PL244458B1 - Sól memantyny, sposób jej otrzymywania, kompozycja i zastosowanie - Google Patents
Sól memantyny, sposób jej otrzymywania, kompozycja i zastosowanie Download PDFInfo
- Publication number
- PL244458B1 PL244458B1 PL438683A PL43868321A PL244458B1 PL 244458 B1 PL244458 B1 PL 244458B1 PL 438683 A PL438683 A PL 438683A PL 43868321 A PL43868321 A PL 43868321A PL 244458 B1 PL244458 B1 PL 244458B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- memantine
- anthranilate
- salt
- disorder
- disease
- Prior art date
Links
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 119
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 title claims abstract description 107
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 102
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000027448 Attention Deficit and Disruptive Behavior disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000035548 disruptive behavior disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 206010013932 dyslexia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000024196 oppositional defiant disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000001914 Fragile X syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 14
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 8
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 abstract description 3
- LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N memantine hydrochloride Chemical group Cl.C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229960000967 memantine hydrochloride Drugs 0.000 description 28
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 5
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000004467 single crystal X-ray diffraction Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- -1 other amino acids Chemical compound 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 2
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 2
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 2
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIFSDCDETBPLOR-UHFFFAOYSA-N 2-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O.NC1=CC=CC=C1C(O)=O WIFSDCDETBPLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027374 Mental impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001766 X chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000010358 acesulfame potassium Nutrition 0.000 description 1
- 229960004998 acesulfame potassium Drugs 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012926 crystallographic analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000004090 etiopathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-O memantinium(1+) Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2([NH3+])C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 description 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000010082 neurochemical mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N protochatechuic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000982 solution X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
- C07C211/38—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest sól memantyny, przy czym solą jest antranilan memantyny, w szczególności antranilan memantyny o Wzorze I. Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania soli memantyny, kompozycja ją zawierająca, zastosowanie soli jako leku w tym zastosowanie w profilaktyce lub leczeniu stanu lub choroby wybranych z grupy składającej się z choroby Alzheimera, demencji, zaburzeń lękowych, zespołu Aspergera, autyzmu, zaburzenia dwubiegunowego, zaburzenia dezintegracyjnego, depresji, destrukcyjnego zaburzenia zachowania, dysleksji, zespołu łamliwego chromosomu X, trudności w uczeniu się, zaburzeń kompulsywnych, zaburzeń opozycyjno-buntowniczych zespołu Retta, otępienia naczyniowego, otępienia z ciałami Lewy'ego, schizofrenii, zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych, w tym w szczególności choroby Alzheimera.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowa sól memantyny. Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania tej soli memantyny, kompozycja ją zawierająca oraz zastosowanie soli jako leku.
Stan techniki
Choroba Alzheimera to choroba neurodegeneracyjna, będąca najczęstszą postacią demencji. Demencja oznacza zmniejszenie sprawności umysłowej, które wynika ze zmian powstałych w mózgu. Wiąże się ona z utratą pamięci, trudnościami w myśleniu, często zmianami nastroju i zachowania. Cierpią na nią głównie osoby po 65. roku życia, dlatego też objawy choroby Alzheimera często są kojarzone z obniżoną sprawnością umysłową mającą związek z wiekiem1-2. Około jedna osoba na 100 ma chorobę Alzheimera już w wieku 65 lat, a wskaźnik ten podwaja się co pięć lat3. Postępy badań nad przyczynami choroby Alzheimera nie przełożyły się jak dotąd na opracowanie skutecznych terapii, bezpośrednio związanych z etiopatogenezą choroby, a działanie zarejestrowanych leków opiera się na mechanizmach neurochemicznych opisanych wiele lat temu4. Jedną z substancji farmakologicznie czynnych stosowanych w leczeniu tej choroby jest chlorowodorek memantyny, 1-amino-3,5-dimetyloadamantan. Wolna zasada memantyny ma postać oleistej cieczy, krystalizującej pod wpływem przechowywania, jest praktycznie nierozpuszczalna w wodzie. Dlatego też w produktach leczniczych stosuje się jej sól chlorowodorek memantyny formę I, który jest substancją stałą o temperaturze topnienia 258°C, cechującą się dostatecznie dobrą rozpuszczalnością w wodzie (35 mg/ml w 37°C). Zaś Forma II chlorowodorku memantyny ulega stopieniu w temperaturze 341 °C. Na termogramie DSC (ang. differential scanning calorimetry; różnicowa kalorymetria skaningowa) Formy II obecne są trzy endoderm alne piki przy 50°C, 90°C i 341°C, które wskazują odpowiednio na usuwanie pozostałości rozpuszczalnika, wo dy i topienie się próbki. Forma II chlorowodorku memantyny jest monohydratem. Ponieważ materiał rozkłada się podczas topienia, tak że ulega zwęgleniu, nie została podana dokładna temperatura topnienia5. Stosowanie chlorowodorku memantyny Formy I u chorych ze średniozaawansowaną i zaawansowaną postacią choroby Alzheimera prowadzi do stabilizacji lub poprawy parametrów oceny stanu ogólnego, czynności życia codziennego oraz funkcji poznawczych6-7. Lek produkowany jest w postaci tabletki lub proszku do przygotowania zawiesiny czy roztworu doustnego. Chlorowodorek memantyny został opracowany przez firmę Merz i licencjonowany przez wiele innych firm. Bardzo istotnym jest fakt, iż 75% pacjentów chorych na chorobę Alzheimera boryka się z problemem dysfagii8. Dysfagia jest opisywana jako trudności poszczególnych etapów połykania od tworzenia kęsa pokarmowego po jego transport od jamy ustnej do żołądka. Dlatego też podawanie leku w formie tabletki pacjentom z demencją starczą jest utrudnione. W licznych badaniach klinicznych wykazano również wysoką skuteczność memantyny w leczeniu autyzmu, ADHD i innych zaburzeń ze spektrum autyzmu u dzieci (zaburzenia lękowe, zespół Aspergera, autyzm, zaburzenie dwubiegunowe, zaburzenie dezintegracyjne, depresja, destrukcyjne zaburzenia zachowania, dysleksja, zespół łamliwego chromosomu X, trudności w uczeniu się, zaburzenia kompulsywne, zaburzenia opozycyjno-buntownicze, zespół Retta)9. Ponadto, memantyna wykazała pozytywne wyniki leczenia otępienia naczyniowego, otępienia z ciałami Lewy'ego, schizofrenii, depresji i zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych10. Chlorowodorek memantyny posiada nieprzyjemny, gorzki smak, który jest trudny do zamaskowania, szczególnie w roztworach wodnych, dlatego roztwory z niego przygotowane do podania doustnego z niechęcią są przyjmowane przez pacjentów11. Poza tym wykazuje również lekką higroskopijność, a także słabe właściwości zsypujące i tabletkujące12. Dlatego też wciąż poszukuje się lepszych form stałych zawierających memantynę13-14.
