KR102399374B1 - 알츠하이머병의 치료를 위한 ｎ-[2-(6-플루오로-1ｈ-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 신규한 다형체 형태 - Google Patents

알츠하이머병의 치료를 위한 ｎ-[2-(6-플루오로-1ｈ-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 신규한 다형체 형태 Download PDF

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디에고 헤이디 로페스 데
프란스 데니스 테르켈센
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Abstract

본 발명은 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 신규한 다형체 형태에 관한 것이다.

Description

알츠하이머병의 치료를 위한 Ｎ-[2-(6-플루오로-1Ｈ-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 신규한 다형체 형태{NOVEL POLYMORPHIC FORM OF N-[2-(6-FLUORO-1H-INDOL-3-YL)ETHYL]-3-(2,2,3,3-TETRAFLUOROPROPOXY)BENZYLAMINE HYDROCHLORIDE FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S}
본 발명은 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 신규한 다형체 형태(polymorphic form)에 관한 것이다.
알츠하이머병(Alzheimer's disease)의 발병은 2050년까지 증가하여, 추정되는 유병률(prevalence)이 1천1백만건 내지 1천6백만건이 될 것으로 예상되고 있다. 현재, 알츠하이머병의 증상을 다루기 위한 두 가지 부류의 약제, 즉 아세틸콜린에스테라아제 억제제(AChEI) 및 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제가 FDA 승인되어 있다. AChEI는 일반적으로 진단 시에 초기 치료로서 사용되고 있다. AChEI, 즉, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민, 및 타크린은 약한 내지 중간 정도의 알츠하이머병을 위해 권고되고 있으며, 다만, 도네페질만이 심각한 단계(severe stage)에 대해 승인되어 있다.
AChEI는 알츠하이머병에 걸린 모든 사람에게 도움을 주지 못하고, 실제로, 다수의 환자들에서 효과적이지 않다. AChEI 및 메만틴이 단지 보통의 증상 효과(symptomatic effect)를 가지고, 알츠하이머병 감소 및 느린 질병 진행을 방지하지 못할 수 있다는 것을 고려하면, 더욱 효과적인 증상 치료를 위해 그리고 질병 변경(modifying)/감속(slowing) 치료법에 대한 충족되지 않은 높은 요구가 존재한다.
인지 기능장애(cognitive dysfunction)를 치료하기 위한 선택적 5-HT6 수용체 길항제의 사용이 제안되었고, 여러 추론 과정들을 기초로 한 것이다. 예를 들어, 선택적 5-HT6 수용체 길항제는 콜린효능성 및 글루탐산성 신경세포 기능을 조절하는 것으로 나타났다. 선택적 5-HT6 수용체 길항제의 활성은 인지 기능의 동물 모델에서 입증되었다. 첫번째 선택적 5-HT6 수용체 길항제의 발표 이후에, 인지 기능의 생체내 모델에서 이러한 선택적 화합물의 활성에 대한 여러 보고서가 존재한다. N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민, CAS 번호 467458-02-2(본원에서 또한 "Lu AE58054"로서 지칭됨)는 5-HT6 수용체 길항제로서, 이의 화학적 구조는 하기에 도시되어 있다:
Figure 112016128544689-pct00001
N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민의 합성, 알츠하이머병의 치료를 위한 이의 용도, 및 이러한 화합물을 포함하는 약제 조성물은 미국특허 제7,157,488호("'488 특허")에 기재되어 있다. '488 특허에서는 또한, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민의 히드로클로라이드 염의 제조가 기재되어 있다.
N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민은 WO 11/76212호에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
'488 특허 및 WO 11/76212호에서의 방법들을 이용함으로써, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드는 고체로서 얻어진다.
약제학적 고형물은 비정질 상태, 유리 상태 또는 결정질 상태로 존재할 수 있다. 또한, 결정질 물질은 수화물 또는 다른 용매화물로서 발견될 수 있다. 이러한 화합물이 하나가 넘는 결정질 배열(crystalline arrangement)(다형체 형태)로 존재할 수 있는 경우에, 화합물은 다형성(polymorphism)을 나타낸다고 한다.
잘 규정된 생물학적 활성을 가지면서 높고 재현 가능한 특성의 활성 약제학적 성분을 제공할 수 있게 하기 위하여, 가장 열역학적으로 안정한 형태의 활성 약제학적 성분을 갖는 것이 요망된다.
본 발명의 발명자들은 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민의 히드로클로라이드 염의 신규하고 열역학적으로 안정한 형태를 발견하였다.
본 발명은 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III에 관한 것이다.
본 발명은 또한, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 제조하는 방법으로서,
(a) 60℃ 미만의 온도에서 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 톨루엔 및 자일렌(오르쏘, 메타 또는 파라) 또는 이들의 혼합물의 군으로부터 선택된 유기 용매 중의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 현탁액으로부터 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 포집하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 제조하는 방법으로서,
(a) 60℃ 미만의 온도에서 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 톨루엔 및 자일렌(오르쏘, 메타 또는 파라) 또는 이들의 혼합물의 군으로부터 선택된 유기 용매에 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I, 다형체 형태 II, 비정질 형태 또는 이러한 형태들의 혼합물을 첨가하여 현탁액을 제조하고;
(b) N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 포집하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 제조하는 방법으로서,
(a) 60℃ 미만의 온도에서 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 톨루엔 및 자일렌(오르쏘, 메타 또는 파라) 또는 이들의 혼합물의 군으로부터 선택된 유기 용매 중의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 현탁액에 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 시딩하고;
(b) N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 포집하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 제조하는 방법으로서,
(a) 60℃ 미만의 온도에서 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 헵탄, 톨루엔 및 자일렌(오르쏘, 메타 또는 파라) 또는 이들의 혼합물의 군으로부터 선택된 유기 용매에 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I, 다형체 형태 II, 비정질 형태 또는 이러한 형태들의 혼합물을 첨가하여 현탁액을 제조하고;
(b) 60℃ 미만의 온도에서 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III를 시딩하고;
(c) N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 포집하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 포함하는 약제 조성물, 및 알츠하이머병 치료를 필요로 하는 환자에게 일일 유효 용량의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 투여하는 단계를 포함하는 아세틸콜린에스테라아제 치료에 대한 보조 요법으로서 알츠하이머병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
도 1: N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I의 X-선 분말 회절도.
도 2: 다형체 형태 I의 결정 구조로부터 계산된 X-선 분말 회절도.
도 3: N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 II의 X-선 분말 회절도.
도 4: 다형체 형태 II의 결정 구조로부터 계산된 X-선 분말 회절도.
도 5: N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III의 X-선 분말 회절도.
도 6: N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II의 결정 패킹(crystal packing)을 도시한 것임.
도 7: 다형체 형태 (III)(하단 곡선), 및 다형체 형태 III과 다형체 형태 IV의 혼합물(상단 곡선)의 X-선 분말 회절도.
도 8: 다형체 형태 III의 FTIR 스펙트럼.
도 9: 다형체 형태 I의 FTIR 스펙트럼.
도 10: 스펙트럼 영역 1130 내지 1050 cm-1에서 나타난 다형체 형태 III의 두 개의 배치의 FTIR 스펙트럼.
도 11: 스펙트럼 영역 1130 내지 1050 cm-1에서 나타난 다형체 형태 III의 두 개의 배치의 FTIR 스펙트럼("III"으로 표시됨), 및 다형체 형태 I의 하나의 스펙트럼("I"로 표시됨).
본 발명에 앞서서, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 두 개의 다형체 개질이 알려져 있다. 저온(약 60℃ 미만)에서 열역학적으로 안정한 형태인 것으로 발견된 다형체 형태 I, 및 고온(약 60℃ 초과)에서 열역학적으로 안정한 형태인 다형체 형태 II. 다형체 형태 II는 시차주사열량법(DSC)에 의해 측정하는 경우, 171℃의 융점을 갖는다. 다형체 형태 I은 120 내지 140℃의 온도 범위에서 가열 시에 다형체 형태 II로 변환되며, 이에 따라, 다형체 형태 I의 융점이 결정되지 못할 수 있다. 두 개의 다형체 형태들 모두의 결정 구조는 단결정 X-선 분석을 이용하여 결정되었다. 구조적 파라미터는 하기 표 1에 제공되어 있다:
[표 1] N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II의 구조적 파라미터
Figure 112016128544689-pct00002
결정 패킹은 두 개의 다형체 형태에서 상당히 상이하다(도 6).
