ES2277960T3 - Base libre de la amlodipina. - Google Patents
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Abstract
Una composición de comprimido farmacéutico que comprende una cantidad eficaz de la base libre de amlodipina y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; en el que la base libre de amlodipina es cualquiera de (i) la forma cristalina II; (II) amorfa; o (iii) una mezcla de la forma cristalina I y la forma II; y el comprimido resultante deja un residuo promedio en el troquel del comprimido de 0, 7 µg.cm-2 por comprimido o menos.
Description
Base libre de la amlodipina.
La presente invención se refiere a la base libre
de la amlodipina, a las composiciones que comprenden la base libre
de amlodipina y al uso de la base libre de amlodipina en
terapia.
El Documento EP 089 167 y el Documento US
4.572.909 correspondiente describen una clase de derivados de
dihidropiridina sustituida que son útiles como bloqueantes del
canal de calcio. Estas patentes indican que uno de los compuestos
más preferidos es la
2-[(2-aminoetoxi)metil]-4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-5-metoxicarbonil-6-metil-1,4-dihidropiridina.
Este compuesto, que se conoce ahora comúnmente como amlodipina,
tiene la siguiente fórmula:
Aunque la amlodipina se enseña como base libre y
como sal de ácido farmacéuticamente aceptable, todos los ejemplos
se muestran en forma de maleato de amlodipina; por ejemplo, los
ejemplos 9, 11, 12, y 22 del Documento EP 089 167. La sal de
maleato se indica como la sal de adición de ácidos más preferida. De
manera sorprendente, no está caracterizada la base libre de
amlodipina. Los ejemplos parecen describir la formación de la base
libre pero sólo en forma de una solución/suspensión (ejemplo 11) o
como un residuo que permanece tras la evaporación del solvente
(ejemplos 12 y 22). Únicamente se describe la sal de maleato de
amlodipina en forma de un precipitado a partir de una solución
(ejemplos 12 y 22).
Posteriormente, el Documento EP 244944 y el
Documento US. 4.879.303 correspondiente se otorgaron dirigidos a la
sal de besilato (o bencensulfonato) de amlodipina. Se indica que la
sal de besilato proporciona algunas ventajas sobre las sales
conocidas que incluyen el maleato de amlodipina. Se compararon
diversas sales de amlodipina respecto de la solubilidad en agua,
estabilidad, no higroscopicidad, y procesabilidad para la formación
de comprimidos. Se incluyó la base libre de amlodipina en el ensayo
de procesabilidad, que implicó medir la cantidad de amlodipina que
permanecía en el troquel del comprimido tras la fabricación de los
comprimidos. Se informa que los comprimidos de la base libre de
amlodipina dejan en el troquel un promedio de 2,02 \mug de
amlodipina/cm^{2} por comprimido. Se informa que los comprimidos
de besilato de amlodipina dejan un promedio de 1,17 \mug de
amlodipina/cm^{2} por comprimido. De esta manera, la composición
de la base libre padece una adherencia excesiva al troquel del
comprimido, y no resultó adecuada para fabricar formas de
dosificación sólidas para la administración peroral. Se describe la
sal de besilato de amlodipina en los ejemplos 1 a 5 de la misma
como fabricada a partir de una base libre de amlodipina en
suspensión, aunque no se describe el procedimiento de cómo se
preparó la base libre.
D. M. McDaid y P. B. Deasy en Int. J. of
Pharmaceutics 133, 71-83 (1996) sugieren el uso de
una base de amlodipina en un compuesto farmacéutico transdérmico
tal como un parche. Se preparó la base libre de amlodipina en estado
sólido en el artículo anterior, se confirmó su estructura mediante
RMN, y se caracterizó por un punto de ebullición de 144ºC y una
solubilidad acuosa de 77,4 mg/l. Se preparó la base sólida de
amlodipina mediante neutralización de una solución de besilato de
amlodipina con hidróxido de sodio. En un primer procedimiento, se
disolvió el besilato en metanol a 20ºC, se añadió hidróxido de
sodio acuoso y se extrajo la base a partir de la mezcla mediante
dietil éter, que se evaporó a continuación. Deberá señalarse que
este procedimiento, tal como se describe, es irreproducible ya que
el dietiléter es miscible con la mezcla de reacción. En un segundo
procedimiento, se trató una solución acuosa del besilato a 50ºC con
una solución de hidróxido de sodio, y se cristalizó la base tras
enfriamiento a 4ºC.
Sería deseable tener una forma de dosificación
oral de amlodipina basada en base libre de amlodipina. Dicha forma
de dosificación debería de manera preferible ser equivalente a las
formas de sal de adición de ácidos de amlodipina, de manera
especial la sal de besilato de amlodipina comercial, y no deberá
padecer de problemas de estabilidad o fabricación significativos.
Además, sería deseable proporcionar un procedimiento dirigido a la
formación de la base libre de amlodipina que pueda permitir el
aislamiento mediante filtración, entre otros.
La presente invención se basa en el estudio de
la base libre de amlodipina y el descubrimiento de diversas
propiedades físicas de la misma. A partir de una realización de
estas propiedades, la presente invención proporciona una forma de
dosificación farmacéutica de la base libre de amlodipina útil, de
manera especial un comprimido, una forma cristalina nueva de la
base libre de amlodipina, una población de particulados de la base
libre de amlodipina que son útiles en la fabricación de un
comprimido, y un procedimiento para formar de manera más económica
la base libre de amlodipina. De acuerdo con esto, un primer aspecto
de la presente invención se refiere a una composición de comprimido
farmacéutico que comprende una cantidad eficaz de la base libre de
amlodipina y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en
el que la base libre de amlodipina está (i) en forma cristalina II;
(ii) amorfa; o (iii) una mezcla de la forma cristalina I y la forma
cristalina II y el comprimido resultante deja un residuo promedio
sobre el troquel del comprimido de 0,7 \mug\cdotcm^{-2} por
comprimido o menos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a la forma cristalina II de la base libre de amlodipina. Esta nueva
forma cristalina de amlodipina es también adecuada para el uso como
agente activo farmacéutico.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a una población de la base libre de amlodipina particulada que
tiene un tamaño medio de partícula de al menos 100 micrómetros. De
manera preferible los particulados son cristales y el tamaño medio
de partícula es de 150 a 350 micrómetros. Dicha población de
particulados es útil en la formación de una composición de
comprimido.
Un aspecto adicional de la invención se refiere
al uso de la base libre de amlodipina en la preparación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de la hipertensión,
angina, o fallo cardíaco congestivo, que comprende administrar una
cantidad eficaz de la base libre de amlodipina a un paciente en
necesidad de la misma. De manera preferible, la base libre de
amlodipina se administra en forma del comprimido anteriormente
mencionado.
