DE20116723U1 - Amlodipinderivate und Vorstufe davon - Google Patents

Amlodipinderivate und Vorstufe davon

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Description

Hamburg ■ München ■ Düsseldorf
Patentanwälte
Dr. Walter Maiwald (München) Dr. Volker Hamm (Hamburg) Dr. Stefan Michalski (Düsseldorf) Dr. Regina Neuefeind (München) Dipl.-Ing. Univ. Udo Preuss (München)
Rechtsanwalt
Stephan N. Schneller (München)
In Kooperation mit:
Dr. Schmidt-Felzmann & Kozianka
Rechtsanwälte
(Hamburg)
Parr ■ Tauche ·
Leutheusser-Schnarrenberger Rechtsanwälte (München · Starnberg)
Aktenzeichen Gebrauchsmusteranmeldung
Unser Zeichen
B 2003 / VH
Hamburg,
04. Oktober 2001
BioOrganics B.V.
Microweg 22, 6545 CM Nijmegen, Niederlande
Amlodipinderivate und Vorstufe davon
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Intermediate, die für die Synthese von Amlodipm und damit verwandter Verbindungen nützlich sind.
EP 0 089 167 und das entsprechende US 4572909 beschreiben eine Klasse von Dihydropyridinderivaten, die antianginale und antihypertensive Eigenschaften besitzen. Eine der dort offenbarten Verbindungen ist eine kommerziell bedeutende Verbindung geworden, die nun als Amlodipin oder 2-[(2-Aminoethoxy)methyl]-4-(2-chlorphenyl)-l,4-dihydro-6-mernyl-S^-pyridincarbonsäure-S-ethyl-S-methylester bekannt, die die folgende Strukturformel hat:
VH:jo
Postfach 113417 · 20434 Hamburg ■ Ballindamm 37 · 20095 Hamburg
Tel. +49 (0)40 555 895 0 ■ Fax +49 (0)40 555 405 25 ■ http://www.maiwald.de ■ hamm@maiwald.de
Geschäftsführer: Dr. Walter Meiwafa"*t>r. VeTkV iiaVirrw Dr. Si«fc«i7v1ich*dlsl!i .*HTiBW.l714Cfe > ·!
-2-
Diese Verbindung ist in der Form ihres Besylatsalzes, wie es in EP 0 244 944 und dem entsprechenden US 4879303 beschrieben wird, der aktive Inhaltstoff der verschreibungspflichtigen pharmazeutischen Zusammensetzung NORVASC, die von Pfizer Pharmaceuticals für die Behandlung von Hochdruck und Angina Pectoris vertrieben wird.
Der in EP 0 089 167 beschriebene Syntheseweg zur Herstellung von Amlodipin und anderen damit verwandten Dihydropyridinverbmdungen umfaßt allgemein die Bildung der entsprechenden Vorstufe mit einer geschützten Aminognippe, gefolgt von der Abspaltung der Schutzgruppe. Geeignete Schutzgruppen für die Nebenketten-Aminognippe sind Benzylamino-, Dibenzylamino-, Azido- und Phthalimido-Gruppen. Für eine der Vorstufen von Amlodipin wird eine Phthalimido-Schutzgruppe verwendet, wie durch die nachfolgende Strukturformel (2a) wiedergegeben wird
H3CO
(2a)
Diese Verbindung, die im folgenden als „Phthalimidoamlodipin" bezeichnet wird, hat gegenüber anderen Amino-geschützten Vorstufen des Amlodipins bestimmte Vorteile, da sie einfach und gefahrlos (beispielsweise ist Azidoamlodipin explosiv) aus der Reaktionsmischung abgetrennt werden kann und mittels einfacher, üblicher Entschützungsmethoden, z.B. durch Umsetzung mit Methylamin, Hydrazin etc., zu Amlodipin umgewandelt
werden kann. Sie wird daher als ein besonders brauchbares Schlüsselintermediat für die industrielle Herstellung von Amlodipin erachtet.
In J. Med. Chem. 1986, 29, 1696-1702 werden zwei Wege zur Herstellung von Phthalimidoamlodipin und anderer verwandter Amino-geschützter Vorstufen offenbart. Der erste Weg umfaßt die Umsetzung eines substituierten Benzaldehyds (A), wie etwa 2-Chlorbenzaldehyd, mit Methyl-3-aminocrotonat (Bl) und Amino-geschütztem Aminoethoxymethylacetoacetat (Cl').
(Bl)
CHO
(A)
H3CO.
(Cl1)
Die Verbindung (Cl') wird durch Kondensation von Ethyl-2-chloroacetoacetat (im folgenden als Verbindung (F) gezeigt) mit einem entsprechend substituierten Natriumalkoxid hergestellt. Wenn -N(prot) für eine Phthalimido-Gruppe steht, kann das Alkoxid N-(2-hydroxyethyl)phthalimid (im folgenden als Verbindung G gezeigt) sein.
Der zweite in diesem Artikel offenbarte Weg umfaßt die Umsetzung eines Benzylidenderivats (Dl) (das in einem zusätzlichen Schritt durch Addition einer Verbindung der Formel (A), wie etwa o-Chlorbenzaldehyd, zu Methylacetoacetat hergestellt wird) mit einem substituierten Aminocrotonat (El) (hergestellt in situ aus dem obigen Amino-geschützten Aminoethoxymehtylacetoacetat (Cl') und Ammoniumacetat).
N(prot)
Diese Variante wurde auch in WO 00-24714 auf die Synthese von Phthalimidoamlodipin (2a) angewendet. Dort wurde das intermediäre Phthalimido-substituierte Aminocrotonat (El) nicht in situ hergestellt, sondern wurde in einem zusätzlichen Schritt vor der Umsetzung mit der Benzylidenverbindung hergestellt und in festem Zustand isoliert.
Die obigen Verfahren leiden aufgrund der Reaktivität der Ausgangsmaterialien, die zur Bildung von Nebenprodukten führt, unter einer ineffizienten Ausbeute und/oder Reinheit. Beispielsweise wird Phthalimidoamlodipin in dem oben erwähnten Artikel im J. Med. Chem. als gemäß dem ersten Schema in 25 %-iger Ausbeute hergestellt berichtet (siehe Verbindung 41 in Tabelle I auf Seite 1698). Es wäre daher wünschenswert, über ein Verfahren zu verfugen, mit dem Phthalimidoamlodipin und ähnliche Verbindungen in guter Ausbeute und in guter Reinheit hergestellt werden können.
Es ist nun gefunden worden, daß Phthalimidoamlodipin (2a), als auch ähnliche Phthalimido-geschützte Vorstufen durch ein zufriedenstellendes Verfahren mit guter Ausbeute und Reinheit hergestellt werden können, indem ein neues Ausgangsmaterial verwendet wird. Demgemäß betrifft die Erfindung gemäß einem ersten Aspekt eine Verbindung mit der Strukturformel (3):
• &phgr; ·
wobei R2 für eine Ci -C^Alkylgruppe, vorzugsweise eine Ethylgruppe steht. Die Verbindungen der Formel (3) können mit einem Alkyl-3-aminocrotonat der Formel (B) umgesetzt werden, um eine Phthalimido-geschützte Vorstufe der Formel (2) zu bilden, wie nachfolgend gezeigt wird:
CH3 R1O
NH,
R1O
(3)
(B)
wobei Ri und R2 jeweils unabhängig voneinander für eine Ci-C4-Alkylgruppe stehen. Die Verbindungen der Formel (2) können entschützt werden, um Verbindungen der Formel (1) zu bilden:
• · ♦
-6-
Vorzugsweise ist Ri Methyl und R2 Ethyl, wobei gemäß dem Verfahren über das Phthalimidoamlodipin (2a) Amlodipin gebildet wird. Die anderen Verbindungen der Formel (1) sind ebenfalls als Calciumkanalblocker zur Behandlung von Angina oder Hochdruck geeignet. Außerdem sind diese Verbindungen und die entsprechenden Phthalimido-geschützten Vorstufen der Formel (2) als Referenzstandards oder Marker nützlich, um die entsprechende Reinheit von Amlodipin oder Phthalimidoamlodipin, eines Salzes davon oder von einer diese enthaltenden Zusammensetzung zu prüfen, das heißt auf solche Verbindungen der Formel (1) zu testen, die als Nebenprodukte bei der kommerziellen Herstellung von Amlodipin, beispielsweise durch Umesterung, gebildet werden können.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, nämlich Alkyl-2-(o-chlorbenzyliden)-4-(2-phthalmidoethoxy)acetoacetate der Formel (3)
o.
O.
(3)
wobei R2 für eine Ci-C^Alkylgruppe und vorzugsweise für eine Ethylgruppe (Verbindung 3a), eine Methylgruppe (Verbindung 3b) oder eine Isopropylgruppe (Verbindung 3c) steht.
