá se 0,5 g komplexu fendilinu s alfa-cyklodextrinem, s obsahem fendilinu 12,2 % hmotn.

Příklade

1.8 g směsi cyklodextrinů, obsahující 11 % vody /složení vztaženo na obsah sušiny zjištěné na základě HPLC chromatografické analýzy: 70 % beta-cyklodextrinu, 20 % gama-cyklodextrinu, 10 % alfa-cyklodextrinu, průměrná molekulární hmotnost: 1151, počet molekul.: 1,4/ se rozpustí ve 20 ml destilované vody a 3 ml 96% /obj. %/ ethanolu. Za intenzivního míchání se přikape směs 0,22 g /0,7 mmol/ fendilinu ve 2 ml 98% /obj. %/ ethanolu. Směs se ochladí během 3 hodin na teplotu místnosti a nechá se stát přes noc při +4 °C. Vyloučený krystalický produkt se odfiltruje a usuší na vzduchu.

Získá se 1,3 g produktu, obsah fendilinu 1.1,0 % hmotn.

P ř í k 1 a d 7 g /3 mmol/ beta-cyklodextrinu, obsahujícího 15 % vody se rozpustí při 60 °C ve 35 ml vody. Za míchání se přikape 1,05 g /3 mmol/ fendilinhydrochloridu rozpuštěného v 8 ml 96% /obj. %/ ethanolu, Směs se ochladí během 5 hodin na teplotu místnosti a nechá se stát při 4 °C přes noc. Vyloučená bílá krystal leká'látka se odfiltruje a usuší, získá sa 3,3 g kom227689 plexu fendilinhydrochloridu s beta-cyklodextrinem, usušeného na vzduchu, obsah fendilinhydrochloridu: 22,2 % hmotn.

Příklade

13,4 g /10 mmol/ beta-cyklodextrinu, obsahujícího 15 S vody se rozpustí ve směsi sestávající ze 160 ml vody a 10 ml 1N kyseliny chlorovodíkové při 50 °C. Přidá se roztok 3,15 g /10 mmol/ fendilinu ve 30 ml 96* /obj . */ ethanolu. Směs se během 4 hodin ochladí na teplotu místnosti a nechá se stát přes noc při 4 °C. Vyloučená krystalická látka se odfiltruje a usuší. Získá se 11,2 g komplexu fendilinhydrochloridu s beta-cyklodextrinem s obsahem fendilinhydrochloridu 20,5 * hmotn.

Příklad 9

5,0 g komplexu fendilinu s beta-cyklodextrinem, vyrobeného podle příkladu 2 /obsah fendilinuj 10,7 % hmot./ se rozpustí ve směsi sestávající ze 35 ml vody a 2 ml 1N kyseliny chlorovodíkové při 37 °C. Roztok se nechá stát 24 hodin a vyloučená krystalická látka se odfiltruje. Získají se 2,0 g komplexu fendilinu s beta-cyklodextrinem s obsahem 21,2 % hmotn. fendilinhydrochloridu.

Příklad 10

Důkaz komplexní struktury produktu vyrobeného podle příkladu 1 pomocí difrakce rentgenového záření i

Charakteristická reflexní maxima /píky/ se objevují u výrazně rozdílných hodnot úhlů 2 G° na rentgenovém difraktogramu a tato skutečnost poukazuje na rozdílnou krystalickou strukturu. Vzhledem k tomu, že molekula uzavřená v komplexu je tekutá, potvrzuje rozdílná krystalická struktura tvorbu komplexu.

Zkoušení produktu vyrobeného podle příkladu 1 termoanalytiokými metodami! .

Jfermoanalytické zkoušky ukazují podstatné rozdíly mezi komplexem fendilinu a beta-cyklodextrinu a fyzikální směsi fendilinu a beta-cyklodextrinu. Odpařování fendilinu popřípadě jeho rozklad počíná při 150 °C a až do 250 °C lze pozorovat 98* změnu hmoty. Cyklodextrin se rozkládá počínaje teplotou 250 °C a beta-cyklodextrin taje při 300 °C za rozkladu.

Fyzikální směs ztrácí při 100 °C vodu obsaženou v cyklodextrinu a při teplotách mezi 150 až 250 °C obsažený fendilin.

Účinná látka sé uvolňuje z komplexu pouze současně s rozkladem cyklodextrinu, tedy při 270 až 300 °C. Z termoanalytických rozborů vyplývá, že fendilin tvoří s beta-cyklodextrinem komplex v molárním poměru 1:2. Při přebytku fendilinu se přebytek fendilinu chová jako ve fyzikální směsi tedy rozklad počíná již při 150 až 250 °C.

Příklad 11

Zkouška rozpustnosti komplexu fendilinhydrochloridu s beta-cyklodextrinem, vyrobeného podle příkladu 7:

V 10 ml vody se při 37 °C rozpustí komplex fendilinhydrochloridu s beta-cyklodextrinem v množství, které odpovídá 200 mg účinné látky fendilinu a roztok se míchá magnetickým raíohadlem s počtem otáček 150/min.

Obsah účinné látky ve vzorku se stanoví spektrofotometrickou metodou.