Un aspecto más de la presente invención se
refiere a un procedimiento que comprende desproteger una amlodipina
N-protegida con un agente desprotector para formar
una base libre de amlodipina; precipitar dicha base libre de
amlodipina a partir de una solución; y aislar dicha base libre de
amlodipina precipitada en forma de estado sólido. La solución a
partir de la cual precipita la base libre de amlodipina puede ser la
solución que resulta de la etapa de desprotección o una solución
diferente; es decir, en un solvente de extracción.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un procedimiento para purificar la base libre de amlodipina, que
comprende: cristalizar la base libre de amlodipina a partir de un
solvente no acuoso. De manera ventajosa, la cristalización produce
cristales de la base libre de amlodipina que tienen un tamaño medio
de partícula de 150 a 350 micrómetros.
La Fig. 1 muestra un difractograma de rayos x en
polvo de la base libre de amlodipina (Forma I) del ejemplo de
referencia 3.
La Fig. 2 muestra un espectro de IR de la base
libre de amlodipina cristalina (Forma I) del ejemplo 1.
La Fig. 3 muestra una curva DSC de la base libre
de amlodipina cristalina (Forma I) del ejemplo 1.
La Fig. 4 muestra un espectro de IR de la base
libre de amlodipina cristalina (Forma I) del ejemplo 4a.
La Fig. 5 muestra una curva DSC de la base libre
de amlodipina cristalina (Forma I) del ejemplo 4a.
La Fig. 6 muestra un espectro de IR de la base
libre de amlodipina cristalina (Forma II) del ejemplo 5a.
La Fig. 7 muestra una curva DSC de la base libre
de amlodipina cristalina (Forma II) del ejemplo 5a.
La Fig. 8. muestra un difractograma de rayos x
en polvo de la base libre de amlodipina cristalina (forma II) del
ejemplo 5b.
Un comprimido de la base libre de amlodipina de
la presente invención es un comprimido con bajo residuo en el
troquel. Un "bajo residuo en el troquel" tal como se usa en el
presente documento significa que la cantidad promedio de amlodipina
que queda en el troquel de un comprimido no es más de 0,7
\mug\cdotcm^{-2} por comprimido basándose en un troquel plano
redondeado de 20 mm con una fuerza de compresión de 15 kilonewton,
de manera preferible 0,6 \mug\cdotcm^{-2} por comprimido. Se
puede medir la cantidad del residuo de amlodipina mediante el
procedimiento descrito en el Documento EP 244 944. De manera
general, el procedimiento implica el lavado del troquel tras el
paso de 50, 100, 150, 200, 250 y 300 comprimidos, usando metanol y
un baño de ultrasonidos. Se midió la cantidad de amlodipina en las
muestras mediante uv y se representó de manera gráfica la cantidad
total extraída de amlodipina del talador superior e inferior frente
a la cantidad de comprimidos fabricados. Se calculó un valor
promedio del residuo de amlodipina (adherencia) a partir de la
pendiente de la recta de regresión forzando la intercepción con Y
de la recta a través de cero.
El comprimido comprende una cantidad eficaz de
la base libre de amlodipina seleccionada entre (i) la forma
cristalina II, (ii) amorfa, o (iii) una mezcla de la forma
cristalina I y la forma cristalina II y al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable. Un "excipiente", tal como se usa
en el presente documento significa cualquier componente inactivo
farmacéuticamente aceptable de la composición. Como se conoce bien
en la técnica, los excipientes incluyen diluyentes, ligantes,
lubricantes, disgregantes, colorantes, antioxidantes/conservantes,
ajustadores del pH, etc. Los excipientes se seleccionan en función
de los aspectos físicos deseados de la forma final: por ejemplo,
obtener un comprimido con la dureza y desmenuzabilidad deseadas,
siendo rápidamente dispersable y fácilmente tragable, etc. La
velocidad de liberación deseada de la sustancia activa a partir de
la composición tras su ingestión desempeña también un papel en la
elección de los excipientes. Por ejemplo, las preparaciones pueden,
si se desea, diseñarse para proporcionar una lenta dosificación de
la base libre de amlodipina.
Los excipientes adecuados para uso en esta
invención incluyen:
- -
- un diluyente tal como hidrógeno fosfato de calcio, lactosa, manitol, etc.
- -
- Un ligante tal como celulosa microcristalina o una celulosa modificada, povidona, etc.
- -
- Un disgregante tal como almidón de glicolato de sodio, crospovidona.
- -
- Un lubricante tal como estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio, talco.
- -
- Un colorante, un agente enmascarador del sabor, etc.
Los comprimidos de la invención no requieren de
manera preferible ningún agente antiadherencia tal como talco. La
composición del comprimido comprende de manera preferible un
excipiente de fosfato de calcio y/o celulosa microcristalina y de
manera más preferible un fosfato de calcio y celulosa
microcristalina. Un ejemplo de un excipiente de fosfato de calcio
es hidrógeno fosfato de calcio anhidro. Además, el comprimido puede
comprender otros excipientes convencionales tales como ligantes,
lubricantes, disgregantes, colorantes, conservantes, etc.
La base libre de amlodipina puede estar bien (i)
en forma cristalina II (ii) amorfa, o (iii) una mezcla de la forma
cristalina I y la forma II. La Forma I se caracteriza por un modelo
de difracción de rayos x en polvo tal como se muestra en la Fig. 1
y un espectro IR tal como se muestra en las Figs 2 ó 4 y mediante
una endoterma de fusión sencilla sobre la curva DSC con un inicio a
aproximadamente 140ºC tal como se muestra en las Figs. 3 y 5. Esta
forma pertenece al material descrito por McDaid y Deasy. La Forma II
es una forma nueva, y se caracteriza por un modelo de difracción de
rayos x en polvo distintivo tal como se muestra en la Fig. 8, un
espectro IR tal como se muestra en la Fig. 6 y por una curva DSC
caracterizada por una endoterma de transición o endo/exoterma a una
temperatura de aproximadamente 100ºC y una endoterma de fusión a
aproximadamente 140ºC tal como se muestra en la Fig. 7. Aunque es
posible convertir la Forma II en la Forma I aplicando temperaturas
suficientemente altas, de manera general sobre 100ºC, la Forma II es
generalmente estable en condiciones ambiente e incluso a
temperaturas moderadamente elevadas. Por ejemplo, la Forma II es
estable después de 1 mes de permanencia a 60ºC. De acuerdo con
esto, la Forma II es de esta manera útil en la fabricación de las
formas finales farmacéuticas. Tal como se ha indicado, la base libre
de amlodipina en el comprimido de la presente invención puede ser
de un tipo sencillo, es decir, la forma cristalina II o amorfa, o
puede ser una mezcla de las Formas cristalinas I y II.