결정화 실험은 다른 다형체 개질에 대한 연구에서 수행되었으며, 성공하지 못하였다. 모든 실험들은 온도에 따라, 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II를 야기시켰다. 이에 따라, DSC를 기초로 하여 다형체 형태 I(이는 또한, 120℃ 내지 140℃의 온도 범위에서 가열시킴으로써 다형체 형태 II로 변함)과 매우 유사하고 X-선 분말 회절도(XRPD)에서 다형체 형태 I과 마찬가지로 다수의 저-각 반사를 갖지만 또한 다른 반사에 있어서 현저하게 상이한 신규하고 열역학적으로 더욱 안정한 형태를 발견하였다는 것은 놀라운 것이다.
N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 신규한 다형체 형태를 발견하기 위한 이전의 성공하지 못한 시도에도 불구하고, 본 발명의 발명자들은 하기에서 다형체 형태 III으로서 지칭되는, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 신규한 다형체 형태를 형성시키는 방법을 발견하였다.
N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III이 열역학적으로 안정한 다형체 형태인 온도 범위에서, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II가 형성되기 더욱 쉽다는 것이 발견되었다. 요약하면, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II는 형성시키기 더욱 어렵게 만드는 열역학적으로 안정한 형태인 다형체 형태 III에 비해 동력학적 장점(kinetic advantage)을 갖는다.
다형체 형태 III은 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 가장 열역학적으로 안정한 형태라는 점에서 특히 유리하다.
본 발명은 또한 하기 구현예 1 내지 구현예 42(E(1) 내지 E(42))에 기술된다:
E(1): N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III.
E(2): (E1)에 있어서, 4.63°, 6.94°, 13.89°, 17.26° 및 19.97°의 2θ-각도에서 피크를 나타내는 X-선 분말 회절도에 의해 특징되는 다형체 형태.
E(3): (E2)에 있어서, 4.63°, 6.94°, 13.89°, 17.26°, 18.95°, 19.97°, 22.53° 및 23.65°의 2θ-각도에서 피크를 나타내는 X-선 분말 회절도에 의해 특징되는 다형체 형태.
E(4): (E3)에 있어서, 4.63°, 6.94°, 13.89°, 17.26°, 18.07°, 18.49°, 18.95°, 19.47°, 19.97°, 20.53°, 21.83°, 22.53°, 23.27°, 23.65° 및 28.91°의 2θ-각도에서 피크를 나타내는 X-선 분말 회절도에 의해 추가로 특징되는 다형체 형태.
E(5): (E1)에 있어서, 상기 화합물이 도 5에 도시된 X-선 분말 회절도를 나타내는 다형체 형태.
E(6): N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 제조하는 방법으로서,
60℃ 미만의 온도에서, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 톨루엔 및 자일렌(오르쏘, 메타 또는 파라) 또는 이들의 혼합물의 군으로부터 선택된 유기 용매 중의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 현탁액으로부터 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 포집하는 단계를 포함하는 방법.
E(7): N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 제조하는 방법으로서,
a) 60℃ 미만의 온도에서, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 톨루엔 및 자일렌(오르쏘, 메타 또는 파라) 또는 이들의 혼합물의 군으로부터 선택된 유기 용매에 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I, 다형체 형태 II, 비정질 형태 또는 이러한 형태들의 혼합물을 첨가하여 현탁액을 제조하고;
b) N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 포집하는 단계를 포함하는 방법.
E(8): N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 제조하는 방법으로서,
a) 60℃ 미만의 온도에서, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 톨루엔 및 자일렌(오르쏘, 메타 또는 파라) 또는 이들의 혼합물의 군으로부터 선택된 유기 용매 중의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 현탁액에 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 시딩하고;
b) N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 포집하는 단계를 포함하는 방법.
E(9): N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 제조하는 방법으로서,
a) 60℃ 미만의 온도에서, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 헵탄, 톨루엔 및 자일렌(오르쏘, 메타 또는 파라) 또는 이들의 혼합물의 군으로부터 선택된 유기 용매에 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I, 다형체 형태 II, 비정질 형태 또는 이러한 형태들의 혼합물을 첨가하여 현탁액을 제조하고;
b) 60℃ 미만의 온도에서 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 시딩하고;
c) N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 포집하는 단계를 포함하는 방법.
E(10): (E6) 내지 (E9) 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매들의 혼합물이 결정화가 60℃ 미만에 일어나게 하는 것인 방법.
E(11): (E6) 내지 (E9) 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매가 1:4 비의 아세톤 및 헵탄의 혼합물인 방법.
E(12): (E6) 내지 (E9) 중 어느 하나에 있어서, 유기 용매가 1:4 비의 메탄올 및 톨루엔의 혼합물인 방법.
E(13): 약제로서 사용하기 위한 (E1) 내지 (E5) 중 어느 하나에 따른 화합물.
E(14): (E1) 내지 (E5) 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 약제 조성물.
E(15): (E14)에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 제형.
E(16): 아세틸콜린에스테라아제 치료에 대한 보조 요법으로서 알츠하이머병을 치료하는 방법으로써, 일일 유효 용량의 E(1) 내지 E(5) 중 어느 하나에 따른 화합물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
E(17): E(16)에 있어서, 환자에게 투여되는 상기 화합물의 일일 유효 용량이 약 5 내지 약 120 mg인 방법.
E(18): E(16)에 있어서, 환자에게 투여되는 상기 화합물의 일일 유효 용량이 약 30 내지 약 60 mg인 방법.
E(19): E(16) 내지 E(18) 중 어느 하나에 있어서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제가 도네페질인 방법.
E(20): E(16) 내지 E(18) 중 어느 하나에 있어서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제가 리바스티그민인 방법.
E(21): E(16) 내지 E(18) 중 어느 하나에 있어서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제가 갈란타민인 방법.
E(22): E(16) 내지 E(18) 중 어느 하나에 있어서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제가 타크린인 방법.
E(23): 헌팅턴 무도병, 다운 증후군 및 파킨슨 질병에서의 치매로부터 선택된 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 일일 유효 용량의 E(1) 내지 E(5) 중 어느 하나에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
E(24): 인지 장애, 연령-관련 인지 장애, 경도 인지 장애, 기분 장애(우울증, 조증, 양극성 장애를 포함함), 정신병(특히, 정신분열증), 불안, 광장 공포증을 갖거나 가지지 않은 공황 장애, 공황 장애의 이력을 가지지 않는 광장 공포증, 특정 공포증, 사회 공포증, 강박-충동성 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 일반적인 의학적 질환으로 인한 불안 장애, 물질-유도 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 불안 장애(특히, 범불안 장애, 공황 장애, 및 강박 장애를 포함함), 특발성 및 약물-유도 파킨슨 질병, 간질, 경련, 편두통(migraine)(편두통(migraine headache)을 포함함), 물질 금단(아편제, 니코틴, 담배 제품, 알코올, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제, 최면제, 등과 같은 물질을 포함함), 수면 장애(기면증을 포함함), 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 행위 장애, 학습 장애, 치매(알츠하이머병 및 AIDS-관련 치매를 포함함), 헌팅턴 무도병, 심장 우회 수술 및 이식 이후의 인지 결손, 뇌졸중, 뇌경색, 척수 외상, 두부 외상, 분만기의 저산소증, 심장 마비, 저혈당 신경세포 손상, 혈관성 치매, 다발 경색 치매, 근위축성 측삭 경화증, 및 다발성 경화증으로부터 선택된 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 일일 유효 용량의 E(1) 내지 E(5) 중 어느 하나에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
E(25): 아세틸콜린에스테라아제 치료에 대한 보조 요법으로서 알츠하이머병을 치료하는데 사용하기 위한 E(1) 내지 E(5) 중 어느 하나에 따른 화합물.
E(26): E(25)에 있어서, 상기 화합물의 용량이 약 5 내지 약 120 mg인 화합물.
E(27): E(25)에 있어서, 상기 화합물의 용량이 약 30 내지 약 60 mg인 화합물.
E(28): E(25) 내지 E(27) 중 어느 하나에 있어서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제가 도네페질인 화합물.
E(29): E(25) 내지 E(27) 중 어느 하나에 있어서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제가 리바스티그민인 화합물.
E(30): E(25) 내지 E(27) 중 어느 하나에 있어서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제가 갈란타민인 화합물.