Die Verbindung (3) kann durch übliche Verfahren in hinreichend reiner Form hergestellt und aus einer rohen Reaktionsmischung isoliert werden. Eine solche isolierte Form der Verbindung (3) kann, falls erforderlich, weiter gereinigt oder direkt im nächsten Syntheseschritt verwendet werden. Aufgrund der Anwesenheit einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung im Molekül, kann die Verbindung (3) als eine Mischung von eis- und transisomeren oder als einzelnes eis- oder trans-Isomer hergestellt werden. Die Bildung eines trans-Isomers wird thermodynamisch gesteuert (das trans-Isomer wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen gebildet), während die Bildung des cis-Isomers kinetisch gesteuert wird. Unter Verwendungsaspekten ist die Verbindung (3) in der Form einer Mischung der eis- und trans-Isomeren bevorzugt, jedoch umfaßt die Erfindung auch einzelne Isomere.
-7-
Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (3) ist die Verbindung (3a) von besonderer Bedeutung, da sie ein industriell anwendbares Intermediat für die Synthese von AmIodipin darstellt.
Die Verbindung der Formel (3) ist herstellbar durch Umsetzung von o-Chlorbenzaldehyd mit Alkyl-4-(2-(phthalimido)ethoxy)acetoacetat der Formel (C):
CHO
(C)
(3)
Typischerweise wird die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise einem organischen Lösungsmittel wie etwa einem Alkohol, insbesondere Isopropanol, oder in einem Kohlenwasserstoff, wie etwa Benzol, vorzugsweise in Gegenwart einer organischen Base, wie Piperidin oder Piperidinacetat. Das Lösungsmittel sollte so gewählt werden, daß die Verbindung (3) in ihm nur wenig löslich ist, so daß sie vom Rest der nicht-umgesetzten Ausgangsmaterialien und von potentiellen Nebenprodukten abgetrennt werden kann. Die Reaktion kann bei Temperaturen von nahe der Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt werden, üblicherweise zwischen ca. 20-55 0C, vorzugsweise bei 20-40 0C. Bei der Reaktion gebildetes Wasser kann abgetrennt werden, beispielsweise durch azeotrope Destillation, obgleich dies nicht erforderlich ist.
Wenn die Reaktion in Isopropanol durchgeführt wird, scheidet sich das Produkt (3) in einem öligen Zustand ab. Vorzugsweise wird die ölige Verbindung (3) gewonnen und direkt ohne weitere Aufreinigung zur Bildung von Phthalimidoamlodipin verwendet, da ein solches Öl nur geringe Mengen an Verunreinigungen enthält und die verbliebenen Ausgangsmaterialien leicht entfernt werden können. Die Gewinnung kann mittels irgendeines bekannten Verfahrens erfolgen und wird typischerweise mittels einer flüßig-flüßig-Phasentrennung mit optionalem Waschen des öligen Produktes erreicht. Unter einem solchen
-8-
Waschen soll nicht ein „Reinigungsschritt" gemeint sein, sondern lediglich ein Teilschritt der Rückgewinnung. Es ist somit ein Vorteil dieses Verfahrens, daß, wenngleich die Nachteile einer „in situ"-Herstellung von (3) vermieden werden, die Isolierung und Reinigung des Intermediates (3) nicht erforderlich ist.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung (3 a) gemäß dem nachfolgend wiedergegebenen Verfahren herstellbar:
(C)
(3a)
Das übliche Verhältnis von eis- und trans-Isomeren der Verbindung (3) die gemäß dem hier wiedergegebenen Verfahren gebildet wird, liegt zwischen ca. 7:3 und ca. 5:5. Beispielsweise werden die Verbindungen (3a) und (3c) typischerweise einem cis:trans-Verhältnis von ca. 6:4 gebildet, während die Verbindung (3b) üblicherweise in einem cis:trans-Verhältnis von ca. 1:1 gebildet wird.
Die Verbindungen der Formel (3) sind auch herstellbar durch Umsetzung von o-Chlorbenzaldehyd mit einem Alkyl-2-chloroacetylacetoacetat (F), wie etwa Ethyl-2-chloroacetylacetoacetat (Fl), unter den allgemeinen Bedingungen wie in EP O 212 340 beschrieben, um ein Benzyliden-2-chloracetylacetoacetat-Intermediat der Formel (4) zu bilden. Die Verbindung (4) wird mit N-(2-Hydroxyethyl)phthalimid (G) umsetzt, um die Verbindung (3) zu bilden. Dieses Verfahren wird in dem nachfolgenden Schema hinsichtlich der Bildung der Verbindung (3 a) wiedergegeben:
(Fl)
HO-
(G)
(3a)
Alle Ausgangsmaterialien für die zuvor beschriebenen Reaktionswege, z.B. die Verbindungen der Formeln (C), (F) etc. sind entweder kommerziell erhältlich oder für den Fachmann mittels bekannter Verfahren leicht herstellbar.
Die Verbindungen der Formel (3) können zur Bildung einer Phthalimido-geschützten Vorstufe der Formel (2) verwendet werden, indem sie, wie nachfolgend gezeigt, mit einem Alkyl-3-aminocrotonat der Formel (B) umgesetzt werden.
CH3 .NH2
\&lgr; ·3 .&igr;
(3)
(B)
Ri und R2 stehen jeweils unabhängig voneinander für eine Ci-CVAlkylgruppe. Die Reaktion zwischen (3) und (B) kann vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel erfolgen, z.B. in Isopropanol, bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei 70-90 0C, da die Reaktion thermisch gesteuert ist. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Zusatz einer katalytischen Menge einer starken Säure und/oder durch Zusatz eines dehydratisierenden Mittels, z.B. einem Molekularsieb zum Einschluß des gebildeten Wassers, gesteigert werden. Nach der Reaktion kann das Produkt (2) nach Abkühlen der Reaktionsmischung und/oder nach Aufkonzentrierung der Reaktionsmischung in festem Zustand isoliert werden. Falls gewünscht kann das Produkt (2) durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, 2-Propanol, Ethylacetat oder dergleichen oder einer Mischung aus
-10-
mindestens zwei solcher Lösungsmittel gereinigt werden. Nach einmaligem Umkristallisieren, beispielsweise aus Ethylacetat, hat das Produkt typischerweise eine Reinheit von mehr als 98 %.
Die Verwendung der Verbindung (3) gemäß der Erfindung bei der Synthese von Phthalimidoamlodipin (2a) und anderer verwandter Phthalimido-geschützter Vorstufen vermeidet die Nachteile beider im Stand der Technik offenbarter Synthesevarianten. Gegenüber der ersten Variante ermöglicht sie eine Verminderung an Nebenprodukten, indem ein stabiles Intermediat gebildet wird, das leicht vom Rest der reaktiven Ausgangsmaterialien abgetrennt werden kann, wobei mögliche Nebenreaktionen in nachfolgenden Reaktionsschritten zurückgedrängt werden. Gegenüber der zweiten Variante erfordert sie nicht einen zusätzlichen Schritt der Umwandlung einer Ketogruppe in eine Arninogruppe, die die Gesamtausbeute des Verfahrens vermindert und sie erfordert des weiteren nicht eine Isolierung des Intermediats in einem kristallinen Zustand. Außerdem ist die Tatsache, daß der Chlorbenzaldehyd in einem separaten Schritt umgesetzt wird, so daß der nicht-umgesetzte Anteil bei der abschließenden Cyclisierungsreaktion abwesend ist, vorteilhaft hinsichtlich der Ausbeute und der Reinheit der Verbindungen der Formel (2).
Die Verbindungen der Formel (2) können einem Entschützungsschritt unterworfen werden, um eine Verbindung der Formel (1) zu bilden.
R1-O
Ri und R2 stehen wiederum unabhängig voneinander für eine Ci-C4-Alkylgruppe. Phthalimidoamlodipin und andere Verbindungen der Formel (2) können durch übliche Verfahren zum Entschützen der Phthalimidogruppe, wie die in EP 0 089 167 offenbarten, zu AmIodipin und entsprechenden Analoga, wie sie durch die Formel (1) wiedergegeben werden,
umgewandelt werden. Beispiele für Mittel zum Entschützen sind ethanolisches Methylamin, Hydrazinhydrat oder Behandlung mit Alkalimetallhydroxid/säure. Insbesondere bevorzugt ist jedoch eine Variante des ersten Verfahrens, gemäß dem eine kommerziell erhältliche wäßrige Lösung von Methylamin verwendet wird. Die Reaktion mit wäßrigem Methylamin kann bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur bis ca. 60 0C, vorzugsweise bei 25-40 0C durchgeführt werden. Gemäß einer bevorzugten Ausfuhrungsform wird die freie Amlodipinbase durch Extraktion der wäßrigen Reaktionsmischung mit einem nicht-wassermischbaren organischen Lösungsmittel, z.B. Toluol, von dem gleichzeitig erzeugten Methylphthalimid abgetrennt und gegebenenfalls aus der Lösung in dem Lösungsmittel isoliert.