Para reducir la adherencia de los comprimidos,
se desea generalmente controlar el tamaño de la base libre de
amlodipina y de los excipientes usados. De manera específica, se
prefiere que la base libre de amlodipina se incorpore en la
composición del comprimido en forma de particulado que tenga un
tamaño medio de partícula de al menos 100 micrómetros, de manera
preferible 150 a 350 micrómetros, de manera más preferible 200 a 300
micrómetros. Los particulados son generalmente cristales de la base
libre de amlodipina, aunque se incluyen también formas no
cristalinas. La humedad en el comprimido está limitada de manera
preferible con el fin de reducir la adherencia. Los excipientes
preferidos son fosfato de calcio, y celulosa microcristalina, tal
como se ha descrito anteriormente.
No está particularmente limitada la cantidad de
la base libre de amlodipina, e incluye cualquier cantidad que
proporcione un efecto farmacéutico. De manera concreta, se puede
usar la base libre de amlodipina para tratar o prevenir el fallo
cardíaco congestivo por hipertensión o la angina administrando una
cantidad eficaz a un paciente en necesidad de la misma. No está
particularmente limitada la forma específica de angina e incluye de
manera específica la angina de pecho estable crónica y la angina
vasospástica (angina de Prinzmetal). Se pretende que los
"pacientes" que se van a tratar incluyan animales humanos y no
humanos, de manera especial mamíferos humanos y no humanos. De
manera general, la cantidad de la base libre de amlodipina en una
dosis unitaria está entre 1 y 100 mg, de manera más típica entre 1
y 25 mg, y de manera preferible aproximadamente 1, 1,25, 2,5, 5 ó
10 mg. En términos relativos, la cantidad de la base libre de
amlodipina en la composición puede estar de manera preferible entre
un 2 y un 10%.
Se puede fabricar la base libre de amlodipina en
el comprimido de la presente invención mediante cualquier medio
conveniente. De manera preferible, la base libre se forma y aísla
mediante un procedimiento que comprende desproteger una amlodipina
N-protegida con un agente desprotector para formar
base libre de amlodipina; precipitar dicha base libre de amlodipina
a partir de una solución, y aislar dicha base libre de amlodipina
precipitada en forma de estado sólido. Una amlodipina
N-protegida es un compuesto de amlodipina que el que
se protege el grupo amino terminal tal como se muestra en la
fórmula (2):
en la que N-prot
significa un grupo amino protegido mediante un grupo protector que
se puede romper, tal como mediante un grupo bencilo o un grupo
tritilo, o enmascarado en un grupo convertible en grupo amino, tal
como un grupo ftalimido o un grupo azido. En una forma de
realización preferida la amlodipina protegida es un comprendo de
amlodipina ftalimido protegido de fórmula
(2a):
Esta amlodipina protegida se denomina
frecuentemente a partir de ahora en el presente documento como
ftalodipina.
De acuerdo con la invención, se puede preparar
la base libre de amlodipina en estado sólido mediante una
elaboración adecuada de la mezcla de reacción obtenida tras la
última etapa sintética que conduce a la amlodipina, a saber, la
etapa que comprende la desprotección del precursor de amlodipina de
la fórmula anterior (2). Se conocen bien en la técnica los agentes
desprotectores adecuados y la selección de los mismos es dependiente
del grupo protector que está siendo empleado. La base libre de
amlodipina se obtiene sin necesidad de formar, y de manera
particular de aislar, una sal de amlodipina. El procedimiento se
caracteriza en que no se emplea agente o medio ácido para la
desprotección ni para los objetivos de elaboración; es decir, la
base libre de amlodipina formada mediante desprotección es la base
libre que se precipita sin la etapa intermedia de formación de la
sal de amlodipina.
El procedimiento de la presente invención
requiere "precipitar" la base libre de amlodipina a partir de
una solución. La precipitación es un fenómeno bien conocido por el
que una fase sólida se separa de una solución. Es una ventaja de
una precipitación que la fase sólida que comprende el producto
deseado se pueda separar de la fase líquida que comprende el
solvente y los coproductos solubles, es decir, los productos
secundarios o impurezas. La precipitación es, de esta manera una
herramienta de cómo deshacerse de al menos algunas impurezas
procedentes del producto. Esto no es posible si se obtiene un
producto sólido a partir de una solución mediante la sola
evaporación del solvente. De esta manera, para los objetivos de la
presente invención, la precipitación no incluye eliminar por
evaporación todo el solvente en una solución para dejar un residuo.
La precipitación es de manera preferible una cristalización, aunque
no se limite a ella. La precipitación que implica reducir la
temperatura de la solución conduce generalmente a la cristalización,
mientras que la precipitación que implica un cambio en el pH puede
conducir a una precipitación más clásica del sólido en forma
cristalina o no cristalina. Se puede formar la solución
directamente mediante la etapa de desprotección o esta puede ser
una solución diferente tal como una formada mediante un
procedimiento de extracción. La solución puede ser acuosa, no
acuosa, o una mezcla de solventes. De manera general, un solvente
acuoso conduce a la formación de tamaños de partícula pequeños. Se
puede usar la etapa de purificación descrita a continuación en el
presente documento para obtener partículas de la base libre de
amlodipina de un tamaño tan grande como se desee.
El aislamiento de la forma sólida precipitada de
la base libre de amlodipina puede realizarse mediante cualquier
técnica conocida o adecuada para separar una fase sólida a partir de
una fase líquida, es decir, un solvente o solución. De manera
preferible, la etapa de aislamiento usa la filtración.
Se describirá la invención con respecto a su
forma de realización preferida en la que se usa la ftalodipina de
fórmula (2a) como compuesto de amlodipina
N-protegida. De acuerdo con el Documento EP 89167,
se desprotege la ftalodipina mediante metilamina etanólica, hidrato
de hidracina etanólica o mediante KOH en mezcla de
agua/tetrahidrofurano. Estas técnicas son adecuadas para el
procedimiento de nuestra invención, sin embargo ellas son más bien
poco económicas. En un modo más ventajoso, se lleva a cabo la
desprotección mediante tratamiento de la ftadolipina con una
solución acuosa de metilamina. La ventaja de la solución acuosa de
metilamina es que la base libre de amlodipina se separa simplemente
fuera de la mezcla de reacción y se puede aislar de manera simple
en estado sólido mediante filtración. El coproducto de la reacción
de desprotección (N-metilftalamida) permanece en la
solución acuosa.