E(31): E(25) 내지 E(27) 중 어느 하나에 있어서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제가 타크린인 화합물.
E(32): 헌팅턴 무도병, 다운 증후군 및 파킨슨 질병에서의 치매로부터 선택된 질병 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 E(1) 내지 E(5) 중 어느 하나에 다른 화합물.
E(33): 인지 장애, 연령-관련 인지 장애, 경도 인지 장애, 기분 장애(우울증, 조증, 양극성 장애를 포함함), 정신병(특히, 정신분열증), 불안, 광장 공포증을 갖거나 가지지 않은 공황 장애, 공황 장애의 이력을 가지지 않는 광장 공포증, 특정 공포증, 사회 공포증, 강박-충동성 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 일반적인 의학적 질환으로 인한 불안 장애, 물질-유도 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 불안 장애(특히, 범불안 장애, 공황 장애, 및 강박 장애를 포함함), 특발성 및 약물-유도 파킨슨 질병, 간질, 경련, 편두통(migraine)(편두통(migraine headache)을 포함함), 물질 금단(아편제, 니코틴, 담배 제품, 알코올, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제, 최면제, 등과 같은 물질을 포함함), 수면 장애(기면증을 포함함), 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 행위 장애, 학습 장애, 치매(알츠하이머병 및 AIDS-관련 치매를 포함함), 헌팅턴 무도병, 심장 우회 수술 및 이식 이후의 인지 결손, 뇌졸중, 뇌경색, 척수 외상, 두부 외상, 분만기의 저산소증, 심장 마비, 저혈당 신경세포 손상, 혈관성 치매, 다발 경색 치매, 근위축성 측삭 경화증, 및 다발성 경화증으로부터 선택된 질병 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 E(1) 내지 E(5) 중 어느 하나에 따른 화합물.
E(34): 아세틸콜린에스테라아제 치료에 대한 보조 요법으로서 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 E(1) 내지 E(5) 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
E(35): E(34)에 있어서, 상기 화합물의 용량이 약 5 내지 약 120 mg인 용도.
E(36): E(34)에 있어서, 상기 화합물의 용량이 약 30 내지 약 60 mg인 용도.
E(37): E(34) 내지 E(36) 중 어느 하나에 있어서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제가 도네페질인 용도.
E(38): E(34) 내지 E(36) 중 어느 하나에 있어서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제가 리바스티그민인 용도.
E(39): E(34) 내지 E(36) 중 어느 하나에 있어서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제가 갈란타민인 용도.
E(40): E(34) 내지 E(36) 중 어느 하나에 있어서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제가 타크린인 용도.
E(41): 헌팅턴 무도병, 다운 증후군 및 파킨슨 질병에서의 치매로부터 선택된 질병 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 E(1) 내지 E(5) 중 어느 하나에 따른 용도.
E(42): 인지 장애, 연령-관련 인지 장애, 경도 인지 장애, 기분 장애(우울증, 조증, 양극성 장애를 포함함), 정신병(특히, 정신분열증), 불안, 광장 공포증을 갖거나 가지지 않은 공황 장애, 공황 장애의 이력을 가지지 않는 광장 공포증, 특정 공포증, 사회 공포증, 강박-충동성 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 일반적인 의학적 질환으로 인한 불안 장애, 물질-유도 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 불안 장애(특히, 범불안 장애, 공황 장애, 및 강박 장애를 포함함), 특발성 및 약물-유도 파킨슨 질병, 간질, 경련, 편두통(migraine)(편두통(migraine headache)을 포함함), 물질 금단(아편제, 니코틴, 담배 제품, 알코올, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제, 최면제, 등과 같은 물질을 포함함), 수면 장애(기면증을 포함함), 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 행위 장애, 학습 장애, 치매(알츠하이머병 및 AIDS-관련 치매를 포함함), 헌팅턴 무도병, 심장 우회 수술 및 이식 이후의 인지 결손, 뇌졸중, 뇌경색, 척수 외상, 두부 외상, 분만기의 저산소증, 심장 마비, 저혈당 신경세포 손상, 혈관성 치매, 다발 경색 치매, 근위축성 측삭 경화증, 및 다발성 경화증으로부터 선택된 질병 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 E(1) 내지 E(5) 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
E(43): E(6) 내지 E(10) 중 어느 하나에 있어서, 현탁액이 약 50℃, 예를 들어, 45 내지 55℃의 온도에서 제조되는 방법.
E(44): E(6) 내지 E(10) 중 어느 하나에 있어서, 현탁액이 50℃ 미만의 온도에서 제조되는 방법.
E(45): (E1)에 있어서, 3426, 1586, 1089, 762의 밴드 위치[cm-1]에서 강한 상대 밴드 세기 및 1099 cm-1에서 쇼울더(shoulder)를 갖는 FTIR 스펙트럼에 의해 특징되는 다형체 형태.
E(46): (E1)에 있어서, 도 10에 도시된 바와 같은 스펙트럼 영역 1130 내지 1050 cm-1에서의 FTIR 스펙트럼에 의해 특징되는 다형체 형태.
E(47): N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III으로부터 제조된 약제 조성물.
E(48): 4.63°, 6.94°, 13.89°, 17.26° 및 19.97°의 2θ-각도에서 피크를 나타내는 X-선 분말 회절도에 의해 특징되는 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III으로부터 제조된 약제 조성물.
E(49): 4.63°, 6.94°, 13.89°, 17.26°, 18.95°, 19.97°, 22.53° 및 23.65°의 2θ-각도에서 피크를 나타내는 X-선 분말 회절도에 의해 특징되는 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III으로부터 제조된 약제 조성물.
E(50): 4.63°, 6.94°, 13.89°, 17.26°, 18.07°, 18.49°, 18.95°, 19.47°, 19.97°, 20.53°, 21.83°, 22.53°, 23.27°, 23.65° 및 28.91°의 2θ-각도에서 피크를 나타내는 X-선 분말 회절도에 의해 특징되는 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III으로부터 제조된 약제 조성물.
E(51): 도 5에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절도에 의해 특징되는 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III으로부터 제조된 약제 조성물.
E(52): 3426, 1586, 1089, 762의 밴드 위치[cm-1]에서 강한 밴드 세기 및 1099 cm-1에서 쇼울더를 갖는 FTIR 스펙트럼에 의해 특징되는 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III으로부터 제조된 약제 조성물.
E(53): 도 10에 도시된 바와 같이 1130 내지 1050 cm-1의 스펙트럼 영역에서 FTIR 스펙트럼에 의해 특징되는 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III으로부터 제조된 약제 조성물.
정의
N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민은 "Lu AE58054"이다. Lu AE58054는 5-HT6 수용체 길항제로서, 이의 화학적 구조는 하기에 도시된다:
Figure 112016128544689-pct00003
N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III은 4.63°, 6.94°, 13.89°, 17.26° 및 19.97°의 2θ-각도에서, 보다 상세하게, 4.63°, 6.94°, 13.89°, 17.26°, 18.95°, 19.97°, 22.53° 및 23.65°의 2θ-각도에서, 및 보다 더 상세하게, 4.63°, 6.94°, 13.89°, 17.26°, 18.07°, 18.49°, 18.95°, 19.47°, 19.97°, 20.53°, 21.83°, 22.53°, 23.27°, 23.65° 및 28.91°의 2θ-각도에서 피크를 나타내는 X-선 분말 회절도(XRPD)에 의해 특징된다.
N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I은 4.62°, 6.95°, 13.90°, 17.40°, 20.15° 및 24.97°의 2θ-각도에서 피크를 나타내는 X-선 분말 회절도에 의해 특징된다.
N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 II는 4.29°, 8.56°, 12.84°, 15.34°, 17.92° 및 28.75°의 2θ-각도에서 피크를 나타내는 X-선 분말 회절도에 의해 특징된다.
본원에 제공된 모든 XRPD는 ± 0.10(°2θ)로서 나타낸 것이다.
'488 특허 및 WO 11/76212호의 방법에 의해 얻어진 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 고형물은 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II이다.