Amlodipin und alle der Verbindungen der Formel (1) können als freie Base isoliert und/oder durch eine Umsetzung der Base mit einer entsprechenden Säure zu einem Säureadditionssalz umgesetzt werden. Alternativ können Säureadditionssalze von Amlodipin und der anderen Verbindungen der Formel (1) ohne Isolierung der entsprechenden freien Base hergestellt werden. Beispielsweise kann auch eine Lösung der freien Amlodipinbase, wie sie aus dem Schritt des Entschützens von Phthalimidoamlodipin erhalten wird, verwendet werden. Die Lösung der rohen Base wird, ohne daß die Isolierung der freien Base erforderlich ist, mit einer entsprechenden Säure in Kontakt gebracht und das gebildete Salz wird aus der Lösung abgetrennt.
Geeignete Säureadditionssalze schließen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze von Amlodipin, wie etwa Amlodipinbesylat, -hydrochlorid, -fumarat, -maleat und -mesylat, einschließlich Solvate und Hydrate davon, ein. Insbesondere geeignet sind Amlodipinmaleat und Amlodipinmesylatmonohydrat.
Die Verbindungen der Formel (1) können zu einer pharmazeutischen Zusammensetzung formuliert werden, die eine wirksame Menge Amlodipin oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff umfaßt. Im allgemeinen liegt die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Einzeldosiseinheit vor, die zwischen 1 und 25 mg der Verbindung der Formel (1), berechnet als freie Base, enthält. Üblicherweise wird hierdurch eine zur Behandlung oder Vorbeu-
-12-
gung von Angina oder Hochdruck ausreichende Dosis zur Verfügung gestellt. Geeignete Darreichungsformen schließen orale feste Darreichungsformen, wie beispielsweise Tabletten oder Kapseln, oder flüssige Formen, wie für die orale oder parenterale Verabreichung, ein. Die Zusammensetzungen können mittels bekannter Verfahren hergestellt werden, wie etwa durch Feucht- oder Trockengranulationsverfahren einschließlich der Direkttablettierung.
Die Verbindungen der Formel (1) können auch als Referenzstandards oder Marker zur Überprüfung der Reinheit von Amlodipin verwendet werden. Insbesondere brauchbar sind die Analoga von Amlodipin mit den Formeln (Ib), (Ic), (Id), (Ie) und (If).
Ib): R, = ethyl, R2 =ethyl
Ic): R1= methyl, R2 = methyl Id) : R1 = ethyl, R2 = methyl Ie): R|= prop-2-yl, R2=ethyl If) : R1=UIeUIyI, R2 = prop-2-yl
Die Verbindungen (Ib)-(If) sind wichtige Nebenprodukte/Verunreinigungen, die bei der industriellen Herstellung von Amlodipin auftreten können, insbesondere wenn ein alkoholisches Lösungsmittel verwendet wird. Das heißt, die Verbindungen der Formel (2) und der Formel (1) können einer Umesterung unterliegen, so daß Ri oder R2 oder beide von einer Alkylgruppe zu einer anderen wechseln. Somit können auch die folgenden Verbindungen (2b)-(2f) während der Herstellung von Amlodipin aus der Phthalimidoamlodipin-Vorstufe auftreten und sind ebenfalls als Marker oder Referenzstandards zur Überprüfung der Reinheit geeignet.
• · at*
2a): R1 = methyl, R2 = ethyl 2b): Ri = ethyl, R2 =ethyl 2c): Rj= methyl, R2 = methyl 2d): R, = ethyl, R2 = methyl 2e): R &igr; =prop-2-yl, R2=ethyl 2f): R1= methyl, R2= prop-2-yl
Wenn sie als unbeabsichtigte Umesterungs-Verunreinigungen/Nebenprodukte vorliegen, werden sich die Verbindungen (2b)-(2f) während des Schrittes des Entschützens ebenfalls in ihre entsprechenden Verbindungen (Ib)-(Ii) umwandeln. Die Verbindungen der Formel (1) können alternativ auch während des Entschützens oder irgendeines späteren Verfahrensschritts einer Umesterung unterliegen, wobei die Alkylgruppen in einer oder beider der Ri-R2-Positionen wechseln. Die Umesterung kann während der Herstellung von Amlodipin unerwünscht auftreten, entweder bei dem vorliegend beschriebenen Verfahren oder bei den vorbekannten Verfahren, wenn ein alkoholisches Lösungsmittel wie Ethanol, Isopropanol oder dergleichen verwendet wird. Umesterungsreaktionen können in jedwedem Produktionsschritt bei der Herstellung von Phthalimidoamlodipin auftreten, so daß es ein Hersteller begrüßen sollte, über eine Methode zu verfügen, mittels der die Mengen an solchen unerwünschten Produkten überprüft werden kann. Glücklicherweise ermöglicht das vorliegend beschriebene Verfahren die Herstellung der Verbindungen (Ib)-(If) und (2b)-(2f) in hinreichend reiner Form, so daß sie als Referenzstandards oder Marker zum Nachweis der Anwesenheit dieser potentiellen Verunreinigungen in Amlodipin, seinen Salzen, seinen Vorstufen, seinen Zusammensetzungen, einschließlich pharmazeutischen Zusammensetzungen, bzw. im Phthalimidoamlodipin, seinen Salzen und seinen Zusammensetzungen verwendet werden können.
Die Verbindungen (2b)-(2f) sind in im wesentlichen reiner Form herstellbar, wenn dem zuvor beschriebenen Verfahren gefolgt wird. Alternativ können die Verbindungen der Formel (2) einer (beabsichtigten) Umesterungsreaktion unterworfen werden, um andere Verbindungen der gleichen allgemeinen Formel (2) zu erhalten, die jedoch andere Gruppen Ri und R2 tragen. Ein Beispiel für dieses Verfahren wird im folgenden für die Synthese von (2e) beschrieben.
Um die Verbindung (2b) zu erhalten, wird die erfindungsgemäße Verbindung (3 a) mit Ethyl-3-aminocrotonat (Verbindung (B2)) umgesetzt. Um die Verbindung (2c) zu erhalten, wird die Verbindung (3b) mit Methyl-3-aminocrotonat (Bl) umgesetzt, um das gewünschte Produkt (2c) zu erhalten. Die Verbindung (3b) ist unter anderem herstellbar durch Kondensation von o-Chlorbenzaldehyd mit Methyl-4-(2-(phthalimido)ethoxy)acetoacetat (Verbindung C2). Verbindung C2 kann mittels eines vorbekannten Verfahrens, wie zuvor für die Verbindung Cl' beschrieben, hergestellt werden.
Um die Verbindung (2d) zu erhalten, wird Verbindung (3b) mit Ethyl-3-aminocrotonat (B2) analog den obigen Ausführungen umgesetzt.
Die Synthese der Verbindung (2f) geht vom Isopropyl-Analogon von Verbindung (3 a) aus, das heißt von Verbindung (3c). Die Verbindung (3c) ist herstellbar durch beide zuvor beschriebenen Verfahren, vorzugsweise durch Kondensation von o-Chlorbenzaldehyd mit Isopropyl-4-(2(phthalimido)ethoxy)acetoacetat (Verbindung C3). Verbindung C3 ist herstellbar mittels einem vorbekannten Verfahren, wie zuvor für die Verbindung Cl' beschrieben. Die hergestellte Verbindung (3c) reagiert mit Methyl-3-aminocrotonat (Bl), um das gewünschte Produkt (2f) unter im wesentlichen den wie zuvor beschriebenen Bedingungen zu ergeben.
Um die Verbindung (2e) zu erhalten, wird Phthalimidoamlodipin (2a) durch Erhitzen in Isopropanol unter Katalyse durch eine starke Säure (z.B. Schwefelsäure) umgeestert.
Die Amlodipin-Analoga (Ib)-(If) können unter bekannten Reaktionsbedingungen und/oder solchen, die zuvor für die Synthese von Amlodipin beschrieben worden sind, aus den entsprechenden Phthalimidoamlodipin-Analoga (2b)-(2f) erhalten werden. In entsprechender Weise können die Verbindungen (Ib)-(If) durch übliche Reinigungsverfahren auf einen erwünschten Reinheitsgrad gereinigt werden und/oder können in übliche Säureadditionssalze umgewandelt und optional gereinigt werden. Alternativ können die Verbindungen (Ib)-(If) hergestellt werden, indem Amlodipin einer (beabsichtigten) Umesterungsreaktion unterworfen wird.
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Der Test zur Bestimmung von Produkten umfassend Amlodipin („Amlodipin-Produkte") oder Phthalimidoamlodipin umfaßt vorteilhaft im wesentlichen jede Methode, die die Detektion der Anwesenheit der Zielverbindung detektieren kann. Beispiele hierfür sind die Dünnschichtchromatographie (TLC) und Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie (HPLC).