Tak jak to ma miejsce u osób starszych, tak i dla dzieci postać leku i jego smak jest niezwykle ważny. W zgłoszeniu patentowym EP 2 583 669 zostały opisane metody maskowania smaku chlorowodorku memantyny w tabletkach rozpadających się w jamie ustnej wciągu 60 s. Gorzki smak mem antyny w kompozycji zamaskowany został przez powlekanie (nierozpuszczalnymi w wodzie powłokami), kompleksowanie (żywicami jonowymiennymi), czy poprzez tworzenie soli (np.: z sacharynianem sodu, acesulfamem potasowym, cyklaminianem sodu), czy też stosowanie środków słodzących lub aromatów. Środek maskujący smak wprowadzony do kompozycji według tego wynalazku to żywica jonowymienna, nierozpuszczalna w wodzie zaróbka, cyklodekstryna, środek słodzący, aromat lub dowolna ich kombinacja15. Analogicznie, w zgłoszeniu EP 2 138 173 zaproponowano poprawianie smaku ciekłych kompozycji memantyny z pomocą substancji pomocniczych, takich jak cyklodekstryny.
Utworzenie nowej soli substancji farmakologicznie czynnej może prowadzić nie tylko do zamaskowania smaku, ale może wpływać również na rozpuszczalność i biodostępność substancji terapeu
PL 244458 Β1 tycznej, ale jednocześnie może wpływać na trwałość substancji w trakcie procesów produkcyjnych/technologicznych, a także na przewidywanie trwałości danej postaci leku w zakładanych warunkach i czasie. Wzrost stabilności leku w postaci soli może być związany ze wzrostem temperatury topnienia soli versus wolna zasada substancji aktywnej lub też z obniżeniem higroskopijności. Dla technologów postaci leku wyzwanie może stanowić trwałość nowej soli, a w szczególności metastabilnych form polimorficznych soli. Jest to bardzo ważny aspekt, gdyż wiele preparatów zawierających memantynę to stałe postaci leku. W niniejszym wynalazku otrzymano stabilną formę polimorficzną antranilanu memantyny dwoma różnymi sposobami. Użyty do otrzymania tej soli kwas antranilowy (kwas 2-aminobenzoesowy), nazywany również witaminą L1, jest aminokwasem powstającym w organizmie człowieka jako produkt rozkładu tryptofanu. Znane są jego trzy formy polimorficzne16. Kwas antranilowy, tak jak inne aminokwasy, wykazuje właściwości amfoteryczne. Jest substancją stałą o delikatnie słodkim smaku, trudno rozpuszczalną w wodzie (3,5 mg/ml w 25°C). Kwas antranilowy nie wykazuje odporności na wysoką temperaturę - ulega rozkładowi do aniliny i dwutlenku węgla powyżej temperatury topnienia (145°C)17. Otrzymany antranilan memantyny charakteryzuje się wysoką termo- i fotostabilnością, nie pochłania wody i ma delikatnie słodki smak, w którym nie jest wyczuwalna goryczka charakterystyczna dla memantyny. Uzyskano i scharakteryzowano dwie formy polimorficzne antranilanu memantyny, wykryto również Formę III. Próba smaku wykonana została na 10 ochotnikach. Ochotnikom podano 4 mg antranilanu memantyny (Formy I) aby określić skuteczność maskowania smaku. Gorycz memantyny nie była zauważalna podczas degustacji, co pokazało, że utworzenie nowej soli memantyny skutecznie zamaskowało jej smak. Otrzymano również metasabilną formę II antranilanu memantyny, również dwoma metodami. Po spożyciu Formy II gorycz memantyny również nie była wyczuwalna.
Co istotne, nieskuteczne okazało się łączenie memantyny ze znanymi słodzikami, np. aspartamem, czy też waniliną lub kwasem wanilinowym.
Przedmiotem wynalazku jest więc sól memantyny, przy czym solą jest antranilan memantyny, w szczególności o wzorze I:
(Wzór I)
Korzystnie, antranilan memantynyjest w postaci polimorficznej Formy I, o temperaturze topnienia ok. 275°C.