본원에서 사용되는 화합물의 "치료학적 유효량"은 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료적 개입(therapeutic intervention)에서 제공된 질병 및 이의 합병증의 임상적 징후를 치료하거나, 완화시키거나, 부분적으로 저지하기에 충분한 양을 의미한다. 이를 달성하기 위해 적절한 양은 "치료학적 유효량"으로서 정의된다. 각 목적을 위한 유효량은 질병 또는 손상의 중증도, 뿐만 아니라, 피검체의 체중 및 일반적인 상태에 의존적일 것이다. 적절한 투여량을 결정하는 것이 수치의 매트릭스를 구성하고 매트릭스에서 상이한 포인트를 시험함으로써, 일반적인 실험을 이용하여 달성될 수 있는 것으로 이해될 것이며, 이는 모두 훈련된 의료진의 통상적인 기술 내에 있는 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "치료" 및 "치료하는"은 질병 또는 장애와 같은, 질환(condition)을 공격하는 목적을 위한 환자의 관리 및 보호(care)를 의미한다. 이러한 용어는 증상 또는 합병증을 완화시키고/거나, 질병, 장애 또는 질환의 진행을 지연시키고/거나, 증상 및 합병증을 완화시키거나 경감시키고/거나 질병, 장애 또는 질환을 치료하거나 제거할 뿐만 아니라, 질환을 예방하기 위해, 활성 화합물의 투여와 같은, 환자가 겪고 있는 제공된 질환에 대한 전영역 치료를 포함하도록 의도되며, 여기서, 예방은 질병, 증상, 또는 장애를 공격할 목적을 위한 환자의 관리 및 보호로서 이해될 것이고, 증상 또는 합병증의 개시를 방지하기 위한 활성 화합물의 투여를 포함한다. 그럼에도 불구하고, 예방적(preventive) 및 치료적(curative) 처리는 본 발명의 두 개의 별도의 양태이다. 치료할 환자는 바람직하게, 포유동물, 특히, 인간이다.
통상적으로, 본 발명의 치료는 본 발명의 화합물의 일일 투여를 수반할 것이다. 이는 하루 1회 투여, 또는 하루 2회 투여, 또는 더욱더 빈번한 투여를 포함할 수 있다.
N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III의 "치료학적 유효 용량"은 ADAS-cog에 의해 측정하여 알츠하이머병, 및 병용 치료와 관련하여 치료된 알츠하이머병-관련 치매의 임상적으로 관찰 가능한 징후 및 증상의 베이스라인(baseline)과 비교하여 관찰 가능한 치료 잇점을 제공하기에 충분한 양이다.
"속-방출"은 약물의 방출이 투여 직후에 개시되는 통상적인 방출을 포함한다는 의미를 갖는다. 본원에서 사용되는 용어 "속방출"은 약물을 위장 내용물에 용해시킬 수 있는 투약 형태를 포함하는데, 약물의 분해 또는 흡수를 지연시키거나 연장시키는 것을 의도하지 않는다. 목적은 약물을 투여 후에 빠르게 방출시키기 위한 것으로서, 예를 들어, 용해 시험에서 용해의 개시 후에 대략 30분 내에 항-치매 약물의 적어도 80%를 방출하는 것을 가능하게 하기 위한 것이다.
용어 "아세틸콜린에스테라아제 억제제"는 당업자에게 알려진 것으로서, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 및 타크린으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물들을 포함한다. 아세틸콜린에스테라아제 억제제의 FDA 승인된 투여량은 본 발명에 의해 포함된다. 예를 들어, 본 방법은 약한 내지 중간 정도의 알츠하이머병의 치료의 제어된 임상 시험에서 효과적인 것으로 나타난 도네페질의 투여량이 하루에 1회 경구로 투여되는 5 mg 또는 10 mg인 것을 포함한다. 도네페질의 23 mg의 1일 1회 경구 용량이 또한, 중간 정도 내지 심각한 알츠하이머병을 치료하기 위해 승인된 것이다.
용어 "일일"은 제공된 연속 24시간의 기간을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "용량"은 치료할 환자에게 하나의 투약 형태로 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III의 투여를 의미한다. 일부 구현예에서, 용량은 단일 경구 제형이다. 일부 구현예에서, 용량은 환자에게 투여되는 정제, 캡슐, 환제, 또는 패치로서 제형화된다.
용어 "일일 유효 용량"은 연속적인 24시간의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여되는 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III의 총량을 의미한다. 용어의 의미를 예시하기 위해 본원에서 단독으로 사용되는 비제한적인 예로서, 90 mg의 일일 유효 용량은 24시간의 기간에 90 mg의 단일 용량을 투여하는 것, 24시간의 기간에 각각 45 mg의 2회 용량을 투여하는 것, 및 24시간의 기간에 각각 30 mg의 3회 용량을 투여하는 것, 등을 의미하고 포함할 것이다. 이러한 방식으로, 즉, 24시간의 기간에 1회 이상의 방식으로 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 투여할 때, 이러한 투여는 24시간의 기간을 통해 균일하게 퍼질 수 있거나, 심지어, 동시에 또는 거의 동시에 투여될 수 있다.
본원에서 사용되는 "용량 범위"는 특정된 제제의 양의 허용 가능한 편차의 상한치 및 하한치를 지칭한다. 통상적으로, 특정된 범위 내에서의 임의 양의 제제의 용량이 치료하는 환자에게 투여될 수 있다.
약제 조성물
일 구현예에서, 본 발명은 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 제형에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 치료학적 유효량의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III 및 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물을 제공한다. N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III은 단독으로 또는 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약제 조성물은 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 2013]에 기재된 기술들과 같은 통상적인 기술에 따라 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제 뿐만 아니라 다른 공지된 어주번트(adjuvant) 및 부형제와 함께 제형화될 수 있다.
적합한 약제학적 담체는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 고체 담체의 예에는 락토오스, 테라 알바(terra alba), 수크로오스, 시클로덱스트린, 활석, 아가, 펙틴, 아카시아, 스테아르산 및 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르, 옥수수 전분, 감자 전분, 탈쿰, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토오스, 검, 등이 있다. 착색제, 착향제, 보존제, 등과 같은 이러한 목적들을 위해 일반적으로 사용되는 다른 어주번트 또는 첨가제가 사용될 수 있으며, 단, 이러한 것은 활성 성분과 혼화가능하다.
N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III 및 약제학적 허용 가능한 담체를 조합함으로써 형성된 약제 조성물은 이후에 기술된 투여 경로에 대해 적합한 다양한 투약 형태로 용이하게 투여된다. 제형은 제약 분야에서 공지된 방법들에 의한 투약 형태로 존재할 수 있다.
경구 투여를 위해 적합한 본 발명의 제형은 개별 단위, 예를 들어, 캡슐 또는 정제로서 존재할 수 있으며, 각각은 사전결정된 양의 활성 성분을 함유하고, 하나 이상의 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 경구로 이용 가능한 제형은 분말 또는 과립, 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼의 형태를 가질 수 있다. 고체 담체가 경구 투여를 위해 사용되는 경우에, 제조물은 정제화되거나, 분말 또는 펠렛 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 배치되거나, 이는 트로키(troche) 또는 로젠지(lozenge)의 형태를 가질 수 있다.
본 발명의 범위를 한정하지 않으면서, 하루 1회 30 mg 용량의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III의 속방출 제형의 예는 하기와 같다:
N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III 32.75 mg
칼슘 포스페이트 이염기 222.0 mg
콜로이드성 이산화규소 NF(Aerosil 200) 3.900 mg
마그네슘 스테아레이트 NF(식물 등급) 1.300 mg
제형은 예를 들어, 젤라틴 캡슐 크기 #3(Gelatin Capsule Size #3)에 캡슐화될 수 있다.
유사한 방식에서, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III의 투여를 포함하는 약제 조성물이 제조될 수 있으며, 여기서, 투여되는 용량 범위는 약 5 mg 내지 약 120 mg이다.
치료 방법
본원에는 약한, 중간 정도, 및 심각한 알츠하이머병, 뿐만 아니라, 약한 알츠하이머병 내지 중간 정도의 알츠하이머병과 관련된 증상의 치료를 위해 유용한 병용 요법이 제공된다. 하기에 논의되는 바와 같이, 본원에서 제공되는 방법은 여러 장점들을 갖는다.
용어 "알츠하이머병"은 인간 중추신경계의 진행성 질병을 지칭한다. 이는 통상적으로 노인에서의 치매에 의해, 방향감 장애(disorientation), 기억 상실, 언어, 계산 또는 시공간 지각력(visual-spatial skill)의 어려움에 의해, 및 정신병 징후(psychiatric manifestation)에 의해 나타내는 것이다. 이는 뇌의 여러 영역에서의 신경세포의 퇴화와 관련이 있다. 본원에서 사용되는 용어 "치매"는 정신병적 증상(psychotic symptom)을 갖거나 가지지 않는 알츠하이머 치매를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.