Se puede llevar a cabo la reacción con
metilamina acuosa a una temperatura comprendida entre la ambiental
y aproximadamente 60ºC, de manera preferible a
30-50ºC. Se puede controlar el curso de la reacción
mediante cualquier técnica analítica adecuada que permita la
separación del material de partida y el producto, por ejemplo,
mediante HPLC. Se puede separar el producto mediante filtración a
5-25ºC, de manera preferible a temperatura
ambiente.
En un modo alternativo, se puede elaborar la
mezcla de reacción que comprende la base libre de amlodipina
mediante la extracción de la amlodipina a partir de la solución
acuosa alcalina mediante un solvente orgánico inmiscible en agua,
por ejemplo, tolueno. La temperatura de extracción es esencialmente
la ambiente. La concentración de la solución de extracción permite
la precipitación de la base libre de amlodipina bruta en estado
sólido. Se puede añadir también un contrasolvente (por ejemplo,
hexano) a la solución de extracción, de manera particular a la
solución concentrada, para facilitar la precipitación de la base
libre de amlodipina en estado sólido.
Puede purificarse además la base libre de
amlodipina bruta mediante diversas técnicas. Se deberá señalar que
el significado de amlodipina "sólida bruta" no se limita
únicamente a la base de amlodipina sólida preparada mediante el
procedimiento anterior de nuestra invención, sino que abarca
cualquier base de amlodipina sólida que se haya de purificar
además. La purificación se usa en el presente documento en un amplio
sentido para incluir la mejora del tamaño del cristal, es decir, la
eliminación de cristales pequeños a favor de cristales más grandes,
así como la reducción del nivel de contaminantes en la base libre de
amlodipina. De manera concreta, la precipitación a partir de
soluciones acuosas produce generalmente la base libre de amlodipina
como partículas finas. Se puede usar la purificación a través de
una etapa de purificación mediante cristalización para obtener
cristales de la base libre de amlodipina que tengan un tamaño de
partícula más grande, más deseable.
En un primer procedimiento de purificación, se
cristaliza la base libre de amlodipina a partir de una solución
basada en un solvente no acuoso, denominado a partir de ahora en el
presente documento algunas veces como "solvente de
purificación": De manera preferible, la disolución de amlodipina
en el solvente se lleva a cabo a temperatura elevada, que puede
incluso comprender la temperatura de ebullición del solvente de
purificación. Si se desea, se puede purificar además la solución
obtenida mediante técnicas de adsorción convencionales, por
ejemplo, mediante el tratamiento con carbón vegetal activado o gel
de sílice, antes de la cristalización. Se puede llevar a cabo la
cristalización de la solución mediante diversos medios:
- -
- mediante enfriamiento espontáneo o forzado de la solución de la base libre de amlodipina
- -
- añadiendo un contrasolvente al menos parcialmente miscible a una solución de la base libre de amlodipina (bajo agitación o bajo difusión), de manera opcional en combinación con enfriamiento espontáneo o forzado
- -
- mediante evaporación de una parte del solvente, de manera opcional en combinación con cualquiera de las técnicas precedentes
Los solventes adecuados comprenden alcoholes
C1-C4 alifáticos tales como metanol o etanol,
hidrocarburos C1-C4 clorados tales como cloroformo,
alquil ésteres de ácidos alifáticos tales como acetato de etilo,
nitrilos de ácidos alifáticos tales como acetonitrilo,
hidrocarburos aromáticos tales como tolueno, cetonas
C1-C6 tales como acetona, y las mezclas de las
mismas. Los contrasolventes adecuados pueden ser más polares que el
solvente; un ejemplo es agua, o ser menos polares que el solvente;
un ejemplo es hexano o heptano.
En otro procedimiento de purificación, la base
libre de amlodipina bruta se disuelve en un solvente de purificación
inmiscible o escasamente miscible en agua, por ejemplo, tolueno, se
extrae la solución de tolueno mediante un ácido acuoso para
proporcionar una solución acuosa de sal de amlodipina, que se
neutraliza a continuación mediante una base, por ejemplo, un álcali
o una amina. La base de amlodipina formada puede precipitar a partir
de la solución acuosa y se puede separar, o se puede retroextraer
en un solvente orgánico inmiscible o escasamente miscible con agua
que a continuación se enfría, se concentra o se mezcla con un
contrasolvente, por lo que la base libre de amlodipina precipita a
partir de la solución. Se deberá seleccionar de manera preferible
la naturaleza del ácido de manera que la sal de amlodipina formada
sea insoluble en agua. El ácido adecuado es el ácido
clorhídrico.
Se puede preparar la base libre de amlodipina en
forma sólida también mediante liofilización de una solución de la
misma, por ejemplo, una solución en etanol-agua
(2:1).
Mediante cualquiera de los procedimientos de
producción o de purificación anteriores, excepto cuando se trabaja
bajo las condiciones que se describirán a continuación, se ha
obtenido la base libre de amlodipina en la Forma cristalina I.
Bajo ciertas condiciones, se puede preparar una
nueva forma polimórfica de la base libre de amlodipina (Forma II)
sólida a partir de soluciones de la base libre de amlodipina. De
manera general, las condiciones requieren la cristalización para
comenzar a bajas temperaturas y normalmente con un enfriamiento
rápido para evitar la formación de núcleos de Forma I. Por ejemplo,
se forma la Forma II si se trata una solución de la base libre de
amlodipina en un solvente no acuoso, por ejemplo en tolueno, con un
contrasolvente, por ejemplo, con hexano, ciclohexano o heptano, a
temperaturas por debajo de 5ºC. La solución de la base libre de
amlodipina en un solvente no acuoso incluye la solución bruta, por
ejemplo, solución de tolueno, obtenida tras la etapa de
desprotección anterior. Añadir un contrasolvente abarca poner un
contrasolvente en la solución de la base libre de amlodipina
enfriada o enfriándose, o aplicar la solución de la base libre de
amlodipina a un contrasolvente enfriado. Generalmente, el uso de un
contrasolvente permite una temperatura de cristalización más alta
que se va usar para formar la forma II.
En un procedimiento alternativo, se puede formar
la Forma II mediante una precipitación tras enfriamiento forzado de
una solución de la base libre de amlodipina en un solvente de
cristalización adecuado, por ejemplo, acetato de etilo, en el que
se inicia la precipitación a la temperatura por debajo de 5ºC, de
manera más preferible por debajo de -5ºC, y de manera más usual a
-10ºC o por debajo, que incluye -20ºC y por debajo.
Se deberá señalar que se puede usar también la
base libre de amlodipina, de manera particular la Forma II de la
base libre de amlodipina cristalina y la base libre de amlodipina
purificada descrita anteriormente, en forma de un intermedio en la
producción de sales de adición de ácidos de amlodipina. En un modo
ventajoso, la base de amlodipina purificada mediante los
procedimientos de la invención se hace reaccionar con un ácido
farmacéuticamente aceptable para formar una sal de amlodipina que
presente un grado deseado de pureza, por ejemplo, pureza
farmacéutica, sin necesidad de purificación adicional.