Charakterystykę poszczególnych uzyskanych według wynalazku form polimorficznych antranilanu memantyny przedstawiono w niniejszym opisie. Forma I jest postacią stabilną, o temperaturze topnienia ok. 275°C. Alternatywnie, identyfikację form polimorficznych można przeprowadzać na przykład przy użyciu metody dyfrakcji rentgenowskiej na monokryształach (SCXRD). W tej metodzie, parametry komórki elementarnej dla Formy I są następujące: a = 6.6733(1) A, b = 15.9365(2) A, c = 16.8540(2) A, α = β = γ = 90°. Objętość = 1792.41(4) A3. Alternatywnie, stosować można metodę dyfrakcji proszkowej (PXRD), przy czym położenie 3 pierwszych refleksów (wartości kąta 20) na dyfraktogramach PXRD jest następujące:
Forma I: 7,595; 10,445; 10,979
Forma II: 6,198; 7,088; 8,750
Forma (III): 5,724; 13,478; 18,481 (refleksy widocznie różne od refleksów formy I).
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania soli memantyny, przy czym solą jest antranilan memantyny, a sposób obejmuje etapy:
a) rozpuszczania wolnej zasady memantyny i kwasu antranilowego w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie metanolu;
b) ogrzewania roztworu otrzymanego w etapie a);
c) odparowywania rozpuszczalnika z roztworu po etapie b), korzystnie w temperaturze pokojowej i/albo pod zmniejszonym ciśnieniem;
d) rekrystalizacji z wody lub rozpuszczalnika organicznego, korzystnie takiego rozpuszczalnika organicznego jak stosowany w etapie a), korzystnie metanolu.
W korzystnym przykładzie wykonania sposobu, w etapie a) stosowane są równomolowe ilości memantyny i kwasu antranilowego.
W korzystnym przykładzie wykonania sposobu, etap d) obejmuje rekrystalizację z metanolu.
W korzystnym przykładzie wykonania sposobu, po etapie d) następuje etap e) pozostawienia substancji z etapu d) do przekształcenia się jej w stabilną postać polimorficzną.
W innym korzystnym przykładzie wykonania sposobu, etap d) obejmuje rekrystalizację z wody.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest kompozycja zawierająca antranilan memantyny według wynalazku z przynajmniej jedną substancją pomocniczą.
Kompozycją może być kompozycja farmaceutyczna, w tym w szczególności kompozycja przeznaczona do podawania doustnego.
Korzystnie, kompozycja nie zawiera żadnych dodatkowych składników aromatyzujących lub słodzących lub maskujących smak.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest antranilan memantyny do zastosowania jako lek.
Jak wskazano powyżej, memantyna jest znaną substancją czynną, o udowodnionej skuteczności, między innymi w leczeniu choroby Alzheimera. Substancja ta jest podawana pacjentom w postaci soli, która ulega dysocjacji w organizmie. Działanie biologiczne wywierane jest przez kation memantyny, analogicznie jak w przypadku znanej postaci chlorowodorku.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest antranilan memantyny do zastosowania w profilaktyce lub leczeniu stanu lub choroby wybranych z grupy składającej się z choroby Alzheimera, demencji, zaburzeń lękowych, zespołu Aspergera, autyzmu, zaburzenia dwubiegunowego, zaburzenia dezintegracyjnego, depresji, destrukcyjnego zaburzenia zachowania, dysleksji, zespołu łamliwego chromosomu X, trudności w uczeniu się, zaburzeń kompulsywnych, zaburzeń opozycyjno-buntowniczych, zespołu Retta, otępienia naczyniowego, otępienia z ciałami Lewy'ego, schizofrenii, zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych.
W korzystnym przykładzie wykonania, chorobą lub stanem jest choroba Alzheimera.
Na podstawie znanych, skutecznych schematów dawkowania chlorowodorku memantyny w terapii choroby Alzheimera o umiarkowanym i ciężkim nasileniu18, można określić korzystne schematy podawania antranilanu memantyny. Schemat podawania można zrealizować za pomocą różnych postaci leku, w szczególności tabletek, kapsułek, roztworów, zawiesin i emulsji. Konkretny schemat podawania i dawkowanie będą zależne od płci, wieku, stanu zdrowia osobnika, innych przyjmowanych leków itp. Dobranie odpowiedniego schematu podawania mieści się w zakresie umiejętności specjalisty w dziedzinie. Antranilan memantyny według wynalazku może być stosowany w sposób analogiczny do znanych postaci chlorowodorku memantyny. Ekwiwalentem 1 mg chlorowodorku memantyny jest 1,5 mg antranilanu memantyny. Przykładowy schemat podawania może obejmować podawanie doustne antranilanu memantyny, korzystnie raz na dobę, korzystnie ze stopniowym zwiększaniem dawki. Przykładowo, można podawać dawkę antranilanu memantyny raz na dobę przez 7 dni, następnie zwiększenia dawki (+100%) i podawanie raz na dobę przez kolejnych 7 dni, następnie zwiększenie dawki (+50%) i podawanie raz na dobę przez kolejnych 7 dni, z podawaniem z początkiem czwartego tygodnia dawki podtrzymującej (+50%) raz na dobę.
Przykładowy schemat podawania antranilanu memantyny z użyciem tabletek
W poniższym schemacie korzystne jest użycie tabletek zawierających po 15 mg i 30 mg antranilanu memantyny. Przykładowo, tabletki mogą zawierać następujące substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, krospowidon, stearynian magnezu, krzemionka koloidalna, dwutlenek tytanu, hypromeloza, polisorbat 80, makrogol 400.
• 1. tydzień (dzień 1-7): podanie doustne 7,5 mg antranilanu memantyny (ekwiwalent 5 mg chlorowodorku memantyny) raz na dobę w postaci połowy tabletki o mocy 15 mg.
• 2. tydzień (dzień 8-14): podanie doustne 15 mg antranilanu memantyny (ekwiwalent 10 mg chlorowodorku memantyny) raz na dobę w postaci jednej tabletki o mocy 15 mg.
• 3. tydzień (dzień 15-21): podanie doustne 22,5 mg antranilanu memantyny (ekwiwalent mg chlorowodorku memantyny) raz na dobę w postaci jednej i pół tabletki o mocy 15 mg.