특정 구현예에서, 본원에서 제공되는 치료 방법은 피검체에서 약한, 중간 정도 및 심각한 알츠하이머병의 치료를 위해 효과적이다. 알츠하이머의 단계(phase)는 "중간 정도 또는 중간-단계 알츠하이머병"으로도 지칭되는 "중간 정도로 심각한 인지력 저하(cognitive decline)"; "중간 정도로 심각한 또는 중간-단계 알츠하이머병"으로도 지칭되는 "심각한 인지력 저하" 및 "심각한 또는 말기 알츠하이머병"으로도 지칭되는 "매우 심각한 인지력 저하"를 추가로 포함한다. 중간 정도로 심각한 인지력 저하는 기억의 중대한 공백(major gap)에 의해 특징되며, 인지 기능의 결함이 나타난다. 이러한 단계에서, 일상 활동과 관련한 일부 지원은 필수적이다. 심각한 인지력 저하에서, 기억 장애는 계속 악화되며, 상당한 인격 변화가 나타날 수 있으며, 영향을 받는 개체는 통상적인 일상 활동과 관련된 광범위한 도움을 필요로 한다. 말기 알츠하이머병 또는 매우 심각한 인지력 저하는 개인이 이의 환경에 대해 대응하는 능력, 말하는 능력, 및 궁극적으로, 운동을 조절하는 능력을 잃을 때의 질병의 최종 단계이다.
다른 구현예에서, 본 발명의 병용 치료법에 의해 치료되는 환자는 12 내지 22의 MMSE 스코어를 갖는다. "MMSE"는 인지 평가 위원회(cognitive assessment community)에서 사용되는 간이 정신 상태 평가(Mini-Mental State Examination)를 지칭한다.
일 구현예에서, 본 발명은 아세틸콜린에스테라아제 치료에 대한 보조 요법으로서 알츠하이머병을 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 일일 유효 용량의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다. 다른 구현예에서, 환자에게 투여되는 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III의 일일 유효 용량은 약 5 내지 약 120 mg이다. 다른 구현예에서, 환자에게 투여되는 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III의 일일 유효 용량은 약 30 내지 약 60 mg이다. 다른 구현예에서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 도네페질이다. 다른 구현예에서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 리바스티그민이다. 다른 구현예에서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 갈란타민이다. 다른 구현예에서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 타크린이다.
일 구현예에서, 본 발명은 헌팅턴 무도병, 다운 증후군 및 파킨슨 질병에서의 치매로부터 선택된 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 일일 유효 용량의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 인지 장애, 연령-관련 인지 장애, 경도 인지 장애, 기분 장애(우울증, 조증, 양극성 장애를 포함함), 정신병(특히, 정신분열증), 불안, 광장 공포증을 갖거나 가지지 않은 공황 장애, 공황 장애의 이력을 가지지 않는 광장 공포증, 특정 공포증, 사회 공포증, 강박-충동성 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 일반적인 의학적 질환으로 인한 불안 장애, 물질-유도 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 불안 장애(특히, 범불안 장애, 공황 장애, 및 강박 장애를 포함함), 특발성 및 약물-유도 파킨슨 질병, 간질, 경련, 편두통(migraine)(편두통(migraine headache)을 포함함), 물질 금단(아편제, 니코틴, 담배 제품, 알코올, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제, 최면제, 등과 같은 물질을 포함함), 수면 장애(기면증을 포함함), 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 행위 장애, 학습 장애, 치매(알츠하이머병 및 AIDS-관련 치매를 포함함), 헌팅턴 무도병, 심장 우회 수술 및 이식 이후의 인지 결손, 뇌졸중, 뇌경색, 척수 외상, 두부 외상, 분만기의 저산소증, 심장 마비, 저혈당 신경세포 손상, 혈관성 치매, 다발 경색 치매, 근위축성 측삭 경화증, 및 다발성 경화증으로부터 선택된 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 일일 유효 용량의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 투여하는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 아세틸렌콜린에스테라아제 치료에 대한 보조 요법으로서 알츠하이머병을 치료하는데 사용하기 위한 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III에 관한 것이다. 다른 구현예에서, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III의 용량은 약 5 내지 약 120 mg이다. 다른 구현예에서, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III의 용량은 약 30 내지 약 60 mg이다. 다른 구현예에서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 도네페질이다. 다른 구현예에서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 리바스티그민이다. 다른 구현예에서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 갈란타민이다. 다른 구현예에서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 타크린이다.
일 구현예에서, 본 발명은 헌팅턴 무도병, 다운 증후군 및 파킨슨 질병에서의 치매로부터 선택된 질병 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 인지 장애, 연령-관련 인지 장애, 경도 인지 장애, 기분 장애(우울증, 조증, 양극성 장애를 포함함), 정신병(특히, 정신분열증), 불안, 광장 공포증을 갖거나 가지지 않은 공황 장애, 공황 장애의 이력을 가지지 않는 광장 공포증, 특정 공포증, 사회 공포증, 강박-충동성 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 일반적인 의학적 질환으로 인한 불안 장애, 물질-유도 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 불안 장애(특히, 범불안 장애, 공황 장애, 및 강박 장애를 포함함), 특발성 및 약물-유도 파킨슨 질병, 간질, 경련, 편두통(migraine)(편두통(migraine headache)을 포함함), 물질 금단(아편제, 니코틴, 담배 제품, 알코올, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제, 최면제, 등과 같은 물질을 포함함), 수면 장애(기면증을 포함함), 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 행위 장애, 학습 장애, 치매(알츠하이머병 및 AIDS-관련 치매를 포함함), 헌팅턴 무도병, 심장 우회 수술 및 이식 이후의 인지 결손, 뇌졸중, 뇌경색, 척수 외상, 두부 외상, 분만기의 저산소증, 심장 마비, 저혈당 신경세포 손상, 혈관성 치매, 다발 경색 치매, 근위축성 측삭 경화증, 및 다발성 경화증으로부터 선택된 질병 또는 장애를 치료하는데 사용하기 위한 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 아세틸콜린에스테라아제 치료에 대한 보조 요법으로서 알츠하이머병을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III의 용도에 관한 것이다. 다른 구현예에서, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III의 용량은 약 5 내지 약 120 mg이다. 다른 구현예에서, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III의 용량은 약 30 내지 약 60 mg이다. 다른 구현예에서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 도네페질이다. 다른 구현예에서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 리바스티그민이다. 다른 구현예에서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 갈란타민이다. 다른 구현예에서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제는 타크린이다.
일 구현예에서, 본 발명은 헌팅턴 무도병, 다운 증후군 및 파킨슨 질병에서의 치매로부터 선택된 질병 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III의 용도에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 인지 장애, 연령-관련 인지 장애, 경도 인지 장애, 기분 장애(우울증, 조증, 양극성 장애를 포함함), 정신병(특히, 정신분열증), 불안, 광장 공포증을 갖거나 가지지 않은 공황 장애, 공황 장애의 이력을 가지지 않는 광장 공포증, 특정 공포증, 사회 공포증, 강박-충동성 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 범불안 장애, 일반적인 의학적 질환으로 인한 불안 장애, 물질-유도 불안 장애 및 달리 특정되지 않은 불안 장애(특히, 범불안 장애, 공황 장애, 및 강박 장애를 포함함), 특발성 및 약물-유도 파킨슨 질병, 간질, 경련, 편두통(migraine)(편두통(migraine headache)을 포함함), 물질 금단(아편제, 니코틴, 담배 제품, 알코올, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제, 최면제, 등과 같은 물질을 포함함), 수면 장애(기면증을 포함함), 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 행위 장애, 학습 장애, 치매(알츠하이머병 및 AIDS-관련 치매를 포함함), 헌팅턴 무도병, 심장 우회 수술 및 이식 이후의 인지 결손, 뇌졸중, 뇌경색, 척수 외상, 두부 외상, 분만기의 저산소증, 심장 마비, 저혈당 신경세포 손상, 혈관성 치매, 다발 경색 치매, 근위축성 측삭 경화증, 및 다발성 경화증으로부터 선택된 질병 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III의 용도에 관한 것이다.