Das auf die Gegenwart mindestens einer potentiellen Amlodipin-Verunreinigungen (Ib)-(If) zu untersuchende Amlodipin-Produkt ist jegliches Produkt, das Amlodipin in Form der freien Base oder ein Säureadditionssalz des Amlodipins umfaßt. Beispiele für das Amlodipin-Produkt sind die nach dem Entschützen des Phthalimidoamlodipins erhaltene Reaktionsmischung, die während der Synthese gewonnene rohe, freie Amlodipinbase, gereinigte freie Amlodipinbase, die bei der Herstellung von Säureadditionssalzen des Amlodipins erhaltene Reaktionsmischung, das rohe oder gereinigte Säureadditionssalz von Amlodipin in kristalliner oder amorpher Form sowie diese enthaltende pharmazeutische Darreichungsformen. Mit Säureadditionssalz des Amlodipins ist jedes Säureadditionssalz gemeint, Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren sind jedoch bevorzugt; Beispiele hierfür sind Amlodipinbesylat, Amlodipinmaleat, Amlodipinfumarat, Amlodipinhydrochlorid, Amlodipinmesylat und dergleichen. Typischerweise werden solche Amlodipin-Produkte für Produktionszwecke in Chargen hergestellt. Eine Produktionscharge sollte geprüft werden, um sicherzustellen, daß der Gehalt an irgendeinem Amlodipin-Analogon (Ib)-(If) innerhalb der Spezifikation liegt; beispielsweise sollte eine Qualitätskontrolle durchgeführt werden, um sicherzustellen, daß die Amlodipin-Verunreinigungen (Ib)-(If) unterhalb einer vorbestimmten Grenz liegen. Von der Produktionscharge wird eine Probe genommen und hinsichtlich der Anwesenheit von Amlodipin-Analoga und vorzugsweise auch hinsichtlich des Gehaltes an Amlodipin untersucht. Typischerweise muß die Produktionscharge weniger als 1,0 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 0,5 %, mehr bevorzugt weniger als 0,2 % und am meisten bevorzugt weniger als 0,1 % an jeder der Verbindungen (Ib)-(If), basierend auf der Menge an Amlodipin oder Amlodipinsalz, enthalten. Im allgemeinen wird die gesamte Produktionscharge, abzüglich von Rückstellmustern, durch den Hersteller freigegeben, sofern kein nicht-akzeptabler Gehalt an AmIodipin-Verunreinigung gefunden wird. In letzterem Fall wird die Produktionscharge nicht
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verkauft oder freigegeben, das heißt weder in den Handel gelangen, noch fur die Herstellung endgültiger Formen verwendet.
Die Amlodipin-Analoga (Ib)-(If) werden unter einem Satz von Bedingungen untersucht, um ein Referenzstandard-Analysenergebnis zu erzeugen. Ein „Referenzstandard-Analysenergebnis" kann ein quantitatives oder qualitatives Ergebnis sein und kann in jeglicher Form vorliegen, einschließlich numerischer Form, graphischer Form, bildhafter Form und dergleichen. In einigen Fällen kann das Ergebnis für spätere Vergleiche elektronisch gespeichert werden.
Die Untersuchung des Amlodipin-Produktes fuhrt zu einem analytischen Ergebnis für die Probe. Typischerweise wird das für die Probe erhaltene analytische Ergebnis in beliebiger Weise mit dem Referenzstandard-Analysenergebnis für entsprechende Amlodipin-Analoga verglichen. Der Vergleich kann manuell, z.B. durch visuelle Beobachtung, und/oder durch ein automatisiertes Verfahren erfolgen. Die Referenzstandard-Analysenergebnisse können im wesentlichen gleichzeitig mit den Analysenergebnissen für die Probe erhalten werden, beispielsweise unmittelbar vor, während oder unmittelbar nach der Untersuchung der Probe des Amlodipin-Produkts, oder sie können früher erhalten werden, selbst Monate oder Jahre früher. In einigen Fällen werden die Referenzstandard-Analysenergebnisse elektronisch gespeichert und durch einen Computeralgorithmus verwendet, um die Gegenwart des Amlodipin-Analogons sowie dessen Menge zu bestimmen. Diese letztere Ausführungsform schließt das Kalibrieren der Geräte auf Basis der Referenzstandard-Analysenergebnisse oder daraus abgeleiteter Ergebnisse und/oder eine sogenannte interne Normalisierung ein. Alle solche Vergleiche, ob direkt, indirekt, manuell oder automatisiert fallen unter den Begriff „Vergleichen".
Der zur Bestimmung der Referenzstandard-Analysenergebnisse verwendete Assay ist im allgemeinen der gleiche, unter Verwendung derselben Bedingungen, der auch zur Untersuchung des Amlodipin-Produkts verwendet wird, wenngleich dies nicht unbedingt erforderlich ist.
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Dies sei unter Bezugnahme auf die zwei bevorzugten Methoden, nämlich TLC und HPLC, näher erläutert. Bei der TLC werden Proben des getesteten Amlodipin-Produkts und Referenzstandards der Amlodipin-Analoga auf einer geeigneten chromatographischen Platte unter Verwendung eines geeigneten Laufmittels (mobile Phase) unter vorbestimmten Bedingungen chromatographiert. Diese Bedingungen schließen das Lösungsmittel, die Konzentration der Probe in dem Lösungsmittel und die auf die Platte aufgebrachte Lösungsmenge ein. Die Auswahl geeigneter Lösungsmittel und Konzentrationen ist gut bekannt. Die unter diesen Bedingungen erhaltenen analytischen Ergebnisse können den Rf-Wert, nämlich das Verhältnis der Laufstrecke des entsprechenden Materials zu der Laufstrecke des Lösungsmittels, und/oder die Größe des auf dem Chromatogramm erzeugten Flecks einschließen.
Vorzugsweise wird der Referenzstandard zur selben Zeit und auf dieselbe Chromatographieplatte aufgebracht wie die untersuchte Probe, um so direkte Vergleiche zu ermöglichen. Gemäß anderen Ausführungsformen ist der Referenzstandard bereits definiert und wird einfach mit dem entwickelten Chromatogramm der Probe verglichen. Amlodipin-Analoga können auch in definierten Verhältnissen vorgemischt werden, um einen gemischten Referenzstandard zu bilden.
Ein Verfahren zur Bestimmung der Reinheit einer Probe umfassend Amlodipin umfaßt somit folgende Schritte:
a) Auflösen einer Amlodipin umfassenden Probe in einem Lösungsmittel um eine Probelösung zu erzeugen,
b) Auflösen einer Probe mindestens eines der Amlodipin-Analoga (Ib)-(If) in einem Lösungsmittel, um eine Referenzlösung zu bilden,
c) Unterziehen der Probelösung und der Referenzlösung der Dünnschichtchromatographie, um für jede ein TLC-Chromatogramm zu erhalten und
d) Bestimmung der Intensität von jedem aus der Probelösung erhaltenen sekundären Fleck, dessen RrWert dem Referenzmarker entspricht, gegenüber der Intensität des Flecks, der durch das entsprechende Amlodipin-Analogon in dem Chromatogramm der Referenzlösung hervorgerufen wird.
In ähnlicher Weise kann ein Assay unter Verwendung der HPLC formuliert werden. Die Referenzstandard-Analysenergebnisse können den Trennfaktor, den Responsefaktor, die Retentionszeit und/oder die Peakfläche einschließen. Ein Verfahren zur Bestimmung der Reinheit einer Amlodipin-haltigen Probe umfaßt beispielsweise folgende Schritte:
a) Auflösen einer Amlodipin-enthaltenden Probe in einem Lösungsmittel, um mindestens eine Probelösung zu bilden,
b) Auflösen einer Probe mindestens eines Amlodipin-Analogons (Ib)-(If) in einem Lösungsmittel, um eine Referenzlösung zu bilden,
c) Injizieren der Probelösung und der Referenzlösungen auf eine HPLC-Säule und
d) Bestimmung der Peakflächen jeder Lösung und das Berechnen des Gehaltes an Amlodipin-Analogon (Ib)-(If) in jeder Probelösung daraus.
Bei dieser Ausführungsform kann es erforderlich oder wünschenswert sein, vor Schritt (c) eine geeignete Lösung durch die HPLC-Säule laufen zu lassen, um den Trennfaktor zwischen Amlodipin und jeder anderen in der Probe enthaltenen Verbindung zu bestimmen. In diesem Fall umfaßt das Verfahren den zusätzlichen Schritt
b') Auflösen von Amlodipin und mindestens einem geeigneten externen Standard, um eine „System suitability"-Lösung zu bilden und Injizieren dieser Lösung auf die HPLC-Säule, um den(die) Trennfaktor(en) zu bestimmen.