• Począwszy od 4. tygodnia i dawka podtrzymująca: podanie doustne 30 mg antranilanu memantyny (ekwiwalent 20 mg chlorowodorku memantyny) raz na dobę w postaci dwóch tabletek o mocy 15 mg bądź jednej tabletki o mocy 30 mg.
Przykładowy schemat podawania antranilanu memantyny z użyciem roztworu doustnego
W poniższym przykładzie korzystne jest użycie roztworu doustnego zawierającego antranilan memantyny w stężeniu 7,5 mg/ml. Przykładowo, roztwór może zawierać następujące substancje pomocnicze: woda oczyszczona, potasu sorbinian.
• 1. tydzień (dzień 1-7): podanie doustne 7,5 mg antranilanu memantyny (ekwiwalent 5 mg chlorowodorku memantyny) raz na dobę w postaci 1 ml roztworu antranilanu memantyny o stężeniu 7,5 mg/ml.
• 2. tydzień (dzień 8-14): podanie doustne 15 mg antranilanu memantyny ml (ekwiwalent mg chlorowodorku memantyny) raz na dobę w postaci 2 ml roztworu antranilanu memantyny o stężeniu 7,5 mg.
• 3. tydzień (dzień 15-21): podanie doustne 22,5 mg antranilanu memantyny (ekwiwalent mg chlorowodorku memantyny) raz na dobę w postaci 3 ml roztworu antranilanu memantyny o stężeniu 7,5 mg/ml.
• Począwszy od 4. tygodnia i dawka podtrzymująca: podanie doustne 30 mg antranilanu memantyny (ekwiwalent 20 mg chlorowodorku memantyny) raz na dobę w postaci 4 ml roztworu antranilanu memantyny o stężeniu 7,5 mg/ml.
Antranilan memantyny może być więc stosowany w kompozycji, w tym kompozycji farmaceutycznej, w szczególności do podawania doustnego. Substancją pomocniczą lub substancjami pomocniczymi mogą być dowolne składniki dopuszczalne farmaceutycznie. W całym niniejszym opisie, termin „dopuszczalny farmaceutycznie” odnosi się do substancji, związków, mieszanin, roztworów, preparatów i in., które ogólnie nie są toksyczne lub nie powodują uszkodzenia u osobnika, któremu są podawane. W szczególności, dopuszczalne farmaceutycznie zaróbki, nośniki, lub inne składniki dodatkowe lub pomocnicze oznaczają te, które można rozsądnie podawać osobnikowi, np. będącemu ssakiem, w szczególności człowiekiem, z zapewnieniem skutecznej dawki zastosowanego składnika aktywnego.
Antranilan memantyny może więc być podawany w kompozycji, np. w preparacie farmaceutycznym, przykładowo w kombinacji z jedną lub więcej dopuszczalnych farmaceutycznie nośników i/lub zaróbek, w szczególności w formulacji odpowiedniej do stosowania doustnego. Takie formulacje obejmują, na przykład i nie wyłącznie, tabletki, pastylki, pastylki do ssania, wodne lub olejowe zawiesiny, dyspergowalne proszki lub granulki, emulsje, twarde lub miękkie kapsułki lub syropy. Szczególnie korzystną postacią jest tabletka. Inną korzystną postacią jest roztwór, w szczególności roztwór wodny.
Kompozycje przeznaczone do stosowania doustnego można wytwarzać dowolnym, znanym w dziedzinie sposobem wytwarzania kompozycji farmaceutycznych i mogą one zawierać jeden lub więcej środków, takich jak środki barwiące i środki konserwujące. Kompozycje zwykle zawierają składnik czynny w domieszce z fizjologicznie dopuszczalnymi zaróbkami, które są odpowiednie do wytwarzania danej postaci dawkowania, np. tabletek. Takie zaróbki obejmują na przykład obojętne rozcieńczalniki (np. węglan wapnia, węglan sodu, laktozę, fosforan wapnia lub fosforan sodu), środki granulujące i rozsadzające (np. skrobia kukurydziana lub kwas alginowy), środki wiążące (np. skrobię, żelatynę lub gumę arabską) i środki smarujące (np. stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk). Tabletki i inne postacie dawkowania mogą być niepowlekane lub mogą być powlekane znanymi technikami, na przykład w celu opóźnienia rozpadu i wchłaniania w przewodzie pokarmowym, a tym samym zapewnienia przedłużonego działania przez dłuższy czas. Na przykład, można zastosować materiał opóźniający, taki jak hypromeloza lub poliwinylopirolidon.
Stanowiąca przedmiot niniejszego wynalazku nowa sól memantyny nie ma przykrego, gorzkiego smaku, znanego dla wcześniej znanych preparatów. Dlatego też, antranilan memantyny może być korzystnie podawany w kompozycji, bez dodatku substancji aromatyzujących lub słodzących lub maskujących smak.
Kompozycje farmaceutyczne można formułować jako formulacje o przedłużonym uwalnianiu (tj. formulacja, taka jak kapsułka lub tabletka, która powoduje powolne uwalnianie składnika czynnego po podaniu). Takie formulacje można zasadniczo wytwarzać przy użyciu dobrze znanej technologii i podawać na przykład przez stosowanie doustne lub przez wprowadzanie w pożądanym miejscu docelowym. Nośniki do stosowania w takich formulacjach są biokompatybilne i mogą również ulegać biodegradacji; korzystnie formulacja zapewnia względnie stały poziom uwalniania substancji czynnej. Ilość substancji czynnej zawartej w formulacji o przedłużonym uwalnianiu zależy na przykład od miejsca wprowadzenia czy implantacji, szybkości i oczekiwanego czasu uwalniania oraz charakteru choroby/stanu, który jest leczony.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca antranilan memantyny do zastosowania według wynalazku, może mieć postać np. zestawu zawierającego pojemnik z kompozycją i/lub np. jednostkowe postacie dawkowania, a także etykietę i instrukcje stosowania.