실험 섹션
X-선 분말 회절도( XRPD )
X-선 분말 회절도(XRPD)를 CuKα1 방사선을 사용하는 PANalytical X'Pert PRO X-선 회절기에서 수행하였다. 샘플들을 X' celerator 검출기를 이용하여 3 내지 40°의 2θ 범위에서 반사 모드에서 측정하였다. 회절 데이타는 ± 0.10(°2θ)로 명시되어 있다.
푸리에 변환 적외선 분광법( FTIR )에 의해 얻어진 IR 스펙트럼
적외선 스펙트럼(IR 스펙트럼)을 다이아몬드 단일 반사 구성요소와 함께 감쇠 전반사율(attenuated total reflectance; ATR) 유닛이 장착된 BRUKER로부터의 TENSOR 27 FTIR 분광계 상에서 기록하였다. 스펙트럼을 1 cm-1의 스펙트럼 해상도 및 32회 스캔을 이용하여 획득하였다. 제공된 IR 밴드는 ± 1 cm-1로서 명시된 것이다.
실시예 1: N-[2-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3- 테트라플루오로 프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 합성
N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 합성은 미국특허 제7,157,488호에서 확인될 수 있는데, 이러한 문헌은 전문이 본원에 참고로 포함된다. 상업적으로 입수 가능한 6-플루오로인돌로 출발하는 합성에 대해서는 예를 들어, 컬럼 109, 1줄 내지 컬럼 110, 3줄이 참조된다.
실시예 2: N-[2-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3- 테트라플루오 로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III의 제조
6 mL의 용매 또는 용매 혼합물을 유리 바이알에 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I과 함께 첨가하였다. 화합물의 첨가된 양은 관련 용매 또는 용매 시스템에서의 예상된 용해도에 의해 결정된다. 투명한 용액이 얻어진 경우에, 역용매 및/또는 추가적인 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I을 관련 온도에서 현탁액이 될 때까지 첨가하였다. 현탁액은 긴 시간 동안 슬러리화되었다. 고체 물질을 여과하고 분리된 고체에 대해 XRPD를 측정함으로써 슬러리 실험의 결과를 평가하였다.
50℃에서의 톨루엔/아세토니트릴 용매 혼합물 중의 슬러리:
6 mL의 톨루엔/아세토니트릴(4:1) 용매 혼합물을 유리 바이알에 첨가하고, 100 mg의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 50℃까지 가열하였다. 투명한 용액을 수득하고, 다른 50 mg을 첨가하였다. 현탁액을 50℃에서 1달 동안 교반하였다. XRPD에 의해 평가하여 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 수득하였다.
50℃에서의 아세톤/헵탄 용매 혼합물 중의 슬러리:
6 mL의 아세톤/헵탄(1:4) 용매 혼합물을 유리 바이알에 첨가하고, 100 mg의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 50℃까지 가열하였다. 현탁액을 50℃에서 1주 동안 교반하였다. XRPD에 의해 평가하여 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 수득하였다.
50℃에서의 메탄올/톨루엔 용매 혼합물 중의 슬러리:
6 mL의 메탄올/톨루엔(1:9) 용매 혼합물을 유리 바이알에 첨가하고, 100 mg의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I을 첨가하였다. 교반 후에, 다른 1 mL의 역용매(톨루엔)를 첨가하고, 50 mg의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I을 첨가하였다. 교반하여 투명한 용액을 수득하고, 1 mL의 톨루엔을 첨가하고, 추가적인 50 mg의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I을 첨가하였다. 교반하여 투명한 용액을 형성시키고, 총 8 mL의 부피를 2 부분으로 나누었다. 4 mL 용액에, 다른 1 mL의 톨루엔을 첨가하고, 추가적인 50 mg의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 50℃까지 가열하였다. 투명한 용액을 수득하고, 현탁액이 얻어질 때까지 물질을 첨가하였다. 현탁액을 50℃에서 1주 동안 교반하였다. XRPD에 의해 평가된 바와 같이 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 수득하였다.
50℃에서의 이소프로필 아세테이트 중의 슬러리:
6 mL의 이소프로필 아세테이트를 유리 바이알에 첨가하고, 50 mg의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 50℃까지 가열하였다. 투명한 용액을 수득하고, 다른 50 mg의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I을 첨가하였다. 50℃에서 현탁액이 수득될 때까지 물질을 첨가하였다. 현탁액을 50℃에서 1주 동안 교반하였다. XRPD에 의해 평가하여 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 수득하였다.
50℃에서의 에틸 아세테이트 중의 슬러리:
6 mL의 에틸 아세테이트를 유리 바이알에 첨가하고, 150 mg의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 열 교반기 플레이트 상에서 50℃까지 가열하였다. 투명한 용액을 수득하고, 50 mg의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I을 첨가하였다. N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I을 현탁액이 얻어질 때까지 첨가하였다. 현탁액을 50℃에서 1달 동안 교반하였다. XRPD에 의해 평가하여 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 수득하였다.
50℃에서 슬러리화될 때, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I은 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III으로 변환되었다. 용매화물이 형성되지 않기 때문에, 이는 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III이 덜 가용성이고, 이에 따라, 50℃에서 열역학적으로 안정하다는 것을 나타낸다.
25℃에서의 이소프로필 아세테이트 중의 슬러리:
6 mL의 이소프로필 아세테이트를 유리 바이알에 첨가하고, 50 mg의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I을 첨가하였다. 현탁액을 25℃에서 1달 동안 교반하였다. XRPD에 의해 평가하여 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 수득하였다.
25℃에서의 디클로로메탄 중의 슬러리:
6 mL의 디클로로메탄을 유리 바이알에 첨가하고, 50 mg의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I을 첨가하였다. 현탁액을 25℃에서 1달 동안 교반하였다. XRPD에 의해 평가하여 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 수득하였다.
25℃에서의 2-부탄올 중의 슬러리:
6 mL의 2-부탄올을 유리 바이알에 첨가하고, 100 mg의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I을 첨가하였다. 현탁액을 25℃에서 1달 동안 교반하였다. XRPD에 의해 평가하여 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 수득하였다.
25℃에서 슬러리화될 때, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I은 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III으로 변하였다. 용매화물이 형성되지 않기 때문에, 이는 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III이 덜 가용성이고, 이에 따라, 25℃에서 열역학적으로 안정하다는 것을 나타낸다.
5℃에서의 메탄올/톨루엔 용매 혼합물 중의 슬러리:
6 mL의 메탄올/톨루엔(1:9) 용매 혼합물을 유리 바이알에 첨가하고, 100 mg의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I을 첨가하였다. 교반 후에, 다른 1 mL의 역용매(톨루엔) 및 50 mg의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I을 첨가하였다. 교반하여 투명한 용액을 형성시키고, 1 mL의 톨루엔을 첨가하고, 추가적인 50 mg의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I을 첨가하였다. 교반하여 투명한 용액을 형성시키고, 총 8 mL의 부피를 2 부분으로 나누었다. 4 mL 용액에 다른 1 mL의 톨루엔을 첨가하고, 추가적인 50 mg의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I을 첨가하였다. 수득된 현탁액으로부터의 소량의 고형물과 함께 포화된 상청액을 유리 바이알에 옮기고, 냉장고에서 5℃에서 3달 동안 교반하였다. XRPD에 의해 평가하여 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 수득하였다.
5℃에서 슬러리화될 때 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I은 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III으로 변하였다. 용매화물이 형성되지 않기 때문에, 이는 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III이 덜 가용성이고 5℃에서 열역학적으로 안정하다는 것을 나타낸다.
실시예 3: 시딩에 의한 N-[2-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3- 테트라플루오로프로폭시 )벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III의 제조
아세토니트릴(4.55 kg) 및 톨루엔(5 kg)의 혼합물 중 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드(3858 g)의 다형체 형태 I을 80℃까지 가온시켜 투명한 용액을 수득하였다. 이후에, 용액을 45℃까지 냉각시키고, 이후에 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III(4.8 g)을 시딩(seeding)하고, 이후에 42℃까지 추가로 냉각시켰다. 18시간 후에, 일부분의 톨루엔(7.2 kg)을 첨가하고, 이후에, 추가적인 톨루엔 부분(16.7 kg)을 첨가하고, 대략 45℃에서 3일 동안 교반하고, 냉각시키고, 여과하여 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 수득하고, 이를 톨루엔(3.9 kg)으로 세척하였다. 화합물을 건조시켜 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III(3.722 kg)을 수득하였다.