Als Alternative zur separaten Bestimmung einer Probe des Referenzmarkers kann der als Responsefaktor (R) bekannte Parameter verwendet werden. Der Responsefaktor ist ein zuvor bestimmtes Verhältnis eines numerischen Ergebnisses (z.B. der Peakfläche bei HPLC), das mittels einer vorgegebenen analytischen Methode für eine Probe des Aspartats oder des Maleamids erhalten worden ist, zu dem entsprechenden numerischen Ergebnis, das durch Untersuchen der gleichen Menge reinen Amlodipinmaleats bei einer äquivalenten Konzentration erhalten worden ist. Der bekannte Responsefaktor für Amlodipinaspartat oder Amlodipinmaleamid kann verwendet werden, um die Menge des betreffenden Markers in der getesteten Probe zu berechnen. Auf diese Weise wird die relative Menge
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der Verunreinigung bezogen auf Amlodipinmaleat in der Probe in auf diesem Gebiet bekannter Weise bestimmt werden.
Die zuvor beschriebenen Prinzipien und Methoden zur Bestimmung der Reinheit von Amlodipin-Produkten kann umgekehrt auch zur Bestimmung der Reinheit von entsprechenden Phthalimido-geschützen Vorstufen der Formel (2) (z.B. der Rohmaterialien, der gereinigten Materialien, diese enthaltende Reaktionsmischungen, Salze davon etc.) angewendet werden, indem die Verbindungen (2a)-(2f) als Referenzmarker verwendet werden. Die Untersuchung von Phthalimidoamlodipin-Produkten auf das Vorliegen und die Menge an Phthalimidoamlodipin-Verunreinigungen (2b)-(2f) ist von Bedeutung, da ein Hersteller bei Kenntnis der entsprechenden Ergebnisse entscheiden kann, ob und wie das Phthalimidoamlodipin-Produkt zu reinigen oder auf andere Weise überarbeitet werden kann, bevor es zu Amlodipin umgesetzt wird und demgemäß, ob oder wie die Bedingungen zur Produktion von Phthalimidoamlodipin eingestellt werden sollten, um ein Produkt mit verbesserter Qualität zu erhalten. Phthalimidoamlodipin mit einem Gehalt an Analoga (2b)-(2f) unterhalb einem vorbestimmten Grenzwert kann Amlodipin ergeben, das im wesentlichen frei von den entsprechenden Amlodipin-Verunreinigungen (Ib)-(If) ist, so daß das Amlodipin nicht weiter gereinigt werden muß, so daß Zeit und Energie eingespart und die Gesamtwirtschaftlichkeit der Amlodipin-Produktion verbessert werden. Der Verunreinigungsgehalt sollte typischerweise kleiner als 1 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 0,5 Gew.-%, mehr bevorzugt weniger als 0,2 Gew.-% und meist bevorzugt weniger als 0,1 Gew.-% betragen.
Gemäß einer Ausführungsform wird eine Phthalimidoamlodipin-Charge auf ihre Reinheit untersucht, indem von ihr eine Probe genommen und auf mindestens eine der potentiellen Phthalimidoamlodipin-Verunreinigungen (2b)-(2f) untersucht wird. Die Anwesenheit und die Menge der Verunreinigung werden durch Vergleich mit einem bekannten Referenzstandard-Analysenergebnis für die Verunreinigung mittels beispielsweise EQ1LC oder TLC, wie oben beschrieben, bestimmt. Wenn sich für die Probe ein Gehalt an Verunreinigung unterhalb eines vorbestimmten Grenzwerts ergibt, wird die Phthalimidioamlodipin-Charge einer Entschützung unterzogen, um eine Charge von Amlodipin zu bilden. Ergibt sich für die Probe ein Gehalt an Verunreinigung oberhalb des vorbestimmten Grenzwertes
kann die Phthalimidoamlodipin-Charge erneut verarbeitet oder gereinigt werden, beispielsweise durch Kristallisation, um den Verunreinigungsgehalt unter den vorbestimmten Grenzwert zu senken, oder sie kann verworfen werden. Auf diese Weise wird kein AmIodipin-Produkt erzeugt, wenn das Produkt zwangsläufig einen zu hohen Amlodipin-Verunreinigungsgehalt hat. Durch ein solches Verfahren werden nicht nur die Effizienz erhöht und die Abfallmenge erniedrigt, unter bestimmten Umständen kann es auch einfacher sein, die Phthalimidoamlodipin-Verunreinigungen vom Phthalimidoamlodipin zu trennen, als die Amlodipin-Verunreinigungen von Amlodipin zu trennen, wodurch die Gesamtausbeute erhöht wird. Die Charge des Phthalimidoamlodipins, aus der die Probe genommen wird, kann entweder das rohe oder das isolierte Phthalimidoarnlodipin-Produkt oder ein gereinigtes Produkt sein. Beispielsweise kann ein gereinigtes Produkt erhalten werden, indem das isolierte Produkt ein- oder mehrere Male wie zuvor beschrieben (re)kristallisiert wird. Falls erwünscht, können auch andere Reinigungsverfahren angewendet werden. Im allgemeinen wird der Gehalt an Phthalimidoamlodipin-Verunreinigung auf 1,0 Gew.-% oder weniger, typischerweise auf 0,5 Gew.-% oder weniger und selbst auf weniger als 0,1 Gew.-% gesetzt. Sobald für die Phthalimidoamlodipin-Charge nachgewiesen worden ist, daß sie weniger als die vorbestimmte Menge an Verunreinigung enthält, wird die Charge der Entschützung unterworfen und zu einer Amlodipin-Charge umgewandelt. Das Amlodipin wird im allgemeinen zu einem pharmazeutisch annehmbaren Salz umgewandelt und dann mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff zur Bildung einer pharmazeutischen Darreichungsform, wie einer Tablette oder einer Kapsel, kombiniert. Diese Darreichungsformen enthalten eine wirksame Menge an Amlodipin. Vorzugsweise werden die Amlodipin-Charge, oder das Amlodipinsalz, oder die Amlodipin-haltige Darreichungsform oder eine Kombination dieser einem Assay zur Bestimmung mindestens einer Amlodipin-Verunreinigung (Ib)-(If) unterworfen. Wenn der Gehalt an Amlodipin-Verunreinigung oberhalb eines vorbestimmten Grenzwertes liegt, kann das Amlodipin-Produkt erneut verarbeitet bzw. nicht freigegeben oder verkauft werden.
Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung.
Beispiel 1
Ethyl-2-(o-chlorbenzyliden)-4-(2-phthalimidoethoxy)acetoacetat (Verbindung 3 a)
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300 g Ethyl-4-(2-(phtalimido)ethoxy)acetoacetat wurden mit 90 ml 2-Chlorbenzaldehyd und 140 ml 2-Propanol vermischt. Die Lösung wurde bei 20-25 0C gerührt und eine Lösung aus 3,6 ml Piperidin in 40 ml 2-Propanol wurde über 2 Stunden tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde dann für eine Stunde bei derselben Temperatur und für zwei Stunden bei 25-40 0C gerührt. Die Mischung wurde mit 4,1 ml Essigsäure angesäuert, 500 ml 2-Propanol wurden zugesetzt und die Lösung auf 0-5 0C gekühlt. Die Reaktionsmischung bildete zwei Phasen; die obere wurde abgetrennt und die untere organische Phase wurde erneut mit 200 ml 2-Propanol gewaschen. Die das gewünschte Produkt enthaltende organische Phase wurde bis zur Trockne eingedampft, um das verbleibende Lösungsmittel abzutrennen.
Ausbeute: 350 g (84 %) als Mischung der eis- und trans-Isomeren (6:4). Gehalt an 2-Chlorbenzaldehyd geringer als 5 %.
Beispiel IA
Ethyl-2-(o-chlorbenzyliden)-4-(2-phthalimidoethoxy)acetoacetat (Verbindung 3a)
4,2 g Ethyl-4-(2phthalimido)ethoxy)acetoacetat wurden gelöst in
4 ml Isopropanol, unter Stickstoff bei Raumtemperatur.
1,9 g 2-Chlorbenzaldehyd wurden zugesetzt.
0,075 g Piperdin in
1 ml ff A wurden langsam über 2 Stunden zugesetzt. Nach vollständiger
Zugabe wurde die Mischung für 2 Stunden auf 35-40 0C erhitzt. 0,8 g Eisessig in
4 ml ff A wurden zugesetzt und die Mischung wurde im Kühlschrank auf
3-5 0C abgekühlt. Das Lösungsmittel wurde abgegossen und der
gummiartige Feststoff mit
2 &khgr; 5 ml ff A gewaschen.
Für analytische Zwecke wurde eine Teilmenge des Rohproduktes mittels Chromatographie auf Silicagel 60 unter Verwendung einer 1:1 (v/v) Mischung aus Ethylacetat und
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n-Heptan als Eluent gereinigt. Nach Sammeln der das Produkt enthaltenden Fraktion wurde das Lösungsmittel abgezogen, worauf ein Öl zurückblieb.