O ile nie określono inaczej, wszystkie stosowane tu terminy techniczne i naukowe mają takie samo znaczenie, jak powszechnie rozumiane przez znawcę w dziedzinie, do której należy ten wynalazek. Sposoby i materiały są tu opisane do zastosowania w niniejszym wynalazku; można również stosować inne, odpowiednie metody i materiały znane w dziedzinie. Materiały, metody i przykłady są jedynie ilustracyjne i nie mają na celu ograniczania. Wszystkie publikacje, zgłoszenia patentowe, patenty, sekwencje, wpisy do baz danych i inne wspomniane tu odnośniki są włączone w całości przez odniesienie.
Krótki opis figur
Fig. 1 przedstawia dyfraktogramy proszkowe dla Formy I (calc 1a 1b) Formy II (1c) oraz mieszaniny Formy I i Formy III (metastabilnej) antranilanu memantyny (1d).
Fig. 2 przedstawia DSC Formy II antranilanu memantyny.
Fig. 3 przedstawia DSC Formy I antranilanu memantyny.
Fig. 4 przedstawia budowę molekularną Formy I antranilanu memantyny z badań SXRD.
Fig. 5 przedstawia widmo FT-IR Formy I antranilanu memantyny.
Fig. 6 przedstawia widmo FT-IR Formy II antranilanu memantyny.
Fig. 7 przedstawia widma FT-IR: Formy I antranilanu memantyny, kwasu antranilowego i chlorowodorku memantyny.
Fig. 8 przedstawia widma FT-IR: Formy II antranilanu memantyny, kwasu antranilowego i chlorowodorku memantyny.
PRZYKŁADY
Przykład 1
Synteza Formy I antranilanu memantyny - sposób 1.
Wolną zasadę memantyny (0,001 mol, 179 mg) oraz kwas antranilowy (0,001 mol, 137 mg) rozpuszczono w 30 ml metanolu. Roztwór ogrzewano, utrzymując w łagodnym wrzeniu przez 5 minut. Po odparowaniu rozpuszczalnika w temperaturze pokojowej i rekrystalizacji z metanolu otrzymano żółtopomarańczowe kryształy o kształcie bloków.
Przykład 2
Synteza Formy I antranilanu memantyny - sposób 2.
Wolną zasadę memantyny (0,01 mol, 1,79 g) rozpuszczono w 120 ml metanolu, do roztworu dodano kwas antranilowy (0,01 mol, 1,37 g). Roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano krystaliczną substancję, którą rekrystalizowano z metanolu. Uzyskany produkt miał postać żółto-pomarańczowych bloków.
1 Przykład 3
Synteza Formy II antranilanu memantyny - sposób 1.
Wolną zasadę memantyny (0,001 mol, 179 mg) oraz kwas antranilowy (0,001 mol, 137 mg) rozpuszczono w 30 ml metanolu. Roztwór ogrzewano, utrzymując w łagodnym wrzeniu przez 5 minut. Po odparowaniu rozpuszczalnika w temperaturze pokojowej otrzymano krystaliczną substancję, którą poddano rekrystalizacji z 30 ml wody. Uzyskany produkt miał postać pomarańczowych igieł.
Przykład 4
Synteza Formy II antranilanu memantyny - sposób 2.
Wolną zasadę memantyny (0,01 mol, 1,79 g) rozpuszczono w 120 ml metanolu, do roztworu dodano kwas antranilowy (0,01 mol, 1,37 g). Roztwór ogrzewano pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano krystaliczną substancję, którą poddano rekrystalizacji z 120 ml wody. Produkt reakcji miał postać pomarańczowych igieł.
Przykład 5
Analiza soli otrzymanych wg poprzedzających Przykładów
Badania metodą dyfrakcji proszkowej (PXRD) wykonano na dyfraktometrze Bruker Advance D8 w zakresie 5-40° kątów 2Θ z użyciem promieniowania CuKa o długości fali 1,54060 A. Badanie wykonano dla Formy I (otrzymanej w Przykładzie 2) i Formy II (otrzymanej w Przykładzie 4). Położenie refleksów dla Formy I i Formy II jest wyraźnie inne (Fig. 1). Po 28 dniach wykonano dyfraktogram dla suchej próbki zawierającej Formę II i stwierdzono, że zawiera najprawdopodobniej Formę III oraz Formę I w przewadze. Wskazuje to na niestabilność Formy II.
Badanie metodą skaningowej kalorymetrii różnicowej (DSC) wykonane zostało przy użyciu aparatu TA Instruments Q200DSC. 10,3300 mg próbki poddano grzaniu z szybkością 10°/min, w zakresie temperatur -20 - 300°C. Na termogramie DSC Formy II (Fig. 2) widoczne są trzy piki endotermiczne 99,76°C, 134,73°C i 222,03°C. Dwa pierwsze związane są z możliwymi przejściami fazowymi lub ewentualną obecnością Formy I (pik przy temperaturze około 90°C jest obecny na termogramie dla Formy I). Forma II jest najprawdopodobniej formą metastabilną/hydratem. W warunkach normalnych, wilgotna Forma II samoczynnie w bardzo krótkim czasie przechodzi w bardziej stabilną Formę I. Proces ten jest prawdopodobnie zależny od wilgotności i temperatury. Jest to bardzo korzystne przejście, ponieważ w prosty sposób można uzyskać stabilną Formę I krystalizując ją z wody (bez użycia metanolu), z otrzymaniem Formy II, która następnie ulegnie przekształceniu do Formy I. Forma I jest formą stabilną i charakteryzuje się temperaturą topnienia około 275°C. Na termogramie DSC Formy I (Fig. 3) widać dwa piki endotermiczne związane najprawdopodobniej z przejściami fazowymi w temperaturze 90 oraz 177,61 °C. Od temperatury 210°C zaczyna się najprawdopodobniej powolna przemiana powiązana z topnieniem i rozkładem próbki powyżej 280°C.