Se pueden preparar las sales de amlodipina, por
ejemplo, tratando la solución o suspensión de la base de amlodipina
en un disolvente adecuado con una cantidad equivalente de un ácido y
el aislamiento de la sal formada a partir de la mezcla de reacción.
Las sales de amlodipina preparables mediante este procedimiento
incluyen de manera preferible, pero no se limitan a sales con
ácidos farmacéuticamente aceptables; los ejemplos son maleato de
amlodipina, fumarato, bimaleato, besilato, besilato monohidrato,
besilato dihidrato, clorhidrato, mesilato, mesilato monohidrato,
bromhidrato, citrato y tartrato.
Los procedimientos adecuados para fabricar un
comprimido de la base libre de amlodipina pueden comprender
cualquier procedimiento convencional. Se pueden formular las
composiciones de esta invención mediante procedimientos
convencionales de premezcla, tales como mezclado, relleno y
compresión, por medio de granulación en húmedo, granulación en seco
o compresión directa. El último procedimiento es el más ventajoso y
uno preferido y se puede aplicar a la composición del comprimido de
la invención a escala industrial.
Aunque la presente invención se dirige
principalmente a comprimidos, se puede preparar también una forma de
dosificación en cápsula a partir de la base libre de amlodipina.
Las composiciones en cápsula pueden comprender esencialmente los
mismos excipientes que para las composiciones de comprimido. El
vehículo inerte ventajoso es la celulosa microcristalina sin
fosfato de calcio.
Se puede usar también la base libre de
amlodipina en aplicaciones médicas en combinación con otros
antihipertensivos y/o agentes antianginales, por ejemplo, con
inhibidores de ACE tales como benazepril. La combinación puede
estar en forma de preparación de combinación sencilla, por ejemplo,
una cápsula que contenga base libre de amlodipina y clorhidrato de
benazeprilo, o mediante la administración separada de fármacos que
contienen los agentes anteriores. Se puede usar también la base
libre de amlodipina en combinación con diversos agentes
disminuidores del colesterol tales como lovastatina, sinvastatina o
atorvastatina.
Se puede usar la base libre de amlodipina en la
gestión de los siguientes transtornos.
- hipertensión
- angina de pecho estable crónica
- angina vasospástica (angina de Prinzmetal)
- fallo cardíaco congestivo
En lo sucesivo, se denominan estos transtornos
en el presente documento como "los Transtornos". De acuerdo
con esto, la presente invención proporciona además un procedimiento
para tratar y/o prevenir uno o más de los Transtornos administrando
una cantidad eficaz y/o profiláctica de la base libre de amlodipina
en el interior de una composición de la invención a un paciente en
necesidad de la misma. Se conoce en la técnica una cantidad eficaz.
Por ejemplo, en seres humanos, una cantidad eficaz está normalmente
entre 1 y 100 mg de la base libre de amlodipina. Una dosis unitaria
tal como se ha descrito anteriormente se toma normalmente entre 1 y
3 veces al día, de manera preferible una vez al día. En la
práctica, el médico determinará la dosificación real y el régimen
de administración que será el más adecuado para el paciente
individual.
\newpage
La presente invención proporciona también el uso
de la composición de la invención en la fabricación de un
medicamento para tratar y/o prevenir uno cualquiera o más de los
Transtornos.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención
pero no se establecen como limitantes de esta invención.
Ejemplo de referencia 1 basado en
McDaid y
Deasy
| 1,15 g | de besilato de amlodipina se disolvieron en |
| 250 ml | de agua a 50^{o}C\text{-}55^{o}C. Se añadieron |
| 2,2 ml | \begin{minipage}[t]{135mm}de una solución de NaOH 1 M. Se puso la mezcla a 3^{o}C\text{-}5^{o}C y se agitó a esta temperatura durante 1 hora. Se separó el sólido por filtración y se lavó con \end{minipage} |
| 2*5 ml | de agua y se secó en un horno de vacío. Se obtuvieron |
| 0,73 g | de un sólido |
| Rendimiento: | 0.73 g (88%) | |
| RMN: | corresponde a base libre de amlodipina | |
| DSC: | corresponde a la Forma I de la base libre de amlodipina |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia 2 basado en
McDaid y
Deasy
| 1,5 g | de besilato de amlodipina se disolvieron en |
| 30 ml | de metanol. Se añadieron |
| 3,1 ml | de una solución de NaOH 1 M. Se añadieron |
| 40 ml | de dietil éter. No se observó separación de capas. Se añadieron |
| 10 ml | \begin{minipage}[t]{135mm}de agua. Se separaron las capas y se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}. Se evaporó la mezcla hasta sequedad y se secó el sólido obtenido en un horno de vacío. Se obtuvieron \end{minipage} |
| 0,85 g | de un sólido |
| Rendimiento | 0,85 g (78%) | |
| RMN | corresponde a base libre de amlodipina | |
| DSC | corresponde a la Forma I de la base libre de amlodipina |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
3
| 6 kg | de besilato de amlodipina se suspendieron en |
| 12 l | de 2-propanol. Se agitó a 200 RPM durante 15 minutos. Se añadieron |
| 10,6 l | \begin{minipage}[t]{135mm}de NaOH 1 M en agua. No se observó efecto exotérmico. Se agitó a 200 RPM durante 1 hora. Se añadieron \end{minipage} |
| 20 l | de agua en 10 minutos, se añadieron cristales de siembra. Se añadieron |
| 4 l | \begin{minipage}[t]{135mm}de agua, se observó un pequeño efecto exotérmico debido a la cristalización. Se ajustó la velocidad de agitación a 150 RPM y se agitó durante 1 hora a 20^{o} C. Se enfrió la mezcla de reacción a 5^{o}C en 2 horas y se agitó a 5^{o}C durante 30 minutos. Se filtró el sólido y se lavó con \end{minipage} |
| 2*5 l | de agua. Se secó el sólido en un horno de vacío a 40ºC durante 4 días |
\vskip1.000000\baselineskip
- Rendimiento 4,05 kg (93,5%) de cristales ligeramente amarillos, tamaño medio de partícula aproximadamente 230 micrómetros.
- Pureza 99,7%
- RMN: corresponde a base libre de amlodipina
- DSC e IR mostraron la forma I
- XRPD se muestra en la Fig 1.