Das NMR zeigt eine Mischung aus Z und &Egr;-Isomeren, wobei das Z/E-Verhältnis ca. 6:4 beträgt.
^-NMR-Spektrum:
9 10 2
Das ^-NMR-Spektrum wurde bei 303,2 K auf einem Bruker Avance-400 in deuteriertem Chloroform bei 400 MHz gemessen.
Zuordnung
1.12 1.32 3.70 3.81 3.86 3.94 4.17 4.18 4.27 4.48 7.26 7.40 7.70 7.81 7.92 7.94
(t,~i.m,jl,f=7.mz,n-i(Z)); (t,~l. 2H1JKZi=S-OHz1H-(t, -0.8H, J/</r=5.6Hz, H-
(t, -4.8H, JK;.f=5.6Hz, H-15,2,); (s,H-13r£;); (q, J, r=7.2Hz, E-2ß)) (+ 4.17 sum 2H);
(q,~i.2H,J;.,=7.2Hz,H-2^);
(bm, 3H, H-(bd, IH, H-S (m, ~2H, &EEgr;-
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C-NMR-Spektrum:
Das 13C-NMR-Spektrum wurde bei 303,2 K auf einem Bruker Avance-400 in deuteriertem Chloroform bei 100,6 MHz gemessen.
Zuordnung
13.65 (C-Ie);
14.04 (C-If0);
37.13 (C-15m);
37.19 (C-15W);
61.53 (C-2«,);
61.71 (C-2W);
68.21 (C-U(Z));
68.39 (C-U(E));
74.20 (C-13W);
75.69 (C-13^);
123.13 (C-18r£,+C-21r£,);
123.17 (C-18(z;+C-21*,);
126.52 (C-U(Z));
127.02 (C-U(E));
129.56 (C-S(Zj);
129.65 (C-&Igr;&Ogr;,&zgr;,);
129.81 (C-8W);
130.13 (C-IOw);
131.09 (C-9W);
131.20 (C-9,E));
131.57 (C-6(e});
132.08 (C-17fft^+C-22(B.
132.29 (C-6^);
133.64 (C-4«);
unknown (C-4^);
133.81 (C-19«r+C-20w);
133.83 (C-Ww+CJOflp);
134.50 (C7W);
134.60 (C-7WV,
139.93 (C-5^);
140.18 (C-S(Z));
163.65 (C-3m);
165.95 (C-3«,);
168.04 (C-16w+C-23w);
168.09 (C-16W+C-23W);
194.15 (C-12W);
201.53 (C-12/H).
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Beispiel 2
3-Ethyl-5-methyl-4-(2-chlorphenyl)-2-{[2-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethoxy]methyl}-6-methyl-l,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat (=Phthalimidoamlodipin, Verbindung 2a)
350 g rohes Ethyl-2-(o-chlorbenzyliden)-4-(2-phthalimidoethoxy)acetoacetat aus Beispiel 1 wurden bei 80 0C in 540 ml 2-Propanol gelöst. 50 g Methyl-3-aminocrotonat wurden zugesetzt und die Mischung wurde bei derselben Temperatur 16 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 540 ml Eisessig bei 80 0C gelöst. Die Mischung wurde auf 15 0C gekühlt und bei der gleichen Temperatur über 20 Stunden gerührt. Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert und mit 280 ml Eisessig gewaschen. Der Feststoff wurde in 225 ml Methanol suspendiert und über 30 Minuten gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit 75 ml Methanol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute: 229,5 g (56 %) Rohprodukt, Reinheit (HPLC) -98%. Das Produkt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert
Ausbeute der Kristallisation: 90 %, Reinheit (HPLC) -99%.
Beispiel 3
Herstellung von Amlodipinmaleat
In einem Glaskolben wurden 80 ml 40 %-iges wäßriges Methylamin und unter Rühren 8,0 g des Produktes aus Beispiel 2 gegeben. Die Suspension wurde bei 25 0C über 24 Stunden gerührt. Zu der Mischung wurden 120 ml Toluol gegeben und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Das Rühren wurde dann für die Phasentrennung gestoppt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und verworfen. Die Toluolphase wurde mit 40 ml Wasser gewaschen und das Toluol bei maximal 60 0C auf einem Vakuumrotationsverdampfer abgezogen, bis der erste Feststoff auftrat. 4 ml Ethanol wurden zugegeben und nach dem Auflösen wurde die Lösung filtriert.
Eine Lösung aus 1,74 g Maleinsäure in 20 ml Ethanol wurde der ethanolischen Lösung zugesetzt. Nach ca. 10-minütigem Rühren begann die Lösung zu kristallisieren. Die Misch-
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ung wurde auf 5-10 0C abgekühlt und bei derselben Temperatur eine Stunde gerührt. Der Feststoff wurde filtriert und zwei Mal mit 6 ml Ethanol gewaschen.
Das Produkt wurde bei maximal 40 0C über 24 Stunden getrocknet. Ausbeute: 5,84 g Amlodipinmaleat
Beispiel 4
Methyl-2-(o-chlorbenzyliden)-4-(2-phthalimidoethoxy)acetoacetat (Verbindung 3b)
85 g Methyl-4-(2-(phthalimido)ethoxy)acetoacetat wurden mit 31,7 ml 2-Chlorbenzaldehyd und 37 ml 2-Propanol bei 20-55 0C gerührt. Eine Lösung aus 1,1 ml Piperidin in 14 ml 2-Propanol wurde über 1,5 Stunden tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde dann über 2 Stunden bei derselben Temperatur und über 2 Stunden bei 35-40 0C gerührt. Die Mischung wurde mit 1,5 ml Essigsäure angesäuert, 140 ml 2-Propanol wurden zugegeben und die Lösung wurde auf 0-5 0C gekühlt. Die isopropanolische Phase wurde abgetrennt und die organische Phase wurde mit 53 ml 2-Propanol gewaschen. Die organische Phase, die das gewünschte Produkt enthält, wurde bis zur Trockne eingedampft, um verbleibendes Lösungsmittel abzutrennen.
Ausbeute: 104 g (87 %), als Mischung aus eis- und trans-Isomeren
Beispiel 5
Dimethyl-4-(2-chlorphenyl)-2-{[2-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethoxy]methyl}-6-methyl-l,4-dihydro-3,5-pyridin-dicarboxylat (Verbindung 2c)
92,1 g Methyl-2-(o-chlorbenzyliden)-4-(2-phthalimidoethoxy)acetoacetat wurden in 108 ml 2-Propanol bei 80 0C gelöst. 31,3 g Methyl-3-aminocrotonat wurden zugesetzt und die Mischung wurde bei derselben Temperatur für 24 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 162 ml Eisessig bei 80 0C aufgelöst. Die Mischung wurde auf 15 0C gekühlt und bei der gleichen Temperatur über 20 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit 83 ml Eisessig gewaschen. Der
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Feststoff wurde in 68 ml Methanol suspendiert und über 30 Minuten gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit 23 ml Methanol gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert.
Ausbeute: 77,7 g (69 %); Reinheit (HPLC, IN) -96,8 %; m.p. 197,5-199 0C
Beispiel 6
Diethyl-4-(2-chlorphenyl)-2{[2-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethoxy]methyl}-o-methyl-l^-dihydro-S^-pyridindicarboxylat (Verbindung 2b)
116,7 g Ethyl-2-(o-chlorbenzyliden)-4-(2-phthalimidoethoxy)acetoacetat wurden in 120 ml 2-Propanol bei 80 0C gelöst. 31,2 g Ethyl-3-aminocrotonat wurden zugesetzt und die Mischung wurde bei derselben Temperatur über 16 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 180 ml Eisessig bei 80 0C aufgelöst. Die Mischung wurde auf 15 0C gekühlt und bei derselben Temperatur über 20 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit 92 ml Eisessig gewaschen. Der Feststoffwurde in 75 ml Ethanol bei 80 0C aufgelöst. Die Lösung wurde auf 20 0C gekühlt und die Suspension über 2 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit 25 ml Ethanol gewaschen. Das feuchte Produkt wurde aus 60 ml Ethylacetat umkristallisiert.
Ausbeute: 43,6 g (30%) des Produkts, Reinheit (HPLC, IN) -98,4 %; m.p. 142,5-144 0C
Beispiel 7
3-Methyl-5-ethyl-4-(2-ch^henyl)-2-{[2-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethoxyjmethyl} -6-methyl-1 ^-dihydro-SjS-pyridindicarboxylat (Verbindung 2d).
87 g Methyl-2-(o-chlorbenzyliden)-4-(2-phthalimidoethoxy)acetoacetat wurden in 102 ml 2-Propanol bei 80 0C gelöst. 33,1g Ethyl-3-aminocrotonat wurden zugesetzt und die Mischung wurde bei der gleichen Temperatur über 16 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in 153 ml Eisessig bei 80 0C aufgelöst. Die Mischung wurde auf 15 0C gekühlt und bei der gleichen Temperatur über 20 Stunden gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit 78 ml Eisessig gewaschen. Der
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Feststoff wurde in 150 ml Methanol suspendiert und bei 60 0C über 30 Minuten gerührt. Der Feststoff wurde auf 20 0C gekühlt und ab filtriert, mit 30 ml Methanol gewaschen und getrocknet. Das Produkt wurde aus Ethylacetat umkristallisiert.