Výsledky zkoušení rychlosti rozpouštění jsou shrnuty v následující tabulce:

doba minuty komplex fendilinu s beta-cyklodextrinem koncentrace fendilinu mg/ml

1	13,3
5	12,7
15	12,9
30	12,8
60	13,3
120	14,6

ZjišĚování složení komplexu fendilinu s beta-cyklodextrinem, vyrobeného podle příkladu 7:

,0,22 g /0,6 mmol/ fendilinhydrochloridu se míchá 3 hodiny magnetickým míchadlem ve 3 ml vody popřípadě v roztocích beta-cyklodextrinu různé koncentrace. Koncentrace rozpuštěného fendilinhydrochloridu se určuje spektrofotometricky a vyjadřuje se v ekvivalentech fendilinu. Výsledky zkoušení jsou shrnuty v následující tabulce:

koncentrace koncentrace beta-cyklodextrin mmol beta-cyklodextrinu fendilinu fendilin mmol

mg/ml	mmol/1	mg/ml	mmol/1
15	13,2	4,39	13,9	0,95
20	17,6	5/95	18,5	0,95
25	22,0	6,94	22,0	1,00
30	26,4	7,51	23,8	1,10

Hodnota beta-cyklodextrinu v molech /fendilin v molárních kvocientech v posledním sloupci tabulky ukazuje jednoznačně, že fendilinhydrochlorid tvoří s beta-cyklodextrinem komplex prakticky v molárnim poměru 1:1.

Příklad 12

Výroba preparátu tabletováním komplexu fendilinu s beta-cyklodextrinem, vyrobeným podle příkladu 3:

komplex fendilinu s beta-cyklodextrinem 398 g stearan hořečnatý 5 g koloidní kyselina křemičitá 7 g mikrokrystalická celulóza /Avicel PH 102/ 90 g

Shora uvedené složky se smísí, homogenizují a ze směsi prášku se vylisují tablety s průměrnou hmotností 500 mg a průměrem 13 mm.

Tablety obsahují průměrně 45 mg fendilinu, což odpovídá 50 mg fendilinhydrochloridu.

Tato tableta obsahuje tedy v případě tablety, obsahující 50 mg fendilinhydrochloridu ekvivalentní množství účinné látky.

Příklad 13

Výroba sirupu z komplexu fendilinu s beta-cyklodextrlnem vyrobeného podle příkladu 3i komplex fendilinu s beta-cyklodextrlnem 5 g methyl-p-oxybenzoan 0,1 g aromatická látka 0,5 g sodná sůl karboxymethylcelulozy 0,9 g mikrokryštalická celulóza /Avicel ŘC/ 1,1 g sorbit 35,0 g destilovaná voda ad 100 ml

Sodná sůl karboxymethylcelulozy se rozpustí v přibližně polovině vody, mikrokryštalická celulóza se suspenduje v roztoku a po nabotnání suspenze se přimíchá komplex fendilinu s beta-cyklodextrinem. Methyl-p-oxybenzoan, aromatická látka a sorbit se rozpustí ve zbývajícím množství vody a takto získaný roztok se přidá ke shora uvedené suspenzi. Objem suspenze se doplní destilovanou vodou do 100 ml a suspenze se homogeňizuje.

Claims

1. Způsob výroby uzavřených komplexů N-/l-fenylethyl/-3,3.-difenylpropylaminu nebo jeho hydrochloridu s cyklodextrinem, vyznačující se tím, že se báze N-/l-fenylethyl/-3,3-difenylpropylaminu nebo jeho hydrochloridu nechá zreagovat ve vodném a/nebo ethanolickém prostředí za míchání při 4 až 60 °C s 1 až 3 mmoly cyklodextrinu přepočteno na 1 mmol báze nebo hydrochloridu a pro výrobu hydrochloridu se získaný komplex popřípadě zpracuje kyselinou chlorovodíkovou.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije N-/l-fenylethyl/-3,3-difenylpropylamin a cyklodextrin v molárnim poměru 1:3.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije N-/l-fenylethyl/-3,3-difenylpropylamin a cyklodextrin v molárnim poměru 1:1.

4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použije N-/l-fenylethyl/-3,3-difenylpropylaminohydrochlorid a cyklodextrin v molárnim poměru 1:1.

5. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provede ve vodném prostředí, v přítomnosti 1 až 20 ml vody, počítáno na 1 mmol cyklodextrinu.

6. Způsob podle jednoho z bodů 1 až 4, vyznačující se tím, že se reakce provede ve vodněethanolickém prostředí obsahujícím 5 až 32 objemových % vody.

7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako reakční složky použijí N-/l-fenylethyl/-3,3-difenylpropylamin a cyklodextrin.

8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako reakční složky použijí N-/l-fenylethyl/~3,3-difenylpropylaminhydrochlorid a cyklodextrin.

9. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se tvorba komplexu provede s hydrochloridern N-/ 1-f enylethyl/-3,3-difenylpropylaminu, vzniklým in šitu.

10. způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako cyklodextrin použije alfa-cyklodextrin.

11. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako cyklodextrin použije beta-cyklodextr in. V

12. Způsob podle bodu,1, vyznačující se tím, že se jako cyklodextrin. použije gama-cyklodextrin.