질소 대기 하, 톨루엔(480 mL) 중 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I(40 g)을 110℃까지 가열시키고, 이후에, 52℃까지 서서히 냉각시켰다. 현탁액에 이후에, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 시딩하고, 밤새 교반하였다. 소량의 현탁액 샘플을 취하고, 냉각시키고, 여과하였다. 얻어진 고형물은 XRPD에 의해 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 II인 것으로 분석되었다. 현탁액의 온도를 45℃까지 낮추고, 이후에, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 시딩하고, 밤새 교반하였다. 소량의 현탁액 샘플을 취하고, 냉각시키고, 여과하였다. 얻어진 고형물은 XRPD에 의해 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 II인 것으로 분석되었다. 45℃에서 현탁액에 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 시딩하고, 2일 동안 교반하였다. 소량의 현탁액 샘플을 취하고, 냉각시키고, 여과하였다. 얻어진 고형물을 XRPD에 의해 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 II 및 다형체 형태 III의 혼합물인 것으로 분석되었다. 현탁액의 온도를 45℃까지 낮추고, 이후에 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 시딩하고, 밤새 교반하였다. 소량의 현탁액 샘플을 취하고, 냉각시키고, 여과하였다. 얻어진 고형물은 XRPD에 의해 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 II 및 다형체 형태 III의 혼합물인 것으로 분석되었다. 아세토니트릴(50 mL)을 첨가하고, 이후에, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 시딩하고, 40℃에서 밤새 교반하였다. 소량의 현탁액 샘플을 취하고, 냉각시키고, 여과하였다. 얻어진 고형물을 XRPD에 의해 미량의 다형체 형태 I을 갖는 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III인 것으로 분석되었다.
질소 대기 하, 이소프로필 아세테이트(480 mL) 중 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I(40 g)을 81℃까지 가열시켜 투명한 용액을 수득하고, 이후에 50℃까지 서서히 냉각시키고, 이후에 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 시딩하고, 밤새 교반하였다. 소량의 현탁액 샘플을 취하고, 냉각시키고, 여과하였다. 얻어진 고형물은 XRPD에 의해 미량의 다형체 형태 I 또는 다형체 형태 III을 갖는 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 II인 것으로 분석되었다. 현탁액의 온도를 45℃까지 낮추고, 이후에, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 시딩하고, 밤새 교반하였다. 소량의 현탁액 샘플을 취하고, 냉각시키고, 여과하였다. 얻어진 고형물은 XRPD에 의해 미량의 다형체 형태 I 또는 다형체 형태 III을 갖는 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 II인 것으로 분석되었다. 45℃에서 현탁액에 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 시딩하고, 3일 동안 교반하였다. 소량의 현탁액 샘플을 취하고, 냉각시키고, 여과하였다. 얻어진 고형물은 XRPD에 의해 미량의 다형체 형태 I/III을 갖는 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 II인 것으로 분석되었다. 45℃에서 현탁액에 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 시딩하고, 6일 동안 교반하였다. 소량의 현탁액 샘플을 취하고, 냉각하고, 여과하였다. 얻어진 고형물은 XRPD에 의해 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III인 것으로 분석되었다. 용액을 5℃까지 냉각시키고, 여과에 의해 분리하고, 감압 하에 건조시켜 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III(37.6 g)을 수득하였다.
상술된 바와 같이 톨루엔 중에서 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I의 가열은, 다형체 형태 II가 60℃ 초과의 온도에서 가장 안정하고, 다형체 형태 III에 비해 더욱 용이하게 형성되기 때문에, 110℃로부터의 냉각 시에 다형체 형태 II의 형성을 야기시킬 것이다. 온도를 낮추고, 슬러리에 아세토니트릴을 첨가하고, 이에 의해 보다 높은 용해도를 얻어서 다형체 형태 III을 형성시켰다. 미량의 다형체 형태 I은 여과 동안 용매를 증발시킬 때 얻어질 수 있었는데, 이는 다형체 형태 I이 보다 낮은 온도에서 다형체 형태 III과 비교하여 더욱 용이하게 형성된다는 것을 나타내는 것이다.
아세토니트릴(74 mL) 및 톨루엔(74 mL)의 혼합물 중, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I(49 g)을 84℃까지 가온시켜, 질소 대기 하에서 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 대략 1시간에 걸쳐 45℃까지 서서히 냉각시키고, 이후에, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III(100 mg)을 시딩하고, 41 내지 43℃에서 대략 1.5시간 동안 교반하였다. 온도를 40 내지 43℃로 유지시키면서 톨루엔(200 mL)을 서서히 첨가하였다. 이후에, 현탁액을 50℃까지 서서히 가온시키고, 이러한 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 현탁액을 이후에 31℃까지 서서히 냉각시키고, 여과하고, 톨루엔(162 mL) 및 아세토니트릴(18 mL)의 혼합물로 세척하였다. 화합물을 건조시켜 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III(44.8 g)을 수득하였다.
실시예 4: 증발 결정화 실험
4.5 mL의 에틸 아세테이트 및 45 mg의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I을 유리 바이알에 첨가하고, 수 분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 3 부분으로 나누었다.
용액의 1/3을 보다 빠른 증발을 위하여 캡(cap) 없이 25℃에서 유지시켜, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I을 형성시켰다.
용액의 1/3을 보다 빠른 증발을 위하여 캡 없이 50℃에서 유지시켜, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 II를 형성시켰다.
용액의 1/3을 느린 증발을 위하여 핀홀(pinhole)을 갖는 캡과 함께, 50℃에서 유지시켜, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 II를 형성시켰다.
3 mL의 2-부탄온/헵탄(1:4) 용매 혼합물 및 45 mg의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I을 유리 바이알에 첨가하고, 수 분 동안 교반하여 현탁액을 형성시켰다. 1 mL의 2-부탄온을 첨가하였지만, 고체 물질이 여전히 관찰되었다. 1 mL의 용액을 제거하고, 1 mL의 2-부탄온을 첨가하고, 투명한 용액을 수득하였다. 용액을 3 부분으로 나누었다.
용액의 1/3을 보다 빠른 증발을 위하여 캡 없이 25℃에서 유지시켜 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I을 형성시켰다.
용액의 1/3을 보다 빠른 증발을 위하여 캡 없이 50℃에서 유지시켜 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 II를 형성시켰다.
용액의 1/3을 느린 증발을 위하여 핀홀을 갖는 캡과 함께 50℃에서 유지시켜 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I을 형성시켰다.
25℃ 및 50℃에서 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 용액으로부터의 용매의 증발은 다형체 형태 I 및 다형체 형태 II의 형성을 야기시키고, 형태 III의 형성을 야기시키지 못하였다. 이러한 실험들의 결과는, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I 및 형태 II가 이러한 온도에서 열역학적으로 안정한 형태인 다형체 형태 III에 비해 동력학적 장점을 갖는다는 것을 나타낸다.
실시예 5: N-[2-(6- 플루오로 -1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3- 테트라플루오로 프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I, II 및 III의 상대적 안정성
1.6 mL 이소프로필 아세테이트 및 0.4 mL 헵탄을 70℃까지 가열시키고 50 mg의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I을 첨가함으로써 포화 용액을 제조하였다. 2시간 동안 교반하고, 이후에, 교반하지 않으면서 70℃에서 밤새 방치시켜, 포화 용액을 형성시켰으며, 여기서, 고체 물질이 보여질 수 있다.
상청액을 두 개의 앰플로 나누고, 60℃ 및 70℃에서 유지시켰다.
5 mg의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I, II 및 III을 60℃ 용액에 첨가하고, 각각 60℃에서 1일 및 4일 동안 교반하였다. 1일 후의 평가는 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 II 및 다형체 형태 III의 혼합물을 야기시켰으며, 다형체 형태 I은 사라졌다. 4일 후의 평가는 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 II 및 미량의 다형체 형태 III을 야기시켰다.
2.5 mg의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I, II 및 III을 70℃ 용액에 첨가하고, 교반하지 않으면서 70℃에서 3일 동안 방치시켰다. 평가는 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 II 및 다형체 형태 I을 야기시켰으며, 다형체 형태 III은 사라졌다.