Ausbeute: 80 g (52 %); Reinheit (HPLC, IN) -98,2 %; m.p. 158-160 0C.
Beispiel 8
Synthese von Dimethylamlodipin (Verbindung lc)maleat
62,48 g der Verbindung 2c) wurden in 630 ml einer 40 %-igen Lösung von Methylamin in Wasser suspendiert. Die Temperatur der Mischung wurde auf 25-26 0C geregelt und es wurde über 24 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung mit 940 ml Toluol extrahiert. Die Toluolphase wurde mit 310 ml Wasser extrahiert. Das Toluol wurde bei maximal 0C auf dem Wasserbad abdestilliert. Der Rückstand wurde in 70 ml Ethanol aufgelöst und 13,95 g Maleinsäure in 270 ml Ethanol wurden bei Raumtemperatur zugegeben. Nach einigen Minuten des Rührens begann der Feststoff auszufallen. Die Mischung wurde Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert und zweimal mit ml Ethanol gewaschen. Der Feststoff wurde bei 25 0C über einen Tag getrocknet.
Ausbeute: 38,65 g (63,4 % des theoretischen). Eigenschaften: kristalline Verbindung - m.p. 165-166 0C aus Ethanol
1H-NMR-SPeICtTUm:
* &iacgr;
i i
0&Iacgr;2
9 NH2
Das 'H-NMR-Spektrum wurde bei 303,2 K auf einem Bruker Avance-400 in deuteriertem Dimethylsulfoxid bei 400 MHz gemessen.
&dgr; Zuordnung
2.34 (s,3H,H-14);
3.12 (bdd, 2H, H-9);
3.52,3.54 (s+s,3H+3H,H-ll,H-13);
3.68 (m,2H,H-8);
4.65 (ABq.2H.H-7);
5.34 (s,lH,H-4);
6.08 (s,2H,H-2»);
7.14 (m,lH,H-4');
7.24 (bdt, IH, H-5');
7.29 (dd, IH, Jj-,&EEgr;.3Hz, Jj.^7.8Hz, H-31);
7.35 (dd, IH, J^^l.SHz, Jye-7.8Hz, H-61);
7.89 (bs, ~3H +
8.45 s, 1H,NH+HN2+OH).
C it ·· · *
■S &diams; ·
-29-
C-NMR-Spektrum:
Das 13C-NMR-Spektrum wurde bei 303,2 K auf einem Bruker Avance-400 in deutenertem Dimethylsulfoxid bei 100,6 MHz gemessen.
&dgr; Zuordnung
18.16 (C-14);
36.62 (C-4);
38.54 (C-9);
50.42,50.65 (C-ll.C-13);
66.51 (C-7.C-8);
102.00,102.03 (C-3.C-5);
127.36 (C-5·);
127.71 (C-4·);
128.95 (C-3·);
130.74 (C-61);
131.08 (C-2');
135.84 (C-2");
144.39 (C-2);
145.18 (C-6);
145.62 (C-I ·);
166.63 (C-IO);
167.00 (C-12);
167.24 (C-I").
Beispiel 9
Synthese von Diethylamlodipin (Verbindung lb)maleat
Die Verbindung wurde gemäß dem gleichen Verfahren synthetisiert, das in Beispiel 8 beschrieben ist, allerdings ausgehend von der kristallinen Verbindung (2b) (Reinheit 98,4
Ausbeute: 22,89 g (93,7 % des theoretischen) Eigenschaften: kristalline Verbindung - m.p. 179-180 0C aus Ethanol.
'H-NMR-Spektrum:
-30-
9 NH2
Das lH-NMR-Spektrum wurde bei 303,2 K auf einem Bruker Avance-400 in deuteriertem Dimethylsulfoxid bei 400 MHz gemessen.
&dgr; Zuordnung
1.12 (t,J=7.0Hz +
1.13 t, J=7.0Hz, sum 6H, H-12+H-15);
2.33 (s,3H,H-16);
3.11 (dd, ~2H, J=4.3Hz, J=5.8Hz, H-9);
3.68 (m, 2H, H-8);
4.00 (m,4H,H-ll+H-14);
4.65 (ABq,2H,H-7);
5.33 (s,lH,H-4);
6.08 (s, 2H, 2xH-2");
7.15 (m, IH, H-4');
7.24 (dt, IH, J^UHz, Jy<r=7.8Hz, H-5');
7.29 (dd, IH, Jj.,~1.3Hz, Jr^7.8Hz, H-31);
7.36 (dd, IH, ^.4-1.8Hz, Jj.j-7.8Hz, H-61);
7.90 (bs, ~3H+ '
8.38 s, 1H,NH+NH2+OH).
■mit «*»i Ji, &iacgr;&iacgr; »
mit »fm, · . .«
-31-
C-NMR-Spektrum:
Das C-NMR-Spektrum wurde bei 303,2 K auf einem Bruker Avance-400 in deuteriertem Dimethylsulfoxid bei 100,6 MHz gemessen.
Zuordnung
13.96,14.02 (C-12,C-15);
18.27 (C-16);
36.87 (C-4);
38.55 (C-9);
59.00,59.29 (C-11,C-14);
66.51,66.61 (C-7.C-8);
102.07,102.09 (C-3.C-5);
127.17 (C-5·);
127.69 (C-4·);
128.90 (C-3·);
131.09 (C-61);
131.17 (C-2·);
135.97 (2xC-2");
144.22 (C-2);
144.91 (C-6);
145.46 (C-I');
166.25,166.60 (C-10.C-13);
167.25 (2XC-I").
Beispiel 10
Synthese von Ethylmethylamlodipin (Verbindung ld)maleat.
Die Verbindung wurde entsprechend dem Verfahren gemäß Beispiel 8 synthetisiert, allerdings ausgehend von der kristallinen Verbindung 2d) (Reinheit 98,2 %) und unter Verwendung von Methanol als Lösungsmittel für die abschließende Ausfällung.
Ausbeute: 45,23 g (71,4 % des theoretischen)
Eigenschaften: kristalline Verbindung - m.p. 188-189 0C aus Methanol
a * » &bull; · &diams;·&diams;
-32-
&EEacgr;-NMR-Spektrum:
Das 'H-NMR-Spektrum wurde bei 303,2 K auf einem Bruker Avance-400 in deuteriertem Dimethylsulfoxid bei 400 MHz gemessen.
&dgr; Zuordnung
1.11 (t,3H,Ju&ldquor;=7.0Hz,H-14);
2.34 (S.3H.H-15);
3.11 (bdd,2H,H-9);
3.54 (s, 3H, H-Il);
3.68 (bt,2H,H-8);
3.99 (q,2H,Ja&ldquor;=7.0Hz,H-13);
4.64 (ABq,2H,H-7);
5.34 (s.lH.H-4);
6.08 (s,2H,H-2");
7.14 (dt, IH, J^-1.8Hz, JjW-7.8Hz, H-41);
7.24 (bdt,lH,H-5();
7.29 (dd, IH, Jj.i-l.3Hz, Jj.<-7.8Hz, H-31);
7.36 (dd, IH, J<.'<r=1.8Hz, Ji-.i-7.6Hz, H-61);
7.90 (bs,~3H +
8.41 s, IH, NH+NH2+OH).
-33-
13C-NMR-Spektrum:
Das C-NMR-Spektrum wurde bei 303, 2 K auf einem Bruker Avance-400 in deuteriertem Dimethylsulfoxid bei 100,6 MHz gemessen.
Zuordnung
14.02 (C-14);
18.24 (C-15);
36.72 (C-4);
38.54 (C-9);
50.63 (C-Il);
58.98 (C-13);
66.50,66.52 (C-7, C-8);
101.96 (C-3);
102.20 (C-5);
127.28 (C-51);
127.70 (C-4·);
128.92 (C-3·);
130.90 (C-6·);
131.12 (C-21);
135.94 (C-2");
144.26 (C-2);
145.08 (C-6);
145.58 (C-I');
166.54 (C-12);
166.68 (C-IO);
167.24 (C-I").
Beispiel 11
3-Ethyl-5-prop-2-yl-4-(2-chlorphenyl)-2-{[2-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethoxy]methyl}-6-methyl-l,4-dihydro-3,5-pyridindicarboxylat (Verbindung 2e).