\newpage
Ejemplo
1
| 250 ml | de metilamina al 40% en agua y |
| 31,5 g | de ftalodipina se agitaron a 40^{o}C\text{-}45^{o}C durante 16 horas. Se añadieron |
| 460 ml | \begin{minipage}[t]{135mm}de tolueno y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se separaron las capas y se lavó la capa orgánica con \end{minipage} |
| 150 ml | \begin{minipage}[t]{135mm}de agua. Se separaron las capas y se evaporó la capa orgánica hasta sequedad. Se secó el sólido obtenido a 40^{o}C en un horno de vacío. Se obtuvieron \end{minipage} |
| 21,6 g | de un sólido. |
\vskip1.000000\baselineskip
- Rendimiento: 21,6 g (92%)
- HPLC: 98,8 del % del área
- Pf: 136ºC-139ºC (sin corregir)
- IR: corresponde a la Forma I tal como se muestra en la Fig 2.
- DSC: corresponde a la forma I tal como se muestra en la Fig 3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
| 100 ml | de metilamina al 40% en agua y |
| 12,6 g | de ftalodipina se agitaron a 40^{o}C\text{-}45^{o}C durante 16 horas. Se añadieron |
| 150 ml | \begin{minipage}[t]{135mm}de tolueno y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se separaron las capas y se lavó la capa orgánica con \end{minipage} |
| 50 ml | \begin{minipage}[t]{135mm}de agua. Se redujo la mezcla a aproximadamente 290 ml y se enfrió, bajo agitación, en un baño de hielo. Comenzó a precipitar un sólido que se eliminó mediante filtración y se lavó con \end{minipage} |
| 5 ml | de tolueno. El producto sólido se secó en un horno de vacío |
\vskip1.000000\baselineskip
- HPLC: 98,8 del % del área
- RMN: corresponde a la base de amlodipina
- DSC: corresponde a la Forma I de la base de amlodipina
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
| 100 ml | de metilamina al 40% en agua y |
| 12,6 g | \begin{minipage}[t]{135mm}de ftalodipina se agitaron a 40\text{-}45^{o}C durante 16 horas. Se filtró la mezcla y se obtuvo un sólido que se lavó con \end{minipage} |
| 2 x 10 ml | de agua. Se secó el sólido en un horno de vacío |
\vskip1.000000\baselineskip
- Rendimiento: 6 g (64%)
- HPLC: 98,8 del % del área
- RMN: corresponde a la base de amlodipina
- DSC: corresponde a la Forma I de la base de amlodipina
\newpage
\global\parskip0.890000\baselineskip
Ejemplo
4a
| 6,5 g | de la base libre de amlodipina bruta del Ejemplo 1 se disolvieron en |
| 60 ml | de etanol en ebullición. Se añadieron |
| 120 ml | \begin{minipage}[t]{135mm}de agua, y se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente. Durante el enfriamiento el sólido comenzó a precipitar. Se enfrió la mezcla en un baño de hielo durante 1 hora. Se separó el sólido mediante filtración y se lavó con \end{minipage} |
| 10 ml | de agua. Se secó el sólido en un horno de vacío a 40^{o}C. Se obtuvieron |
| 5,8 g | de un sólido. |
\vskip1.000000\baselineskip
- Rendimiento: 5,8 g (89%)
- HPLC: 99,3 del % del área
- Pf: 140ºC-141ºC (sin corregir)
- IR: corresponde a la Forma I tal como se muestra en la Fig 4
- DSC: corresponde a la Forma I tal como se muestra en la Fig 5
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4b
| 2,0 g | de la base libre de amlodipina se disolvieron en |
| 5 ml | \begin{minipage}[t]{135mm}de acetato de etilo calentando a reflujo, y se filtraron sobre hyflo para obtener una solución transparente. Se añadió gota a gota esta solución caliente a \end{minipage} |
| 100 ml | \begin{minipage}[t]{135mm}de heptano bajo agitación vigorosa, la amlodipina precipitó a partir de la mezcla y se aisló mediante filtración. Se secaron los cristales (polvo fino) en vacío a temperatura ambiente. \end{minipage} |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5a
| 6,5 g | de la base libre de amlodipina a partir del Ejemplo 1 se disolvieron en |
| 25 ml | de tolueno en ebullición. Se añadió esta mezcla lentamente, en 15 minutos, a 0^{o}\text{-}3^{o}C a |
| 300 ml | \begin{minipage}[t]{135mm}de solución de n-hexano bajo agitación. Durante la adición, se mantuvo la temperatura de la solución de n-hexano por debajo de los 3^{o}C. Se separó el sólido mediante filtración y se secó bajo vacío a temperatura ambiente. Se obtuvieron \end{minipage} |
| 6,0 g | de un sólido blanco |
\vskip1.000000\baselineskip
- Rendimiento: 6,0 g (92%)
- HPLC: 99,3 del % del área
- IR: corresponde a la Forma II tal como se muestra en la Fig. 6
- Pf: 138ºC-140ºC (sin corregir)
- DSC: 100,12ºC al inicio y 140,39ºC al inicio tal como se muestra en la Fig. 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5b
| 5,0 g | de la base libre de amlodipina se disolvieron en |
| 10 ml | \begin{minipage}[t]{135mm}de acetato de etilo calentando a reflujo. Inmediatamente después se obtuvo una solución transparente. Se forzó a enfriar la mezcla caliente a \text{-}78^{o}C (hielo seco/acetona). No se produjo la cristalización. Sin embargo, fuera del baño de hielo seco, la solución solidificó bruscamente. Se aislaron los cristales (similares a polvo) mediante filtración, y se secaron en vacío a temperatura ambiente. \end{minipage} |
- IR: corresponde a la Forma II
\global\parskip0.990000\baselineskip
Ejemplo
5c
| 2,0 g | de la base libre de amlodipina se disolvieron en |
| 6 ml | \begin{minipage}[t]{135mm}de acetato de etilo calentando a reflujo. Se filtró la solución caliente sobre hyflo, para obtener una solución transparente, y se añadió gota a gota a \end{minipage} |
| 100 ml | \begin{minipage}[t]{135mm}de heptano bajo agitación vigorosa a \text{-}78^{o}C. La temperatura de la capa de heptano se mantuvo por debajo de \text{-}70^{o}C. Se recogió el precipitado mediante filtración y se secó bajo vacío a temperatura ambiente durante la noche. \end{minipage} |
\vskip1.000000\baselineskip
- IR: corresponde a la Forma II
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5d
| 2,5 g | de la base libre de amlodipina se disolvieron en |
| 7 ml | \begin{minipage}[t]{135mm}de acetato de etilo calentando a reflujo. Se filtró la solución caliente sobre hyflo, y se añadió gota a gota a una capa enfriada con hielo (0^{o}C) de \end{minipage} |