N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I, II 및 III을 동일한 양으로 혼합하고, 60℃에서 이소프로필 아세테이트 중에서 슬러리화하였다. 1일 후에, 이는 단지 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 II 및 다형체 형태 III의 혼합물로서, 다형체 형태 I은 사라졌다. 4일 후에, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III이 다형체 형태 II로 변환되는 것으로 볼 수 있다. 이는, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I이 다형체 형태 III 보다 덜 안정적하며, 다형체 형태 II가 이러한 온도에서 열역학적으로 안정하다는 것을 나타낸다. 변환이 느리다는 사실은 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 II와 다형체 형태 III 간의 전이 온도가 가깝다는 것을 나타낸다. 70℃에서, 변환은 더욱 빠르며, 교반없이 방치된 동일한 양의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I, II 및 III의 현탁액은 3일째에 다형체 형태 II로 변할 것이다. 이는, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 II가 70℃에서 열역학적으로 안정하다는 것을 나타낸다.
실시예 6: 유기 용매 중의 용해도
실온(약 23℃)의 시일링된 용기에서 유기 용매 중에서 과량의 두 개의 다형체 형태들을 교반함으로써 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 I 및 다형체 형태 III의 열역학적 용해도를 측정하였다. 평형상태에 도달한 후에, 샘플을 인출하고, 고형물을 여과하거나 원심분리하고, 투명한 여액/상청액을 HPLC에 의해 217 nm에서 검정하였다. 침전물을 XRPD에 의해 평가하여 다형체 형태를 결정하였다.
[표 2] 유기 용매 중의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III 및 형태 I의 용해도
Figure 112016128544689-pct00004
유기 용매 중의 용해도 실험은 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III이 약간 덜 가용성이고 이에 따라 실온(약 23℃)에서 열역학적으로 안정하다는 것을 나타낸다.
실시예 7: 다형체 형태 III 및 다형체 형태 IV의 혼합물의 제조
에탄올 및 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III의 포화 용액을 실온에서 제조하였다. 슬러리를 일정한 교반 하에서 평형을 유지시켰다. 액체 및 고체 물질 둘 모두를 함유한 슬러리의 소량 샘플을 피펫(pipette)으로 취하고, 증발시켰다.
N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III 및 다형체 형태 IV의 혼합물을 XRPD에 의해 평가하였다(도 7).
특징적인 다형체 형태 IV XRPD 피크는 하기에 나열된 바와 같다(±0.10(°2θ)): 17.52, 17.73, 19.20, 19.72, 20.30, 21.60, 23.07, 23.87, 26.41
실시예 8: 다형체 형태 III 및 다형체 형태 I의 FTIR 스펙트럼
다형체 형태 I 및 다형체 형태 III의 IR 스펙트럼을 상술된 바와 같이 기록하였다.
[표 3] 다형체 형태 I 및 다형체 형태 III에 대한 FTIR 밴드 위치 및 상대 세기
Figure 112016128544689-pct00005

Claims (21)

  1. 4.63°, 6.94°, 13.89°, 17.26° 및 19.97°의 2θ-각도에서 피크(peak)를 나타내는 X-선 분말 회절도(X-Ray powder diffractogram)를 특징으로 하는, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III.
  2. 제1항에 있어서, 4.63°, 6.94°, 13.89°, 17.26°, 18.95°, 19.97°, 22.53° 및 23.65°의 2θ-각도에서 피크를 나타내는 X-선 분말 회절도를 추가로 특징으로 하는, 다형체 형태 III.
  3. 제1항에 있어서, 화합물이 하기 도 5에 도시된 바와 같은 X-선 분말 회절도를 나타내는, 다형체 형태 III:
    Figure 112022017507851-pct00017
    .
  4. 제 1 항에 있어서, 3426, 1586, 1089, 762의 밴드 위치(band position)[cm-1]에서 비교적 강한 밴드 세기, 및 1099 cm-1에서 쇼울더(shoulder)를 갖는 FTIR 스펙트럼을 추가로 특징으로 하는, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III.
  5. 제 1 항에 따른 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 제조하는 방법으로서,
    (a) 60℃ 미만의 온도에서, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 톨루엔 및 자일렌(오르쏘, 메타 또는 파라) 또는 이들의 혼합물의 군으로부터 선택된 유기 용매 중의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 현탁액으로부터 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 포집하는 단계를 포함하는 방법.
  6. 제 1 항에 따른 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 제조하는 방법으로서,
    (a) 60℃ 미만의 온도에서, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 톨루엔 및 자일렌(오르쏘, 메타 또는 파라) 또는 이들의 혼합물의 군으로부터 선택된 유기 용매에 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의, 4.62°, 6.95°, 13.90°, 17.40°, 20.15° 및 24.97°의 2θ-각도에서 피크를 나타내는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는 다형체 형태 I, 4.29°, 8.56°, 12.84°, 15.34°, 17.92° 및 28.75° 의 2θ-각도에서 피크를 나타내는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는 다형체 형태 II, 비정질 형태 또는 이러한 형태들의 혼합물을 첨가하여 현탁액을 형성시키는 단계;
    (b) N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 포집하는 단계를 포함하는 방법.
  7. 제 1 항에 따른 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 제조하는 방법으로서,
    (a) 60℃ 미만의 온도에서, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 톨루엔 및 자일렌(오르쏘, 메타 또는 파라) 또는 이들의 혼합물의 군으로부터 선택된 유기 용매 중의 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 현탁액에 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 시딩하는 단계;
    (b) N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 포집하는 단계를 포함하는 방법.
  8. 제 1 항에 따른 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 제조하는 방법으로서,
    (a) 60℃ 미만의 온도에서, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 헵탄, 톨루엔 및 자일렌(오르쏘, 메타 또는 파라) 또는 이들의 혼합물의 군으로부터 선택된 유기 용매에 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의, 4.62°, 6.95°, 13.90°, 17.40°, 20.15° 및 24.97°의 2θ-각도에서 피크를 나타내는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는 다형체 형태 I, 4.29°, 8.56°, 12.84°, 15.34°, 17.92° 및 28.75° 의 2θ-각도에서 피크를 나타내는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는 다형체 형태 II, 비정질 형태 또는 이러한 형태들의 혼합물을 첨가하여 현탁액을 형성시키는 단계;
    (b) 60℃ 미만의 온도에서 N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 시딩하는 단계;
    (c) N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III을 포집하는 단계를 포함하는 방법.
  9. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매가 1:4 비의 아세톤 및 헵탄의 혼합물인, 다형체 형태 III을 제조하는 방법.
  10. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매가 1:4 비의 메탄올 및 톨루엔의 혼합물인, 다형체 형태 III을 제조하는 방법.
  11. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 다형체 형태 III.
  12. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 다형체 형태 III을 포함하는, 알츠하이머병, 다운 증후군, 헌팅턴 무도병 및 파킨슨 질병에서의 치매로부터 선택된 질병 또는 장애를 치료하기 위한 약제 조성물.
  13. 아세틸콜린에스테라아제 치료에 대한 보조 요법으로서 알츠하이머병을 치료하는데 사용하기 위한 약제 조성물로서, 일일 유효 용량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 다형체 형태 III을 포함하는 약제 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 환자에게 투여되는 상기 다형체 형태 III의 일일 유효 용량이 약 30 내지 약 60 mg인 약제 조성물.
  15. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 아세틸콜린에스테라아제 치료에 대한 보조 요법으로서 알츠하이머병을 치료하는데 사용하기 위한 다형체 형태 III.
  16. 제15항에 있어서, 상기 다형체 형태 III의 용량이 약 30 내지 약 60 mg인 다형체 형태 III.
  17. 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 현탁액이 45℃ 내지 55℃의 온도 범위에서 생성되는, 다형체 형태 III을 제조하는 방법.
  18. N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III으로부터 제조된, 알츠하이머병, 다운 증후군, 헌팅턴 무도병 및 파킨슨 질병에서의 치매로부터 선택된 질병 또는 장애를 치료하기 위한 약제 조성물로서,
    N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III이 4.63°, 6.94°, 13.89°, 17.26°, 18.95°, 19.97°, 22.53° 및 23.65°의 2θ-각도에서 피크를 나타내는 X-선 분말 회절도를 특징으로 하는 약제 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III이 3426, 1586, 1089, 762의 밴드 위치[cm-1]에서 강한 밴드 세기, 및 1099 cm-1에서 쇼울더를 갖는 FTIR 스펙트럼을 추가로 특징으로 하는,
    N-[2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸]-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 히드로클로라이드의 다형체 형태 III으로부터 제조된 약제 조성물.
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