Struktura stabilnej Formy I antranilanu memantyny została scharakteryzowana przy użyciu metody dyfrakcji rentgenowskiej na monokryształach (SCXRD). Pomiar wykonano na dyfraktometrze Gemini A Ultra firmy Rigaku Oxford Diffraction przy użyciu promieniowania CuKa (I = 1.54184 A) w temperaturze pokojowej. Forma I krystalizuje w układzie rombowym w symetrii grupy przestrzennej P2 i2i2i. Parametry komórki elementarnej: a/ A 6.67330(10), b/ A 15.9365(2), c/ A 16.8540(2). Finalne współczynniki rozbieżności R1 i R2 dla wszystkich refleksów wyniosły odpowiednio 3,76% i 10,01%. W krysztale zidentyfikowano nieporządek pozycyjny dla anionu, który wymodelowano dla dwóch pozycji przestrzennych z obsadzeniem 0.754(7) i 0.246(7). Na Fig. 4 przedstawiono strukturę molekularną soli z pokazaniem elipsoid drgań termicznych na poziomie prawdopodobieństwa 50% dla głównego położenia anionu antranilanowego (położenie z mniejszym obsadzeniem pokazano jako sfery o arbitralnie przyjętym promieniu). Wysymulowany dyfraktogram proszkowy w pełni zgodził się z dyfraktogramem dla objętościowej próbki wykonanym metodą PXRD (Fig. 1a i b).
Widma FT-IR zostały zarejestrowane za pomocą spektrometru Perkin Elmer Spectrum 1000 z wykorzystaniem techniki tabletki z KBr. Zakres liczb falowych wynosił 4000-400 cm-1, rozdzielczość 1 cm-1, liczba skanów 50. Na widmie Formy I antranilanu memantyny widoczne są pasma przy następujących liczbach falowych: 3476, 3350, 3310, 2945, 2910, 2863, 2159, 1616, 1578, 1511, 1453, 1372, 1256, 1158, 862, 749 i 664 cm-1. Pasma przy 1616 i 1372 cm-1 pochodzą od drgań rozciągających zjonizowanej grupy karboksylowej (-COO-) powstałej w wyniku utworzenia soli. Na widmie mieszaniny Form I i II antranilanu memantyny widoczne są pasma przy następujących liczbach falowych: 3474, 3358, 3321,2947, 2916, 2845, 2129, 1610, 1513, 1453, 1361, 1256, 1155, 861,750 i 662 cm-1. Pasma przy 1610 i 1361 crrr1 pochodzą od drgań rozciągających grupy -COO-.
Przykład 6
Test smaku ochotnikom podano 4 mg antranilanu memantyny, (przedmiotem próby była Forma I krystalizowana z metanolu i Forma II krystalizowana z wody), aby określić skuteczność maskowania smaku. Według ochotników, gorycz memantyny nie była zauważalna podczas degustacji (zarówno dla Formy I jak i dla Formy II), co pokazało, że utworzenie nowej soli memantyny skutecznie zamaskowało jej smak.
Przykład 7
Zastosowanie kompozycji antranilanu memantyny w postaci tabletki w leczeniu choroby Alzheimera
W poniższym schemacie korzystne jest użycie tabletek zawierających po 15 mg i 30 mg antranilanu memantyny. Tabletki mogą zawierać następujące substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokrystaliczna, krospowidon, stearynian magnezu, krzemionka koloidalna, dwutlenek tytanu, hypromeloza, polisorbat 80, makrogol 400.
• 1. tydzień (dzień 1-7): podanie doustne 7,5 mg antranilanu memantyny (ekwiwalent 5 mg chlorowodorku memantyny) raz na dobę w postaci połowy tabletki o mocy 15 mg.
• 2. tydzień (dzień 8-14): podanie doustne 15 mg antranilanu memantyny (ekwiwalent 10 mg chlorowodorku memantyny) raz na dobę w postaci jednej tabletki o mocy 15 mg.
• 3. tydzień (dzień 15-21): podanie doustne 22,5 mg antranilanu memantyny (ekwiwalent mg chlorowodorku memantyny) raz na dobę w postaci jednej i pół tabletki o mocy 15 mg.
• Począwszy od 4. tygodnia i dawka podtrzymująca: podanie doustne 30 mg antranilanu memantyny (ekwiwalent 20 mg chlorowodorku memantyny) raz na dobę w postaci dwóch tabletek o mocy 15 mg bądź jednej tabletki o mocy 30 mg.
Przykład 8
Zastosowanie kompozycji antranilanu memantyny w postaci roztworu doustnego w leczeniu choroby Alzheimera.
Schemat podawania antranilanu memantyny z użyciem roztworu doustnego
W poniższym przykładzie korzystne jest użycie roztworu doustnego zawierającego antranilan memantyny w stężeniu 7,5 mg/ml. Przykładowo, roztwór zawiera następujące substancje pomocnicze: woda oczyszczona, potasu sorbinian.
• 1. tydzień (dzień 1-7): podanie doustne 7,5 mg antranilanu memantyny (ekwiwalent 5 mg chlorowodorku memantyny) raz na dobę w postaci 1 ml roztworu antranilanu memantyny o stężeniu 7,5 mg/ml.