15 g Phthalimidoamlodipin (2a) wurden in 150 ml 2-Propanol suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 0,5 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben und die Mischung über 72 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und teilweise eingeengt. 50 ml n-Heptan wurden unter Rühren zugesetzt. Es begann sich ein Feststoff zu bilden, der abfiltriert und mit 25 ml n-Heptan gewaschen wurde. Der erhaltene Feststoff wurde für die Kristallisation in Ethylacetat gelöst, es wurden jedoch nach Zusatz von n-Heptan keine Kristalle gebildet. Die Mischung wurde eingedampft und der verbleibende Feststoff in 35 ml 2-Propanol unter Rückfluß aufgelöst. Während des Ab-
&bull; * 1 ·····■
-34-
kühlens begann sich ein Feststoff zu bilden. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit 10 ml 2-Propanol gewaschen. Nach dem Trocknen bei 40 0C unter Vakuum wurden 10 g eines gelben Feststoffs erhalten.
Reinheit: 90 % (HPLC) der Titelverbindung.
'H-NMR-Spektrum:
9 N
17 6 H 2
Das 'H-NMR-Spektrum wurde bei 303,2 K auf einem Bruker Avance-400 in deuteriertem Chloroform bei 400 MHz gemessen.
1.04 1.16 1.24 2.42 3.76 4.02 4.66 4.97 5.35 7.00 7.08 7.19 7.31 7.35 7.76 7.88
Zuordnung
&zgr;, H-12) (d,J&ldquor;./e=6.3Hz,H-16); (s,3H,H-17); (m,2H,H-8); (m,~4H,H-ll+H-9); (ABq,2H,H-7);
(septet, IH, JR/J=J/</d=6.3Hz, H-14); (s,lH,H-4);
(bdt, IH, J,.,r=l.8Hz, J~7.7Hz, H-41); (dt, IH, JriJ;=Jo<=1.5Hz, Jj.^7.5Hz, H-51); IAA IT-IT &mdash;1 VUi T &mdash;1 CUt T4 I1V ^QQ, 111, Jys'&mdash;l.jnZ, Jj1^1-Z1OtIZ, &Pgr;&Ogr; ),
(bs,NH)
(dd, JVtf;=1.8Hz, Jy6<=7.5Uz, H-61) (+7.31 sum 2H);
(m, 2H, H-5"+H-6M);
(m, 2H, H-4"+H-7n).
-35-
13C-NMR-Soektrum:
Das 13C-NMR-Spektrum wurde bei 303,2 K auf einem Bruker Avance-400 in deuteriertem Chloroform bei 100,6 MHz gemessen.
&dgr; Zuordnung
14.23 (C-12);
18.94 (C-17);
21.54,21.89 (C-15,C-16);
37.29 (C-4);
37.95 (C-9);
59.57 (C-Il);
66.83 (C-14);
68.18 (C-7);
68.94 (C-8);
100.63 (C-3);
104.16 (C-5);
123.35 (C-4\C-7n);
126.54 (C-51);
127.16 (C-41);
129.10 (C-3·);
131.78 (C-6·);
132.00 (C-3a",C-7a");
132.34 (C-2·);
134.18 (C-5M,C-6(I);
144.10 (C-6);
144.90 (C-2);
145.69 (C-I1);
167.15 (C-13);
167.17 (C-IO);
168.48 (C-3'\C-8").
Beispiel 12
5-Methyl-3-prop-2-yl-4-(2-chlorphenyl)-2-{[2-(l,3-dioxo-l,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)ethoxy]methyl} -6-methyl-l ^-dihydro-S.S-pyridindicarboxylat (Verbindung 2f).
Schritt 1): Isopropyl-2-(o-chlorbenzyliden)-4-(2-phthalimidoethoxy)-acetoacetat (Verbindung 3 c)
17 g Isopropyl-4-(2-(phthalimido)ethoxy)-acetoacetat wurden in 15 ml unter Stickstoff bei Raumtemperatur in 15 ml Isopropanol gelöst und 7,5 g 2-Chlorbenzaldehyd wurden zugesetzt. Eine Lösung von 0,25 g Piperdin in 5 ml Isopropanol wurde langsam über 2 Stunden zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung auf 35-40 0C erhitzt
-36-
und dort für 2 Stunden belassen. 1,5 g Eisessig wurden zugesetzt und die Mischung wurde auf-20 0C gebracht. Das Lösungsmittel wurde dekantiert und der zurückbleibende Feststoffin 10 ml Isopropanol gelöst und auf -20 °C gebracht. Das Lösungsmittel wurde erneut dekantiert, um ein Öl zu erhalten.
Für analytische Zwecke wurden 5 g des verbleibenden Öls durch Chromatographie auf Silikagel unter Verwendung von Ethylacetat/n-Heptan 1/1 (v:v)-Mischung als Eluent gereinigt.
Schritt 2): Kondensation mit Methyl-3-aminocrotonat
20 g des gemäß Schritt 1 hergestellten Öls wurden in 30 ml Isopropanol gelöst und 5,1 g Methyl-3-aminocrotonat wurden unter Stickstoff zugesetzt. Die Mischung wurde über 18 Stunden unter Rückfluß und Rühren erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und bis zur Trockne eingedampft. 15 ml Eisessig wurden zugesetzt. Ein Feststoffbildete sich, der abfiltriert und mit 5 ml Eisessig gewaschen wurde. Das Rohprodukt wurde aus 25 ml Ethylacetat umkristallisiert. Nach Trocknen bei 50 0C im Vakuum wurden 10,2 g eines leicht gelben Feststoffes erhalten. Der Feststoff wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um 9,8 g eines Feststoffes zu ergeben.
1H-NMR-SPeICtTUm:
7" 6"
Das ^-NMR-Spektrum wurde bei 303,2 K auf einem Bruker Avance-400 in deuteriertem Chloroform bei 400 MHz gemessen.
-37-
Zuordnung
0.98 (d,3H,J/Wr6.3Hz,H-12);
1.23 (d,~3H,J&ldquor;,,3=6.3Hz,H-13);
2.41 (s,~3H,H-16);
3.61 (s,~3H,H-15);
3.77 (m,~2H,H-8);
4.01 (m,~2H,H-9);
4.69 (ABq,~2H,H-7);
5.34 (s,lH,H-4);
7.01 (m, IH, H-4');
7.08 (dt, IH, J,j-1.5Hz, Jr.Ä-7.5Hz, H-5');
7.19 (dd, IH, Jj.j-1.5Hz, J3..,-7.8Hz, H-31);
7.33 (bs, NH) +
7.34 (dd, J,-4-1.8Hz, Jj.i-7.5Hz, H-61) (+ 7.33 sum ~2H);
7.76 (m, 2H, H-5"+H-6';);
7.88 (m, 2H, H-4"+H-7").
13C-NMR-Snektrum:
Das C-NMR-Spektrum wurde bei 3 03,2 K auf einem Bruker Avance-400 in deuteriertem Chloroform bei 100,6 MHz gemessen.
Zuordnung
18.89 (C-16);
21.45,21.86 (C-12.C-13);
37.08 (C-4);
37.97 (C-9);
50.61 (C-15);
66.97 (C-Il);
68.22 (C-7);
68.95 (C-8);
101.33 (C-3);
103.57 (C-5);
123.37 (C-4",C-7");
126.69 (C-51);
127.16 (C-4·);
129.06 (C-3·);
131.57 (C-6·);
131.99 (C-3a",C-7a··);
132.26 (C-2·);
134.20 (C-5",C-6");
144.44 (C-6);
144.89 (C-2);
145.90 (C-I1);
166.65 (C-IO);
168.13 (C-14);
168.51 (C-3",C-8n).

Claims (12)

1. Verbindung mit der Strukturformel (3)


wobei R2 eine C1-C4-Alkylgruppe ist.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung in isolierter Form vorliegt.
3. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei R eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe oder eine Isopropylgruppe ist.
4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1-3, wobei R eine Ethylgruppe ist.
5. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Verbindung in Form einer Mischung aus cis- und trans-Isomeren vorliegt.
6. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche in Form eines Öls.
7. Verbindung mit der Strukturformel (3)


wobei R2 eine C1-C4-Alkylgruppe ist, herstellbar durch ein Verfahren, das die Umsetzung von o-Chlorbenzaldehyd mit einer Verbindung der Strukturformel (C)


wobei R2 eine C1-C4-Alkylgruppe ist, umfaßt.
8. Verbindung gemäß Anspruch 7, wobei R2 in den Strukturformeln (C) und (3) eine Methyl-, Ethyl- oder Isopropylgruppe ist.
9. Verbindung gemäß Anspruch 7 oder 8, wobei R2 in den Strukturformeln (C) und (3) eine Ethylgruppe ist.
10. Verbindung nach einem der Ansprüche 7-9, wobei die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
11. Verbindung gemäß Anspruch 10, wobei das Lösungsmittel Isopropanol ist.
12. Verbindung gemäß Anspruch 10 oder 11, herstellbar durch ein Verfahren, das des weiteren die Rückgewinnung der Verbindung der Strukturformel (3) aus dem Lösungsmittel umfaßt.
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