| 100 ml | \begin{minipage}[t]{135mm}de heptano bajo agitación vigorosa. Se mantuvo la temperatura de la capa de heptano entre 0\text{-}1^{o}C. Se aisló el precipitado mediante filtración y se secó bajo vacío a temperatura ambiente durante la noche. \end{minipage} |
\vskip1.000000\baselineskip
- IR: corresponde a la Forma II
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5e
| 2,0 g | de la base libre de amlodipina se disolvieron en |
| 10 ml | \begin{minipage}[t]{135mm}de tolueno calentando a reflujo. Se filtró la solución caliente sobre hyflo, y se añadió gota a gota a una capa preenfriada (^{o}C) de \end{minipage} |
| 100 ml | \begin{minipage}[t]{135mm}de heptano bajo agitación vigorosa. Se mantuvo la temperatura de la capa de heptano entre 0\text{-}1^{o}C. Se aisló el precipitado mediante filtración y se secó bajo vacío a temperatura ambiente durante la noche. \end{minipage} |
\vskip1.000000\baselineskip
- IR: corresponde a la Forma II
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6a
| 100 ml | de metilamina al 40% en agua y se agitaron |
| 12,6 g | de ftadolipina a 40^{o}C\text{-}45^{o}C durante 16 horas. Se añadieron |
| 150 ml | \begin{minipage}[t]{135mm}de tolueno y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se separaron las capas y se lavó la capa orgánica con \end{minipage} |
| 50 ml | \begin{minipage}[t]{135mm}de agua. Se redujo la mezcla a aproximadamente 75 ml y se enfrió sobre un baño de sal con hielo a aproximadamente \text{-}10^{o}C. Se formó un sólido que se separó por filtración y se lavó con \end{minipage} |
| 5 ml | de tolueno. Se secó el producto sólido en horno de vacío. |
\vskip1.000000\baselineskip
- Rendimiento: g (92%)
- HPLC (98,8 del % del área)
- RMN: corresponde a la base libre de amlodipina
- DSC: corresponde a la Forma II de la base libre de amlodipina
\newpage
Ejemplo
6b
| 100 ml | de metilamina al 40% en agua y |
| 12,6 g | \begin{minipage}[t]{135mm}de ftalodipina FB.ADP.010719.01 se agitaron a 40\text{-}45^{o}C durante 16 horas. Se añadieron \end{minipage} |
| 150 ml | \begin{minipage}[t]{135mm}y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se separaron las capas y se lavó la capa orgánica con \end{minipage} |
| 50 ml | de agua. Se redujo la capa orgánica a 75 ml y se enfrió a \text{-}20^{o}C. Se añadieron |
| 75 ml | \begin{minipage}[t]{135mm}de n-heptano. Comenzó a precipitar un sólido que se separó mediante filtración. Se lavó el sólido con \end{minipage} |
| 2*5 ml | de n-heptano y se secó en horno de vacío. Se obtuvieron |
| 7,9 g | de un sólido. |
\vskip1.000000\baselineskip
- Rendimiento: 7,9 g (85%)
- HPLC 98,8 del % del área)
- RMN: corresponde a la base libre de amlodipina
- IR: corresponde a la Forma II
- DSC: corresponde a la Forma II
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
| 1 g | \begin{minipage}[t]{135mm}de la Forma II de la base libre de amlodipina se calentó a 115^{o}C durante 4 horas. El compuesto se volvió ligeramente amarillo. Se recuperaron 0,9 g de un sólido. \end{minipage} |
\vskip1.000000\baselineskip
- IR: corresponde a la base libre de amlodipina
- DSC: corresponde a la Forma I
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
| 2,3 g | de la base de amlodipina bruta se disolvieron en |
| 50 ml | de tolueno. Se añadieron |
| 150 ml | \begin{minipage}[t]{135mm}de solución de HCl 0,05 M y se agitó la mezcla vigorosamente. Se separaron las capas y se añadieron a la capa acuosa \end{minipage} |
| 10 ml | \begin{minipage}[t]{135mm}de una solución de NaOH 1 M. Comenzó a formarse un sólido y se agitó la mezcla durante 45 minutos a 3^{o}C\text{-}5^{o}C. Se separó el sólido mediante filtración y se lavó con \end{minipage} |
| 2 x 5 ml | de agua. Se secó el sólido en un horno de vacío. Se obtuvieron |
| 1,65 g | de un sólido. |
\vskip1.000000\baselineskip
- Rendimiento: 1,65 g (72%)
- RMN: corresponde a la base de amlodipina
- DSC: corresponde a la Forma I de la base de amlodipina
\newpage
Ejemplo
9
Se fabricaron comprimidos con la siguiente
composición en un EKO Excenter Press (Korsch):
- Celulosa microcristalina al 47,5% (Avicell PH 112; FMC)
- Sulfato dihidrato de calcio al 47,5% (Compactrol; Penwest Pharmaceuticals Co)
- Besilato de amlodipina al 5,0%
\vskip1.000000\baselineskip
- Celulosa microcristalina al 48,2% (Avicell PH 112; FMC)
- Sulfato dihidrato de calcio al 48,2% (Compactrol; Penwest Pharmaceuticals Co)
- Base de amlodipina al 3,67% (Ref. Ej. 3)
\vskip1.000000\baselineskip
| Diámetro del troquel: | 20 mm | |
| Peso total: | 400 mg | |
| Dureza: | apr. 200 N |
\vskip1.000000\baselineskip
Tras 50 comprimidos, se extrajo el material a
partir de los troqueles usando metanol y un baño de ultrasonidos.
Se repitió este procedimiento durante los pases de 100, 150, 200,
250 y 300 comprimidos. Se midieron espectrométricamente los
extractos junto con las muestras de calibración de la amlodipina. Se
calculó la cantidad de Amlodipina en las muestra a partir de la
curva de calibración y la cantidad total de Amlodipina extraída de
la parte superior e inferior del troquel se representó gráficamente
frente a la cantidad de comprimidos fabricados. Se calculó un valor
promedio para la adherencia a partir de la pendiente de la recta de
regresión forzando la intercepción con Y de la recta a través de
cero.
| Residuo promedio (adherencia) base de amlodipina: | 0,55 \mug ADP . cm^{-2} . comprimido^{-1} | |
| Residuo promedio (adherencia) besilato de amlodipina: | 1,16 \mug ADP . cm^{-2} . comprimido^{-1} |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
Se fabricaron los lotes A, B, E, y F de la base
de amlodipina como sigue:
- -
- Se tamizó la base de amlodipina a través de un tamiz de 500 \mum.
- -
- Los otros excipientes se han tamizado a través de un tamiz de 850 \mum
- -
- Se han mezclado todos los excipientes excepto el estearato de magnesio en un mezclador de caída libre durante 15 minutos a aproximadamente 25 rpm.