• 2. tydzień (dzień 8-14): podanie doustne 15 mg antranilanu memantyny ml (ekwiwalent mg chlorowodorku memantyny) raz na dobę w postaci 2 ml roztworu antranilanu mema ntyny o stężeniu 7,5 mg.
• 3. tydzień (dzień 15-21): podanie doustne 22,5 mg antranilanu memantyny (ekwiwalent mg chlorowodorku memantyny) raz na dobę w postaci 3 ml roztworu antranilanu memantyny o stężeniu 7,5 mg/ml.
• Począwszy od 4. tygodnia i dawka podtrzymująca: podanie doustne 30 mg antranilanu memantyny (ekwiwalent 20 mg chlorowodorku memantyny) raz na dobę w postaci 4 ml roztworu antranilanu memantyny o stężeniu 7,5 mg/ml.
Literatura:
1. Wolfe, M.S., Alzheimer’s disease II, Topics in Medicinal Chemistry, Springer International Publishing, Cham, 2016, 1-26.
2. Alzheimer’s Association, Alzheimer’s disease facts and figures, Alzheimers Dementia 2020, 16.3, 391-460.
3. Reitz, C., Brayne, C., & Mayeux, R. Epidemiology of Alzheimer Disease. Nat Rev. Neurol. 2011,7.3, 137.
4. Mendiola-Precoma, J., Bemmen, L.C., Padilla, K., Garcia-Alcocer, G. Therapies for Prevention and Treatment of Alzheimer’s Disease. BioMed Res. Int. 2016, 1-17.
5. Merli, V., Daverio, P., Kovacsne-Mezei, A., Aronhime J., Polymorphs of memantine hydrochloride. U.S. Patent No. 7,462,743 Washington, DC: U.S. Patent and Trademark Office. 2008.
6. McShane, R., Westby, M. J., Roberts, E., Minakaran, N., Schneider, L, Farrimond, L. E., Debarros, J., Memantine for dementia. Cochrane Database Syst. Rev. 2019, 3, CD003154.
7. Kishi, T., Matsunaga, S., Oya, K., Nomura, I., Ikuta, T., & Iwata, N. Memantine for Alzheimer’s Disease: An Updated Systematic Review and Meta-analysis. J. Alzheimers Dis. 2017, 60, 401-425.
8. Seęil, Y., Arici, §., Incesu, T. K., Gurgor, N., Beckmann, Y., & Ertekin, C. Dysphagia in Alzheimer’s disease. Neurophysiol. Clin./Clin. Neurohysiol.2016, 46.3, 171-178.
9. US 2006/0079582 A1. Jonas et al. Pub. Date: Apr. 13, 2006. Memantine for the treatment of childhood behavioral disorders.
10. Alam, S., Lingenfelter, K. S., Bender, Aaron M., Lindsley, C.W., Classics in Chemical Neuroscience: Memantine, ACS Chem. Neurosci. 2017, 8.9, 1823-1829.
11. Ruiz, F., et al., Sex differences in medicine acceptability: A new factor to be considered in medicine formulation. Pharmaceutics 2019, 11, 368-380.
12. Gulbag S, Yilmaz Usta D, Gultekin HE, Oktay AN, Demirtaę O, Karakuęuk A, ęelebi N. New perspective to develop memantine orally disintegrating tablet formulations: SeDeM expert system. Pharm Dev Technol. 2018, 23.5, 512-519.
13. Mittapelly, N., Rachumallu, R., Pandey, G., Sharma, S., Arya, A., Bhatta, R. S., Mishra, P. R. Investigation of salt formation between memantine and pamoic acid: Its exploitation in nanocrystalline form as long acting injection. Eur. J. Pharm. Biopharm. 2016, 101, 62-71.
PL 244458 Β1
14. Bhardwaj, V., Shaiwale, M., Lakhani, B. & Ballabh, A. Aseries of memantine based salts with various aromatic and aliphatic carboxylic acids: Crystallographic analysis, Hirshfeld surfaces and dissolution study. J. Mol. Struct. 2020, 1206, 127672-127685.
15. EP 2 583 669 A1 Pilgaonkar, Pratibha S. et al. Pub. Datę: Apr. 24, 2013 Taste-masked orally disintegrating tablets of memantine hydrochloride.
16. Ojala W.H., Etter M.C., Polymorphism in anthranilic acid: a reexamination of the phase transitions, JACS 1992, 114.26, 10288-10293.
17. Wiklund P., Bergman J., The chemistry of anthranilic acid, Current Organie Synthesis 2006, 3.3, 379-402.
18. Charakterystyka Produktu Leczniczego Ebixa: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ebixa-epar-product-information en.pdf, dostęp 27.07.21.
Claims (12)
1. Sól memantyny, znamienna tym, że solą jest antranilan memantyny, w szczególności o wzorze I:
(Wzór I)
2. Sól memantyny według zastrz. 1, znamienna tym, że antranilan memantyny jest w postaci polimorficznej Formy I, o temperaturze topnienia ok. 275°C.
3. Sposób wytwarzania soli memantyny, znamienny tym, że solą jest antranilan memantyny, a sposób obejmuje etapy:
a) rozpuszczania wolnej zasady memantyny i kwasu antranilowego w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie metanolu;
b) ogrzewania roztworu otrzymanego w etapie a);
c) odparowywania rozpuszczalnika z roztworu po etapie b), korzystnie w temperaturze pokojowej i/albo pod zmniejszonym ciśnieniem;
d) rekrystalizacji z wody lub rozpuszczalnika organicznego, korzystnie takiego rozpuszczalnika organicznego jak stosowany w etapie a), korzystnie metanolu.
4. Sposób wytwarzania soli memantyny według zastrz. 3, znamienny tym, że w etapie a) stosowane są równomolowe ilości memantyny i kwasu antranilowego.
5. Sposób wytwarzania soli memantyny według zastrz. 3 lub 4, znamienny tym, że etap d) obejmuje rekrystalizację z metanolu.
6. Sposób wytwarzania soli memantyny według zastrz. 5, znamienny tym, że po etapie d) następuje etap e) pozostawienia substancji z etapu d) do przekształcenia się jej w stabilną postać polimorficzną.
7. Sposób wytwarzania soli memantyny według zastrz. 3 lub 4, znamienny tym, że etap d) obejmuje rekrystalizację z wody.
8. Kompozycja zawierająca antranilan memantyny jak określony w dowolnym z zastrz. 1 lub 2 i przynajmniej jedną substancję pomocniczą.
9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że nie zawiera żadnych dodatkowych składników aromatyzujących lub słodzących lub maskujących smak.
10. Antranilan memantyny do zastosowania jako lek.
11. Antranilan memantyny do zastosowania w profilaktyce lub leczeniu stanu lub choroby wybranych z grupy składającej się z choroby Alzheimera, demencji, zaburzeń lękowych, zespołu
PL 244458 Β1
Aspergera, autyzmu, zaburzenia dwubiegunowego, zaburzenia dezintegracyjnego, depresji, destrukcyjnego zaburzenia zachowania, dysleksji, zespołu łamliwego chromosomu X, trudności w uczeniu się, zaburzeń kompulsywnych, zaburzeń opozycyjno-buntowniczych, zespołu Retta, otępienia naczyniowego, otępienia z ciałami Lewy'ego, schizofrenii, zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych.
12. Antranilan memantyny do zastosowania według zastrz. 11, w którym chorobą lub stanem jest choroba Alzheimera.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL438683A PL244458B1 (pl) | 2021-08-04 | 2021-08-04 | Sól memantyny, sposób jej otrzymywania, kompozycja i zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL438683A PL244458B1 (pl) | 2021-08-04 | 2021-08-04 | Sól memantyny, sposób jej otrzymywania, kompozycja i zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL438683A1 PL438683A1 (pl) | 2023-02-06 |
| PL244458B1 true PL244458B1 (pl) | 2024-01-29 |
Family
ID=85174318
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL438683A PL244458B1 (pl) | 2021-08-04 | 2021-08-04 | Sól memantyny, sposób jej otrzymywania, kompozycja i zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL244458B1 (pl) |
-
2021
- 2021-08-04 PL PL438683A patent/PL244458B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL438683A1 (pl) | 2023-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8124603B2 (en) | In vivo studies of crystalline forms of meloxicam | |
| EA016904B1 (ru) | Новый холиновый сокристалл эпалрестата | |
| JP2019503353A (ja) | 非晶質オナプリストン組成物およびそれを作製する方法 | |
| ES2277960T3 (es) | Base libre de la amlodipina. | |
| PT2748146T (pt) | Forma cristalina do sal de sódio de 4-terc-butil-n-[4-cloro- 2-(1-oxi-piridina-4-carbonil)-fenil]-benzenossulfonamida | |
| AU2020389425A1 (en) | Oral pharmaceutical composition comprising carbamate compound and preparation method therefor | |
| ES2252310T3 (es) | Beta-tioaminoacidos. | |
| BR112014001530B1 (pt) | Formas polimórficas do sal de sódio de 4-terc-butiln-[4-cloro-2-(1-óxi-piridina-4-carbonil)- fenil]-benzeno sulfonamida, composição farmacêutica e método de produção da mesma | |
| TWI815820B (zh) | ２－（５－（４－（２－嗎啉乙氧基）苯基）吡啶－２－基）－ｎ－芐乙醯胺之固態形式 | |
| TW202115091A (zh) | 喹啉類似物之結晶型及其鹽類、組合物、及彼等之使用方法 | |
| PL244458B1 (pl) | Sól memantyny, sposób jej otrzymywania, kompozycja i zastosowanie | |
| EP3520795B1 (en) | Composition comprising combination of trh analog with arundic acid, and pharmaceutically acceptable salt of arundic acid | |
| CN115697315B (zh) | 加巴喷丁、酮洛芬和赖氨酸的共晶、药物组合物及其医药用途 | |
| CN111432811B (zh) | 马来酸曲美布汀的多晶型物及其使用方法 | |
| KR102399374B1 (ko) | 알츠하이머병의 치료를 위한 ｎ-[2-(6-플루오로-1ｈ-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 신규한 다형체 형태 | |
| RU2802964C2 (ru) | Твердые формы 2-(5-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)пиридин-2-ил)-n-бензилацетамида | |
| CN111971272A (zh) | 柳氮磺吡啶盐组合物及其使用方法 | |
| ES2794917T3 (es) | Forma cristalina II de clorhidrato de anagrelida monohidratado | |
| JPH02237928A (ja) | 置換ベンズアミドより成る胃の自動運動性増進用薬剤 | |
| JP2024540016A (ja) | 非ステロイド性抗炎症薬、リシンおよびガバペンチンの共結晶、医薬組成物、ならびにその医学的使用 | |
| CN117858869A (zh) | 2-氨基-2-(2-(1-癸基-1h-1,2,3-三唑-4-基)乙基)丙烷-1,3-二醇的新盐以及包含其的药物组合物 | |
| ES2396663A1 (es) | Forma cristalina de pregabalina y co-formadores en el tratamiento del dolor | |
| WO2023173182A1 (pt) | Sal de docusato de vilazodona, processo de obtenção, composição farmacêutica e uso | |
| EA044497B1 (ru) | Новые полиморфные формы тримебутина малеата, способ получения и применения | |
| CN113301957A (zh) | 取代的喹喔啉型桥接哌啶化合物的多晶型形式 |