- -
- Se añadió estearato de magnesio y se mezcló la mezcla de polvo durante otros 5 minutos a aproximadamente 25 rpm.
- -
- Se han comprimido comprimidos de 2,5 mg y 10 mg usando una prensa excéntrica Korsch EKO.
Se fabricaron los lotes C y D de amlodipina como
sigue:
- -
- Se molió la base de AMLODIPINA.
- -
- Se han tamizado los otros excipientes a través de un tamiz de 850 \mum.
- -
- Se han mezclado todos los excipientes excepto el estearato de magnesio en un mezclador de caída libre durante 15 minutos a aproximadamente 25 rpm.
- -
- Se añadió estearato de magnesio y se mezcló la mezcla de polvo durante otros 5 minutos a aproximadamente 25 rpm.
- -
- Se han comprimido comprimidos de 2,5 mg y 10 mg usando una prensa excéntrica Korsch EKO.
No se encontraron problemas con la producción de
los comprimidos anteriores
\vskip1.000000\baselineskip
- -
- Se tamizó la base de amlodipina a través de un tamiz de 500 \mum
- -
- Se han tamizado los otros excipientes a través de un tamiz de 850 \mum
- -
- Se han mezclado todos los excipientes excepto el estearato de magnesio y el talco en un mezclador de caída libre durante 15 minutos a aproximadamente 25 rpm.
- -
- Se añadieron estearato de magnesio y calcio y se mezcló la mezcla durante otros 5 minutos a aproximadamente 25 rpm.
- -
- Se han comprimido comprimidos de 2,5 mg y de 10 mg usando una prensa excéntrica Korsch EKO.
Se han registrado los perfiles de disolución
usando el equipo de agitación por paletas a una velocidad de
rotación de 75 RPM y un medio de disolución de 500 ml de ácido
clorhídrico 0,01 M. Se analizaron las muestras de la disolución
mediante espectrometría UV a 237 nm.
\newpage
Se presentan en la tabla los valores medio se
disolución (en porcentaje de cantidad declarada)
Ejemplo
11
- -
- Se tamizó la base de amlodipina a través de un tamiz de 500 \mum.
- -
- Se han tamizado los otros excipientes a través de un tamiz de 850 \mum
- -
- Se han mezclado todos los excipientes excepto el estearato de magnesio en un mezclador de caída libre durante 15 minutos a aproximadamente 25 rpm.
- -
- Se añadió estearato de magnesio y se mezcló la mezcla de polvo durante otros 5 minutos a aproximadamente 25 rpm.
- -
- Se han rellenado las cápsulas de gelatina con esta mezcla de polvo.
Claims (30)
1. Una composición de comprimido farmacéutico
que comprende una cantidad eficaz de la base libre de amlodipina y
al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; en el que la
base libre de amlodipina es cualquiera de
- (i)
- la forma cristalina II;
- (II)
- amorfa; o
- (iii)
- una mezcla de la forma cristalina I y la forma II;
y el comprimido resultante deja un
residuo promedio en el troquel del comprimido de 0,7
\mug\cdotcm^{-2} por comprimido o
menos.
2. La composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicho excipiente es fosfato de
calcio.
3. La composición de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2, en la que dicho excipiente es celulosa
microcristalina.
4. La composición de acuerdo con la
reivindicación 2, que comprende además celulosa microcristalina.
5. La composición de acuerdo con la
reivindicación 4, en la que dicho fosfato de calcio es hidrógeno
fosfato de calcio anhidro.
6. La composición de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en la que dicho comprimido
contiene 1 a 100 mg de dicha base libre de amlodipina.
7. La base libre de amlodipina cristalina de
forma II.
8. El uso de la base libre de amlodipina en la
preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de
la hipertensión, angina o fallo cardíaco congestivo.
9. Un procedimiento que comprende:
- desproteger una amlodipina N-protegida con un agente desprotector para formar la base libre de amlodipina.
- precipitar dicha base libre de amlodipina a partir de una solución; y
- aislar dicha base de amlodipina precipitada en forma de estado sólido
10. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que se forma dicha solución mediante dicha
etapa de desprotección.
11. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que dicha solución contiene agua.
12. El procedimiento de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 9-11, en el que dicha
amlodipina N-protegida es ftalodipina de fórmula
(2a):
13. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 12, en el que dicho agente desprotector es metilamina
acuosa.
14. El procedimiento de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 9-13 anteriores, en el que
dicha etapa de desprotección se produce en una solución o
suspensión acuosa.
15. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 14, que comprende además extraer dicha base libre de
amlodipina en un solvente inmiscible en agua para formar dicha
solución.
16. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 15, en el que dicho solvente inmiscible en agua es
tolueno.
17. El procedimiento de acuerdo con cualquiera
de la reivindicaciones 9-15, en el que dicha
precipitación es una etapa de cristalización.
18. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 17, en el que dicha cristalización comprende enfriar
dicha solución.
19. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 18, en el que dicha cristalización comprende además
evaporar una porción de solvente a partir de dicha solución.
20. El procedimiento de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 17-19, en el que dicha
cristalización comprende añadir un contrasolvente a dicha
solución.
21. El procedimiento de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 17-20, en el que dicha
cristalización comienza a una temperatura por encima de 5ºC.
22. El procedimiento de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 17-20, en el que dicha
cristalización comienza a una temperatura de 5ºC o menos y dicha
solución se basa en un solvente no acuoso.
23. El procedimiento de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 9-22, en el que dicha base
libre de amlodipina aislada es la base libre de amlodipina de forma
I.
24. El procedimiento de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 9-22, en el que dicha base
libre de amlodipina aislada es la base libre de amlodipina de forma
II.
25. El procedimiento de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 9-24, que comprende además
disolver dicha base libre de amlodipina aislada en un solvente de
purificación no acuoso y cristalizar dicha base libre disuelta a
partir de dicho solvente de purificación para formar la base libre
de amlodipina cristalina purificada.
26. Un procedimiento para purificar la base
libre de amlodipina, que comprende; cristalizar la base libre de
amlodipina a partir de un solvente no acuoso.
27. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 26, en el que dicha cristalización produce cristales
de la base libre de amlodipina que tienen un tamaño medio de
partícula de 150 a 350 micrómetros.
28. Una población de la base libre de amlodipina
particulada que tiene un tamaño medio de partícula de al menos 100
micrómetros.
29. La población de acuerdo con la
reivindicación 28, en la que dichas partículas son cristales.
30. La población de acuerdo con la
reivindicación 29, en la que dicho tamaño medio de partícula es de
150 a 350 micrómetros.
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